一种新型肠溶控释片制剂及其制备方法

专利名称：：一种新型肠溶控释片制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及药物制剂领域，确切地说涉及一种新型肠溶控释片制剂，并涉及该控释片制剂的制备方法。
背景技术：
：1974年，Theeuwes提出了初级单室渗透泵的概念及构造，使渗透泵制剂走向了工业化生产和临床实际应用。渗透泵制剂的原理是利用药物自身的渗透性及某些渗透压促进剂的作用来为释药提供动力，在使用时，水分从半透膜吸入片内，使片内形成很高的渗透压，从而使片内药物的饱和水溶液由片表面的小孔释出；由于半透膜无延展性，膜内的容积始终保持恒定，故只要片内固体药物尚未完全溶解，其饱和溶液将持续不断地被释放出来，从而达到恒速释药的效果。基于其独特原理，相对于其他口服制剂，渗透泵具有如下优点药物以零级速度释放，因此使血药浓度稳定地保持在治疗浓度范围内，降低了峰谷现象，使药物血药浓度波动所产生的毒副反应降低到最小；相对于普通制剂药物恒速释放时间明显延长因此可减少服药次数，方便患者；相对于其它缓控释制剂其释药速率受外界环境因素(如PH值、胃肠道蠕动等)影响小，因此个体差异小。但对于多成分药物，特别是植物提取物形式的药物，在制备为渗透泵制剂时，通常难以控制药物的释放以达到零级释放的目的。此外，由于渗透泵制剂自制剂接触体内水环境即开始释放药物，因此将难以避免地在胃中释放相当量的药物，而这对于主要在肠中吸收或者在胃中或低pH条件下不稳定的药物而言，显然是不利的。因此，需要一种基于渗透泵制剂的新型控释制剂，以克服现有的渗透泵剂型的上述缺点。
发明内容本发明提供了一种基于渗透泵制剂的新型控释制剂，从而克服了现有6的渗透泵剂型不便于用于多成分药物以及在低pH条件下或在胃中不稳定的药物的缺点，从而扩大了渗透泵制剂的应用范围。本发明所提供的渗透泵制剂，由包含药物的片芯、以及包于外层的带有小孔的半透性薄膜包衣和最外层的肠溶包衣组成，其中药物片芯包括20-70份活性药物、50-250份填充剂、1-120份渗透压促进剂、1-20份粘合剂和0.1-20份润滑剂；半透性薄膜包衣包括3-15份半透膜包衣材料和1份增塑剂；肠溶包衣包括35-65份优选为丙烯酸的肠溶包衣材料、10-35份增塑剂、5-15份表面活性剂和10-25份抗粘剂。其中，药物片芯和半透性薄膜包衣之和与肠溶包衣的重量配比为1:0.05-0.2;优选配比为l:0.08-0.15。其中，药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1:0.02-0.1;优选配比为h0.03-0.05。此外，本发明还提供了一种丹酚酸B肠溶控释片制剂，其包括包含丹酚酸B的药物片芯、以及包于外层的带有小孔的半透性薄膜包衣和最外层的肠溶包衣，其中药物片芯包括20-70份丹酚酸B、50-250份填充剂、l-120份渗透压促进剂、1-20份粘合剂和0.1-20份润滑剂；半透性薄膜包衣包括3-15份半透膜包衣材料和1份增塑剂；肠溶包衣包括35-65份优选为丙烯酸树脂的肠溶包衣材料、10-35份增塑剂、5-15份表面活性剂和10-25份抗粘剂。该制剂组成合理、能达到较好的控释效果，有效持续时间长、每曰仅需服药两次、胃肠道副作用更小、个体差异的影响较小、安全性好、病人依从性好。本发明的另一个目的是提供上述新型控释制剂和丹酚酸B肠溶控释片制剂的制备方法。所述方法包括(1)制备药物片芯取所述配比的药物、填充剂、渗透压促进剂和粘合剂，混合均匀，制粒，再加入所述配比的润滑剂，混匀，压片，即制得含有药物的片芯；(2)制备半透性薄膜包衣液取所述配比的半透膜包衣材料和增塑剂，混合均匀，加入适量包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；(3)半透性薄膜包衣将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，包衣，制得包衣片，将包衣片在30-60'C条件下干燥，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一个或多个直径为0.2-1.0mm的小孔，备用。(5)制备肠溶包衣液取所述的肠溶包衣材料用适量的包衣溶剂浸泡溶解，加入所述的增塑剂、表面活性剂和抗粘剂，搅拌、混匀、过滤，制得包衣液备用；(6)肠溶包衣将(4)步制得的药物半透性薄膜包衣片和(5)步制得的肠溶包衣液置于包衣锅中，包衣，制得包衣片，将包衣片在30-60'C条件下干燥，得到干燥的包衣片，即制得所述控释制剂。图1实施例1制备的三批样品释放曲线。图2丹参片和丹酚酸B肠溶控释片平均血药浓度曲线。具体实施例方式首先，本发明的控释制剂不仅可用于本领域技术人员公知的多成分、低pH值下不稳定的制剂，并且同样适用于单成分和/或主要在肠道吸收的药物。本发明所提供的渗透泵制剂包括包含药物的片芯、以及包于外层的带有小孔的半透性薄膜包衣和最外层的肠溶包衣，其中药物片芯包括20-70份活性药物、50-250份填充剂、1-120份渗透压促进剂、1-20份粘合剂和0.1-20份润滑剂；半透性薄膜包衣包括3-15份半透膜包衣材料和1份增塑剂；肠溶包衣包括35-65份优选为丙烯酸树脂的肠溶包衣材料、10-35份增塑剂、5-15份表面活性剂和10-25份抗粘剂。其中，药物片芯和半透性薄膜包衣之和与肠溶包衣的重量配比为1:0.05-0.2;优选配比为l:0.08-0.15。其中，药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1:0.02-0.1;优选配比为1:0.03-0.05。丹酚酸B(SalvianolicacidB，SalB)为丹参的水溶性酚酸类化合物，是丹参制剂的主要有效成分。现代药理研究表明，具有较强的抗氧化活性以及心脑血管保护等药理作用。对丹酚酸B的药理活性的研究例如可参见:张艳军，张发艳，范英昌，丹酚酸B、丹参酮IIA对家兔动脉粥样硬化模型内皮细胞功能的影响[J]，天津中医，2005，22(4):328~330;郭利平，高秀梅，张萌等，丹酚酸B预处理的心脏微血管内皮细胞延迟保护作用研究[J]，天津中医，2002，19(1):41~42;赵桂峰，李竹庭，范英昌，丹酚酸B对缺氧再复氧心肌细胞内Ca"浓度变化的影响[J]，现代中西医结合杂志，2004，13(1):19~20;王杰松，筒耀诚，倪震宇，等，丹酚酸B及欧^素乙对溶血磷脂酞胆碱刺激牛主动脉平滑肌细胞增殖的影响[J]，中成药，2004，35(6):662664;李琳，孙莉莎，徐江平，丹酚酸B对犬心肌梗死的治疗作用[J].中成药,2004，36(3):215~218。丹酚酸B在pHl.O的胃液中不稳定，在pH6.8的肠溶液中稳定性良好，在体肠吸收试验结果表明，丹酚酸B在全肠道吸收较好，没有明显的特定吸收部位，适合制成日服两次的缓控释制剂。尽管如此，由于丹酚酸B为中药提取物，使用时是多种成分的混合物，与单一的成分相比在制成渗透泵控释制剂时有很大的难度，其他成分的存在容易干扰丹酚酸B的释放结果，使得生产时难以控制药物释放。而正是由于这些原因，申请人并未发现任何有关丹酚酸B的渗透泵控释制剂的报道，更未曾发现任何丹酚酸B的渗透泵控释制剂上市或者被用于临床。因此，在本发明中，采用丹酚酸B作为原型药物来验证本发明的控释制剂。因此，本发明还提供的丹酚酸B肠溶控释片制剂包括包含丹酚酸B的药物片芯、以及包于外层的带有小孔的半透性薄膜包衣和最外层的肠溶包衣，其中药物片芯包括20-70份丹酚酸B、50-250份填充剂、1-120份渗透压促进剂、1-20份粘合剂和0.1-20份润滑剂；半透性薄膜包衣包括3-15份半透膜包衣材料和1份增塑剂；肠溶包衣包括35-65份优选为丙烯酸树脂的肠溶包衣材料、10-35份增塑剂、5-15份表面活性剂和10-25份抗粘剂。其中，药物片芯和半透性薄膜包衣之和与肠溶包衣的重量配比为1:0.05-0.2;优选配比为l:0.08-0.15。其中，药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1:0.02-0.1;优选配比为1:0.03-0.05。其中，药物片芯中的渗透压促进剂是指药物制剂领域普通技术人员公知的渗透压促进剂，优选氯化钾、氯化钠、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁等的任意一种或一种以上的混合物，更优选氯化钾、氯化钠、氯化镁中的任意一种或一种以上的混合物；填充剂是指药物制剂领域普通技术人员公知的填充剂，优选微晶纤维素、糊精、淀粉及其衍生物、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖等的任意一种或一种以上的混合物，更优选微晶纤维素、乳糖或它们的混合物；粘合剂是指药物制剂领域普通技术人员公知的粘合剂，优选聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧丙基甲基纤维素、水、水或醇的混合溶液等的任意一种或一种以上的混合物；润滑剂是指药物制剂领域普通技术人员公知的润滑剂，优选硬脂酸镁。药物片芯优选包括下述重量配比的组分20-70份优选为丹酚酸B的活性药物、50-250份微晶纤维素、1-50份乳糖、1-120份氯化钠、1-20份聚维酮K30和0.1-20份硬脂酸镁；更优选配比为20-50份优选为丹酚酸B的活性药物、80-120份微晶纤维素、20-40份乳糖、20-100份氯化钠、1-15份聚维酮K30和1-10份硬脂酸镁；进一步优选的配比为20-30份优选为丹酚酸B的活性药物、95-105份微晶纤维素、28-32份乳糖、58-62份氯化钠、5-7份聚维酮K30和0.5-2份硬脂酸镁；更优选的配比为22.5份优选为丹酚酸B的活性药物、101份微晶纤维素、30份乳糖、60份氯化钠、6份聚维酮K30和1份硬脂酸镁。半透膜包衣中的半透膜包衣材料是指药物制剂领域普通技术人员公知的半透膜包衣材料，优选醋酸纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、聚碳酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇、乙烯基乙酸酯等的任意一种或一种以上的混合物；增塑剂是指药物制剂领域普通技术人员公知的增塑剂，优选邻苯二甲酸酯类、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、聚乙二醇类等的任意一种或一种以上的混合物，更优选聚乙二醇1500或聚乙二醇4000等的任意一种或一种以上的混合物。半透性薄膜包衣优选包括下述重量配比的组分3-15份醋酸纤维素和1份聚乙二醇1500;更优选的配比为3-12份醋酸纤维素和1份聚乙二醇1500;进一步优选配比为3-5份醋酸纤维素和1份聚乙二醇1500;更优选的配比为4份醋酸纤维素和1份聚乙二醇1500。肠溶包衣中的肠溶包衣材料中丙烯酸树脂是指丙烯酸树脂I、II、III号中的任意一种或一种以上的混合物；增塑剂是指药物制剂领域普通技术人员公知的增塑剂，优选液体石蜡、柠檬酸三乙酯、邻苯甲酸二乙酯、醋酸单甘油酯、蓖麻油、葵二酸二丁酯、油酸中的任意一种或一种以上的混合物，更优选液体石蜡、邻苯甲酸二乙酯、蓖麻油等的任意一种或一种以上的混合物；表面活性剂是指药物制剂领域普通技术人员公知的表面活性剂，优选吐温类、司盘类、一价铵胺皂类中的任意一种或一种以上的混合物，更优选吐温-80;抗粘剂是指药物制剂领域普通技术人员公知的表面活性剂，优选滑石粉、高岭土中的任意一种或一种以上的混合物，优选滑石粉。肠溶包衣优选包括下述重量配比的组分:35-65份丙烯酸树脂I号、5-15份液体石蜡、1-10份邻苯甲酸二乙酯、5-15份蓖麻油、5-15份吐温-80和10-25份滑石粉；更优选配比为40-55份丙烯酸树脂I号、8-13份液体石蜡、2-6份邻苯甲酸二乙酯、8-13份蓖麻油、8-13份吐温-80和14-18份滑石粉；进一步优选的配比为42-48份丙烯酸树脂I号、11-13份液体石蜡、3-5份邻苯甲酸二乙酯、11-13份蓖麻油、11-13份吐温-80和13-17份滑石粉；更优选的配比为45份丙烯酸树脂I号、12份液体石蜡、4份邻苯甲酸二乙酯、12份蓖麻油、12份吐温-80和15份滑石粉。本发明中所提到的药物片芯中的填充剂甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖等主要是作为填充剂，但同时也兼有渗透压促进剂的作用；半透性薄膜包衣中聚乙二醇1500主要是作为增塑剂，但同时也兼有致孔剂的作用，它可改善包衣膜的通透性，促进药物溶液的释放。小量试生产以上各实施例丹酚酸B肠溶控释片制剂，所得产品经释放度考察、含量测定、有关物质检査以及溶剂残留量试验等研究，均符合国家有关规定。在上述丹酚酸B控释制剂的半透性薄膜包衣上，可以用激光或其他方法制备有一个或多个释药小孔，小孔数量优选一个；其直径为0.2-1.Omm，优选0.4國0.8腿。上述丹酚酸B肠溶控释片制剂可通过包括以下步骤的方法制备(1)制备药物片芯取所述配比的丹酚酸B、填充剂、渗透压促进剂和粘合剂，混合均匀，制粒，再加入所述配比的润滑剂，混匀，压片，即制得含有丹酚酸B的药物片芯；(2)制备半透性薄膜包衣液取所述配比的半透膜包衣材料和增塑剂，混合均匀，加入适量包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；(3)半透性薄膜包衣将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，包衣，制得包衣片，将包衣片在30-60。C条件下干燥，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一个或多个直径为0.2-1.0mm的小孔，备用。(5)制备肠溶包衣液取所述的肠溶包衣材料用适量的包衣溶剂浸泡溶解，加入所述的增塑剂、表面活性剂和抗粘剂，搅拌、混匀、过滤，制得包衣液备用；(6)肠溶包衣将(4)步制得的药物半透性薄膜包衣片和(5)步制得的肠溶包衣液置于包衣锅中，包衣，制得包衣片，将包衣片在30-6(TC条件下干燥，得到干燥的包衣片，即制得丹酚酸B肠溶控释片。其中，(2)步中所述的包衣溶剂可以是体积比为4-20:1的丙酮-水溶液或丙酮-乙醇溶液；(4)步中所述的小孔为一个，其直径为0.4-0.8mm;(5)步中所述的包衣溶剂可以是95%乙醇溶液。与现有技术相比，本发明的有益效果是首次将肠溶包衣技术用于渗透泵制剂，从而产生了本发明的新型的基于渗透泵制剂的控释制剂。由以下在实施例中的示例可知，根据本发明方法所制备的制剂出人意料地具有可用于肠溶多成分药物，而且药物在体内的释放基本符合零级释放过程，即以恒速或接近恒速释放，血药浓度能长时间比较恒定地维持在有效浓度范围内，从而有效持续时间长，可减少给药次数，服用方便；血药浓度平稳，波动较小，可避免出现峰谷现象，胃肠道副作用更小，安全性好；因服用方便、副作用小，又可保证药物疗效，还可提高病人的依从性；并能克服普通制剂的缺点，避免胃液对药物的降解作用。本发明首次将丹酚酸B制成单室肠溶控释片制剂，并且经体外溶出试验，在人工胃液中2小时衣膜不溶，在人工肠液中，3分钟溶解，能有效维持丹酚酸B释放8小时以上。其释药速度不受胃肠道PH值的影响，因而个体差异的影响较小。而且药物在体内的释放基本符合零级释放过程，即以恒速或接近恒速释放，每日仅需服药两次，服用方便；血药浓度平稳，波动较小，可避免出现峰谷现象，胃肠道副作用更小，安全性好。因服用方便、副作用小，又可保证药物疗效，还可提高病人的依从性。并能克服普通制剂的缺点，避免胃液对丹酚酸B的降解作用。下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。实施例实施例l药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1:0.035;药物片芯和半透性薄膜包衣与肠溶包衣的重量配比为1:0.12的丹酚酸B肠溶控释片制剂，其中药物片芯的组成为22.5份丹酚酸B、IOI份微晶纤维素、30份乳糖、60份氯化钠、6份聚维酮K30和1份硬脂酸镁。半透性薄膜包衣的组成为4份醋酸纤维素和1份聚乙二醇1500。肠溶包衣的组成为45份丙烯酸树脂I号、12份液体石蜡、4份邻苯甲酸二乙酯、12份蓖麻油、12份吐温-80和15份滑石粉。上述丹酚酸B肠溶控释片制剂的制备方法，包括以下步骤(1)制备药物片芯取所述配比的丹酚酸B、微晶纤维素、乳糖和氯化钠，混合均匀，加入聚维酮K30的95%乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，50'C条件下烘干，用18目筛整粒，再加入所述配比的硬脂酸镁，混匀，压片，即制得含有丹酚酸B的药物片芯；(2)制备半透性薄膜包衣液取所述配比的醋酸纤维素和聚乙二醇1500，混合均匀，加入体积比为19:1的丙酮-95%乙醇溶液适量作为包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；(3)半透性薄膜包衣将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，包衣至包衣增重部分约为药物片芯的3.5%，即制得包衣片，将包衣片在40'C条件下干燥24小时，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一个直径为0.6mm的小孔，备用。(5)制备肠溶包衣液取所述的丙烯酸树脂I号，用95%乙醇适量作为包衣溶剂浸泡溶解，加入所述的液体石蜡、邻苯甲酸二乙酯、蓖麻油、吐温-80和份滑石粉，搅拌、混匀、过滤，制得肠溶包衣液备用；(6)肠溶包衣将(4)步制得的药物半透性薄膜包衣片和(5)步制得的肠溶包衣液置于包衣锅中，包衣至包衣增重部分约为药物片芯的12%，制得包衣片，将包衣片在4(TC条件下干燥24小时，得到干燥的包衣片，即制得药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1:0.035;药物片芯和半透性薄膜包衣与肠溶包衣的重量配比为1:0.12,药物片芯由22.5份丹酚酸B、101份微晶纤维素、30份乳糖、60份氯化钠、6份聚维酮K30和1份硬脂酸镁组成；半透性薄膜包衣由4份醋酸纤维素和1份聚乙二醇1500组成；肠溶包衣由45份丙烯酸树脂I号、12份液体石蜡、4份邻苯甲酸二乙酯、12份蓖麻油、12份吐温-80和15份滑石粉组成的丹酚酸B肠溶控释片制剂。实施例2药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1:0.05;药物片芯和半透性薄膜包衣与肠溶包衣的重量配比为h0.15的丹酚酸B肠溶控释片制剂，其中药物片芯的组成为22.5份丹酚酸B、105份微晶纤维素、40份乳糖、50份氯化钠、6份聚维酮K30和0.1份硬脂酸镁。半透性薄膜包衣的组成为3份醋酸纤维素和1份聚乙二醇1500。肠溶包衣的组成为55份丙烯酸树脂I号、IO份液体石蜡、5份邻苯甲酸二乙酯、IO份蓖麻油、10份吐温-80和10份滑石粉。上述丹酚酸B肠溶控释片制剂的制备方法，包括以下步骤(1)制备药物片芯取所述配比的丹酚酸B、微晶纤维素、乳糖和氯化钠，混合均匀，加入聚维酮K30的85%乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，5(TC条件下烘干，用18目筛整粒，再加入所述配比的硬脂酸镁，混匀，压片，即制得含有丹酚酸B的药物片芯；(2)制备半透性薄膜包衣液取所述配比的醋酸纤维素和聚乙二醇1500，混合均匀，加入体积比为20:1的丙酮-95%乙醇溶液适量作为包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；(3)半透性薄膜包衣将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，包衣至包衣增重部分约为药物片芯的5%，即制得包衣片，将包衣片在60。C条件下干燥12小时，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一个直径为0.8mm的小孔，备用。(5)制备肠溶包衣液取所述的丙烯酸树脂I号，用95%乙醇适量作为包衣溶剂浸泡溶解，加入所述的液体石蜡、邻苯甲酸二乙酯、蓖麻油、吐温-80和份滑石粉，搅拌、混匀、过滤，制得肠溶包衣液备用；(6)肠溶包衣将(4)步制得的药物半透性薄膜包衣片和(5)步制得的肠溶包衣液置于包衣锅中，包衣至包衣增重部分约为药物片芯的15%，制得包衣片，将包衣片在40'C条件下干燥24小时，得到干燥的包衣片，即制得药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1:0.05;药物片芯和半透性薄膜包衣与肠溶包衣的重量配比为1:0.15,药物片芯由22.5份丹酚酸B、105份微晶纤维素、40份乳糖、50份氯化钠、6份聚维酮K30和0.1份硬脂酸镁组成;半透性薄膜包衣由3份醋酸纤维素和1份聚乙二醇1500组成；肠溶包衣由55份丙烯酸树脂I号、IO份液体石蜡、5份邻苯甲酸二乙酯、10份蓖麻油、10份吐温-80和10份滑石粉。实施例3药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1:0.02;药物片芯和半透性薄膜包衣与肠溶包衣的重量配比为1:0.05的丹酚酸B肠溶控释片制剂，其中药物片芯的组成为22.5份丹酚酸B、88份微晶纤维素、25份乳糖、80份氯化钠、6份聚维酮K30和10份硬脂酸镁。半透性薄膜包衣的组成为12份醋酸纤维素和1份聚乙二醇1500。肠溶包衣的组成为50份丙烯酸树脂I号、9份液体石蜡、6份邻苯甲酸二乙酯、15份蓖麻油、8份吐温-80和12份滑石粉。上述丹酚酸B肠溶控释片制剂的制备方法，包括以下步骤-(1)制备药物片芯取所述配比的丹酚酸B、微晶纤维素、乳糖和氯化钠，混合均匀，加入聚维酮K30的95%乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，60'C条件下烘干，用18目筛整粒，再加入所述配比的硬脂酸镁，混匀，压片，即制得含有丹酚酸B的药物片芯；(2)制备半透性薄膜包衣液取所述配比的醋酸纤维素和聚乙二醇1500，混合均匀，加入体积比为4:1的丙酮-水适量作为包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；(3)半透性薄膜包衣将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，包衣至包衣增重部分约为药物片芯的2%，即制得包衣片，将包衣片在50'C条件下干燥18小时，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一个直径为l.Omm的小孔，备用。(5)制备肠溶包衣液取所述的丙烯酸树脂I号，用95%乙醇适量作为包衣溶剂浸泡溶解，加入所述的液体石蜡、邻苯甲酸二乙酯、蓖麻油、吐温-80和份滑石粉，搅拌、混匀、过滤，制得肠溶包衣液备用；(6)肠溶包衣将(4)步制得的药物半透性薄膜包衣片和(5)步制得的肠溶包衣液置于包衣锅中，包衣至包衣增重部分约为药物片芯的5%，制得包衣片，将包衣片在4(TC条件下干燥24小时，得到干燥的包衣片，即制得药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1:0.02;药物片芯和半透性薄膜包衣与肠溶包衣的重量配比为1:0.05，药物片芯由22.5份丹酚酸B、88份微晶纤维素、25份乳糖、80份氯化钠、6份聚维酮K30和IO份硬脂酸镁组成；半透性薄膜包衣由12份醋酸纤维素和1份聚乙二醇1500组成；肠溶包衣由50份丙烯酸树脂I号、9份液体石蜡、6份邻苯甲酸二乙酯、15份蓖麻油、8份吐温-80和12份滑石粉组成的丹酚酸B肠溶控释片制剂。实施例4药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1:0.04;药物片芯和半透性薄膜包衣与肠溶包衣的重量配比为1:0.12的丹酚酸B肠溶控释片制剂，g巾-药物片芯的组成为22.5份丹酚酸B、70份微晶纤维素、20份乳糖、90份氯化钠、6份聚维酮K30和20份硬脂酸镁。半透性薄膜包衣的组成为3份醋酸纤维素和1份聚乙二醇1500。肠溶包衣的组成为35份丙烯酸树脂I号、IO份液体石蜡、IO份邻苯甲酸二乙酯、IO份蓖麻油、15份吐温-80和20份滑石粉。上述丹酚酸B肠溶控释片制剂的制备方法，包括以下步骤(1)制备药物片芯取所述配比的丹酚酸B、微晶纤维素、乳糖和氯化钠，混合均匀，加入聚维酮K30的95%乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，55。C条件下烘干，用18目筛整粒，再加入所述配比的硬脂酸镁，混匀，压片，即制得含有丹酚酸B的药物片芯；(2)制备半透性薄膜包衣液取所述配比的醋酸纤维素和聚乙二醇1500，混合均匀，加入体积比为10:1的丙酮-95%乙醇溶液适量作为包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；(3)半透性薄膜包衣将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，包衣至包衣增重部分约为药物片芯的4%，即制得包衣片，将包衣片在30'C条件下干燥36小时，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一个直径为0.4mm的小孔，备用。(5)制备肠溶包衣液取所述的丙烯酸树脂I号，用95%乙醇适量作为包衣溶剂浸泡溶解，加入所述的液体石蜡、邻苯甲酸二乙酯、蓖麻油、吐温-80和份滑石粉，搅拌、混匀、过滤，制得肠溶包衣液备用；(6)肠溶包衣将(4)步制得的药物半透性薄膜包衣片和(5)步制得的肠溶包衣液置于包衣锅中，包衣至包衣增重部分约为药物片芯的12%，制得包衣片，将包衣片在4(TC条件下干燥24小时，得到干燥的包衣片，即制得药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1:0.04;药物片芯和半透性薄膜包衣与肠溶包衣的重量配比为1:0.12，药物片芯由22.5份丹酚酸B、70份微晶纤维素、20份乳糖、90份氯化钠、6份聚维酮K30和20份硬脂酸镁组成；半透性薄膜包衣由3份醋酸纤维素和1份聚乙二醇1500组成；肠溶包衣由35份丙烯酸树脂I号、IO份液体石蜡、IO份邻苯甲酸二乙酯、10份蓖麻油、15份吐温-80和20份滑石粉组成的丹酚酸B肠溶控释片制剂。实施例5药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1:0.03;药物片芯和半透性薄膜包衣与肠溶包衣的重量配比为1:0.08的丹酚酸B肠溶控释片制剂，其中药物片芯的组成为22.5份丹酚酸B、130份微晶纤维素、40份乳糖、30份氯化钠、6份聚维酮K30和7份硬脂酸镁。半透性薄膜包衣的组成为15份醋酸纤维素和1份聚乙二醇1500。肠溶包衣的组成为65份丙烯酸树脂I号、IO份液体石蜡、5份邻苯甲酸二乙酯、15份蓖麻油、5份吐温-80和IO份滑石粉。上述丹酚酸B肠溶控释片制剂的制备方法，包括以下步骤(1)制备药物片芯取所述配比的丹酚酸B、微晶纤维素、乳糖和氯化钠，混合均匀，加入聚维酮K30的95%乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，5(TC条件下烘干，用18目筛整粒，再加入所述配比的硬脂酸镁，混匀，压片，即制得含有丹酚酸B的药物片芯；17(2)制备半透性薄膜包衣液取所述配比的醋酸纤维素和聚乙二醇1500，混合均匀，加入体积比为15:1的丙酮-水适量作为包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；(3)半透性薄膜包衣将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，包衣至包衣增重部分约为药物片芯的3%，即制得包衣片，将包衣片在45'C条件下干燥20小时，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一个直径为0.2mm的小孔，备用。(5)制备肠溶包衣液取所述的丙烯酸树脂I号，用95%乙醇适量作为包衣溶剂浸泡溶解，加入所述的液体石蜡、邻苯甲酸二乙酯、蓖麻油、吐温-80和份滑石粉，搅拌、混匀、过滤，制得肠溶包衣液备用；(6)肠溶包衣将(4)步制得的药物半透性薄膜包衣片和(5)步制得的肠溶包衣液置于包衣锅中，包衣至包衣增重部分约为药物片芯的8%，制得包衣片，将包衣片在4(TC条件下干燥24小时，得到干燥的包衣片，即制得药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1:0.03;药物片芯和半透性薄膜包衣与肠溶包衣的重量配比为1:0.08，药物片芯由22.5份丹酚酸B、130份微晶纤维素、40份乳糖、30份氯化钠、6份聚维酮K30和7份硬脂酸镁组成；半透性薄膜包衣由15份醋酸纤维素和1份聚乙二醇1500组成；肠溶包衣由465份丙烯酸树脂I号、IO份液体石蜡、5份邻苯甲酸二乙酯、15份蓖麻油、5份吐温-80和10份滑石粉组成的丹酚酸B肠溶控释片制剂。实施例6药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1:0.035;药物片芯和半透性薄膜包衣与肠溶包衣的重量配比为1:0.12的丹酚酸B肠溶控释片制剂，其中-药物片芯的组成为22.5份丹酚酸B、IIO份微晶纤维素、35份乳糖、50份氯化钠、6份聚维酮K30和2份硬脂酸镁。半透性薄膜包衣的组成为8份醋酸纤维素和1份聚乙二醇1500。肠溶包衣的组成为42份丙烯酸树脂I号、14份液体石蜡、6份邻苯甲酸二乙酯、16份蓖麻油、10份吐温-80和12份滑石粉。上述丹酚酸B肠溶控释片制剂的制备方法，包括以下步骤(1)制备药物片芯取所述配比的丹酚酸B、微晶纤维素、乳糖和氯化钠，混合均匀，加入聚维酮K30的95%乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，45°。条件下烘干，用18目筛整粒，再加入所述配比的硬脂酸镁，混匀，压片，即制得含有丹酚酸B的药物片芯；(2)制备半透性薄膜包衣液取所述配比的醋酸纤维素和聚乙二醇1500，混合均匀，加入体积比为20:1的丙酮-水适量作为包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；(3)半透性薄膜包衣将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，包衣至包衣增重部分约为药物片芯的3.5%,即制得包衣片，将包衣片在35'C条件下干燥30小时，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一个直径为0.6mm的小孔，备用。(5)制备肠溶包衣液取所述的丙烯酸树脂I号，用95%乙醇适量作为包衣溶剂浸泡溶解，加入所述的液体石蜡、邻苯甲酸二乙酯、蓖麻油、吐温-80和份滑石粉，搅拌、混匀、过滤，制得肠溶包衣液备用；(6)肠溶包衣将(4)步制得的药物半透性薄膜包衣片和(5)步制得的肠溶包衣液置于包衣锅中，包衣至包衣增重部分约为药物片芯的12%,制得包衣片，将包衣片在40。C条件下干燥24小时，得到干燥的包衣片，即制得药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1:0.035;药物片芯和半透性薄膜包衣与肠溶包衣的重量配比为1:0.12，药物片芯由22.5份丹酚酸B、IIO份微晶纤维素、35份乳糖、50份氯化钠、6份聚维酮K30和2份硬脂酸镁组成；半透性薄膜包衣由8份醋酸纤维素和1份聚乙二醇1500组成；肠溶包衣由42份丙烯酸树脂I号、14份液体石蜡、6份邻苯甲酸二乙酯、16份蓖麻油、10份吐温-80和12份滑石粉组成的丹酚酸B肠溶控释片制剂。实施例7药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1:0.025;药物片芯和半透性薄膜包衣与肠溶包衣的重量配比为1:0.06的丹酚酸B肠溶控释片制剂，其中药物片芯的组成为22.5份丹酚酸B、110份微晶纤维素40份乳糖、40份氯化钠、6份聚维酮K30和0.5份硬脂酸镁。半透性薄膜包衣的组成为IO份醋酸纤维素和1份聚乙二醇1500。肠溶包衣的组成为38份丙烯酸树脂I号、12份液体石蜡、IO份邻苯甲酸二乙酯、5份蓖麻油、15份吐温-80和20份滑石粉。上述丹酚酸B肠溶控释片制剂的制备方法，包括以下步骤(1)制备药物片芯取所述配比的丹酚酸B、微晶纤维素、乳糖和氯化钠，混合均匀，加入聚维酮K30的95%乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，5(TC条件下烘干，用18目筛整粒，再加入所述配比的硬脂酸镁，混匀，压片，即制得含有丹酚酸B的药物片芯；(2)制备半透性薄膜包衣液取所述配比的醋酸纤维素和聚乙二醇1500，混合均匀，加入体积比为10:1的丙酮-95%乙醇溶液适量作为包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；(3)半透性薄膜包衣将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，包衣至包衣增重部分约为药物片芯的2.5%，即制得包衣片，将包衣片在40'C条件下干燥24小时，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的千燥的包衣片上打一个直径为0.5mm的小孔，备用。(5)制备肠溶包衣液取所述的丙烯酸树脂I号，用95%乙醇适量作为包衣溶剂浸泡溶解，加入所述的液体石蜡、邻苯甲酸二乙酯、蓖麻油、吐温-80和份滑石粉，搅拌、混匀、过滤，制得肠溶包衣液备用；(6)肠溶包衣将(4)步制得的药物半透性薄膜包衣片和(5)步制得的肠溶包衣液置于包衣锅中，包衣至包衣增重部分约为药物片芯的6%，制得包衣片，将包衣片在40'C条件下干燥24小时，得到干燥的包衣片，即制得药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1:0.025;药物片芯和半透性薄膜包衣与肠溶包衣的重量配比为1:0.06，药物片芯由22.5份丹酚酸B、110份微晶纤维素40份乳糖、40份氯化钠、6份聚维酮K30和0.5份硬脂酸镁组成；半透性薄膜包衣由IO份醋酸纤维素和1份聚乙二醇1500组成；肠溶包衣由38份丙烯酸树脂I号、12份液体石蜡、IO份邻苯甲酸二乙酯、5份蓖麻油、15份吐温-80和20份滑石粉组成的丹酚酸B肠溶控释片制剂。实施例8药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1:0.035;药物片芯和半透20性薄膜包衣与肠溶包衣的重量配比为1:0.12的丹酚酸B肠溶控释片制剂，其中药物片芯的组成为22.5份丹酚酸B、105份微晶纤维素、30份乳糖、55份氯化钠、6份聚维酮K30和2份硬脂酸镁。半透性薄膜包衣的组成为9份醋酸纤维素和1份聚乙二醇1500。肠溶包衣的组成为50份丙烯酸树脂I号、18份液体石蜡、5份邻苯甲酸二乙酯、7份蓖麻油、8份吐温-80和12份滑石粉。上述丹酚酸B肠溶控释片制剂的制备方法，包括以下步骤(1)制备药物片芯取所述配比的丹酚酸B、微晶纤维素、乳糖和氯化钠，混合均匀，加入聚维酮K30的95%乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，5(TC条件下烘干，用18目筛整粒，再加入所述配比的硬脂酸镁，混匀，压片，即制得含有丹酚酸B的药物片芯；(2)制备半透性薄膜包衣液取所述配比的醋酸纤维素和聚乙二醇1500，混合均匀，加入体积比为15:1的丙酮-95%乙醇溶液适量作为包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；(3)半透性薄膜包衣将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，包衣至包衣增重部分约为药物片芯的3.5%，即制得包衣片，将包衣片在4(TC条件下干燥24小时，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一个直径为0.7mm的小孔，备用。(5)制备肠溶包衣液取所述的丙烯酸树脂I号，用95%乙醇适量作为包衣溶剂浸泡溶解，加入所述的液体石蜡、邻苯甲酸二乙酯、蓖麻油、吐温-80和份滑石粉，搅拌、混匀、过滤，制得肠溶包衣液备用；(6)肠溶包衣将(4)步制得的药物半透性薄膜包衣片和(5)步制得的肠溶包衣液置于包衣锅中，包衣至包衣增重部分约为药物片芯的12%，制得包衣片，将包衣片在4(TC条件下干燥24小时，得到干燥的包衣片，即制得药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1:0.035;药物片芯和半透性薄膜包衣与肠溶包衣的重量配比为1:0.12，药物片芯由22.5份丹酚酸B、105份微晶纤维素、30份乳糖、55份氯化钠、6份聚维酮K30和2份硬脂酸镁组成；半透性薄膜包衣由9份醋酸纤维素和1份聚乙二醇1500组成；肠溶包衣由50份丙烯酸树脂I号、18份液体石蜡、5份邻苯甲酸二乙酯、217份蓖麻油、8份吐温-80和12份滑石粉组成的丹酚酸B肠溶控释片制剂。实施例9药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1:0.035;药物片芯和半透性薄膜包衣与肠溶包衣的重量配比为1:0.12的丹酚酸B肠溶控释片制剂，其中药物片芯的组成为22.5份丹酚酸B、200份糊精、30份氯化钠、15份甲基纤维素和12份硬脂酸镁。半透性薄膜包衣的组成为12份乙基纤维素和1份聚乙二醇4000。肠溶包衣的组成为40份丙烯酸树脂I号、15份液体石蜡、5份邻苯甲酸二乙酯、IO份蓖麻油、15份吐温-80和15份滑石粉。上述丹酚酸B肠溶控释片制剂的制备方法，包括以下步骤(1)制备药物片芯取所述配比的丹酚酸B、糊精、甲基纤维素和氯化钠，混合均匀，加入95%乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，50°C条件下烘干，用18目筛整粒，再加入所述配比的硬脂酸镁，混匀，压片，即制得含有丹酚酸B的药物片芯；(2)制备半透性薄膜包衣液取所述配比的乙基纤维素和聚乙二醇4000，混合均匀，加入体积比为19:1的丙酮-95%乙醇溶液适量作为包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；(3)半透性薄膜包衣将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，包衣至包衣增重部分约为药物片芯的3.5%，即制得包衣片，将包衣片在4(TC条件下干燥24小时，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一个直径为0.4mm的小孔，备用。(5)制备肠溶包衣液取所述的丙烯酸树脂I号，用95%乙醇适量作为包衣溶剂浸泡溶解，加入所述的液体石蜡、邻苯甲酸二乙酯、蓖麻油、吐温-80和份滑石粉，搅拌、混匀、过滤，制得肠溶包衣液备用；(6)肠溶包衣将(4)步制得的药物半透性薄膜包衣片和(5)步制得的肠溶包衣液置于包衣锅中，包衣至包衣增重部分约为药物片芯的12%，制得包衣片，将包衣片在4(TC条件下干燥24小时，得到干燥的包衣片，即制得药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1:0.035;药物片芯和半透22性薄膜包衣与肠溶包衣的重量配比为1:0.12，药物片芯由22.5份丹酚酸B、200份糊精、30份氯化钠、15份甲基纤维素和12份硬脂酸镁组成；半透性薄膜包衣由12份乙基纤维素和1份聚乙二醇4000组成；肠溶包衣由440份丙烯酸树脂I号、15份液体石蜡、5份邻苯甲酸二乙酯、IO份蓖麻油、15份吐温-80和15份滑石粉组成的丹酚酸B肠溶控释片制剂。实施例10药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1:0.03;药物片芯和半透性薄膜包衣与肠溶包衣的重量配比为1:0.1的丹酚酸B肠溶控释片制剂，其中药物片芯的组成为22.5份丹酚酸B、120份玉米淀粉、80份氯化镁、15份羧甲基纤维素钠和15份硬脂酸镁。半透性薄膜包衣的组成为9份丙酸纤维素和1份酒石酸酯。肠溶包衣的组成为55份丙烯酸树脂I号、IO份液体石蜡、3份邻苯甲酸二乙酯、IO份蓖麻油、10份吐温-80和12份滑石粉。上述丹酚酸B肠溶控释片制剂的制备方法，包括以下步骤(1)制备药物片芯取所述配比的丹酚酸B、玉米淀粉、羧甲基纤维素钠和氯化镁，混合均匀，加入95%乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，5(TC条件下烘干，用18目筛整粒，再加入所述配比的硬脂酸镁，混匀，压片，即制得含有丹酚酸B的药物片芯；(2)制备半透性薄膜包衣液取所述配比的丙酸纤维素和酒石酸酯，混合均匀，加入体积比为19:1的丙酮-95%乙醇溶液适量作为包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；(3)半透性薄膜包衣将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，包衣至包衣增重部分约为药物片芯的3°/。，即制得包衣片，将包衣片在4(TC条件下干燥24小时，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一个直径为0.8mm的小孔，备用。(5)制备肠溶包衣液取所述的丙烯酸树脂I号，用95%乙醇适量作为包衣溶剂浸泡溶解，加入所述的液体石蜡、邻苯甲酸二乙酯、蓖麻油、吐温-80和份滑石粉，搅拌、混匀、过滤，制得肠溶包衣液备用；(6)肠溶包衣将(4)步制得的药物半透性薄膜包衣片和(5)步制得的肠溶包衣液置于包衣锅中，包衣至包衣增重部分约为药物片芯的10%，制得包衣片，将包衣片在4(TC条件下干燥24小时，得到干燥的包衣片，即制得药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1:0.03;药物片芯和半透性薄膜包衣与肠溶包衣的重量配比为1:0.1，药物片芯由22.5份丹酚酸B、120份玉米淀粉、80份氯化镁、15份羧甲基纤维素钠和15份硬脂酸镁组成;半透性薄膜包衣由9份丙酸纤维素和1份酒石酸酯组成；肠溶包衣由55份丙烯酸树脂I号、IO份液体石蜡、3份邻苯甲酸二乙酯、IO份蓖麻油、10份吐温-80和12份滑石粉组成的丹酚酸B肠溶控释片制剂。实施例11药物释放试验为了说明本发明药物的释放情况，发明人还进行了释放度检查，其方法如下取本发明实施例1所制得的样品药物制剂三批，按照中国药典2005版二部附录XIXD缓释、控释和迟释制剂指导原则中关于释放度测定法以及溶出度测定法的规定，以人工胃液1000ml为释放介质释放2小时后改用人工肠液1000ml为释放介质，篮法100rpm，37。C士0.5T:下测定释放度，分别于l，2，3，4，5，6，8，10，12，14h时取样4ml并及时补充溶出介质4ml，将样品过0.45inm微孔滤膜，取续滤液，进行HPLC(中国药典2005版二部附录，具体内容你来补充)测定，计算上述各时间点的药物累积释放度。结果见表l，三批样品释放曲线见说明书附图1:表1三批释放度检查结果样品<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>结论本发明药物在人工胃液中2小时内药物不释放，在人工肠液中药物释放，在第3小时、4小时、5小时、6小时和IO小时的释放量限度均符合规定。本发明药物在3-10小时的平均释放速率为标示量的5~12%，符合规定。其释放基本符合零级释放过程，使血药浓度能长时间比较恒定地维持在有效浓度范围内，有效持续时间长。为了解药物在动物体内动态变化的规律及特点，给临床合理用药提供参考，发明人还对本发明药物丹酚酸B肠溶控释片(实施例1制备的样品)进行了临床前动物药代动力学研究，方法和结果如下本试验用比格犬为试验对象，以市售丹参片为参比制剂研究了相同剂量的本发明药物的血药浓度随时间变化的规律并计算其药代动力学参数。实验前，选择6只体重在68kg范围的比格犬，随机分成两组，在其前肢小影静脉处安置一滞留针，然后由有经验的词养员将实施例1中所制备的丹酚酸B肠溶控释片和市售丹参片以完整片剂分别置入比格犬的口腔会厌部，使比格犬自动吞咽并注入20ml清水送下，给药后参比制剂组在第0、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12、16、20、24、30h共15个时间点取前肢静脉血4ml，受试制剂组在第O、1、2、2.5、3、4、6、8、10、12、14、16、20、24、30h共15个时间点取前肢静脉血4ml，并立即移入涂有肝素的试管中，4000rpm离心IO分钟，分离血浆，然后置-20'C冰箱保存待用。间隔一周后交叉服药，同样方法采血。血浆药物浓度测定结果见表2和表3，平均血药浓度曲线见说明书附图2。表2丹酚酸B肠溶控释片血药浓度(pg"mr1)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表3丹参片血药浓度(ng'mr1)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>结果表明丹酚酸B肠溶控释片单剂量给药其Ke为0.06±0.002h—、t1/2为11.48士0.33h，AUC为820.34±17.02(pg/ml).h，Cmax为53.82±1.07ng/ml，Tmax为8.67士1.03h;丹参片单剂量给药其Ke为0.09士0.0041T1，t1/2为8.10土0.39h，AUC为435.85±9.12(pg/ml).h，Cmax为71.78土1.76pg/ml，Tmax为1.08±0.20h。与丹参片相比，在相同剂量下丹酚酸B肠溶控释片的Tmax显著延长、Cmax显著降低，AUC显著增大，其相对生物利用度为188.2%，生物利用度得到了极大提高。结合丹酚酸B肠溶控释片的体外释放曲线表明丹酚酸B肠溶控释片在胃中不释放，在肠道中有一定的控释效果，血药浓度较为平稳，可更好的保证本发明药物的持续有效性和安全性。权利要求1、肠溶控释制剂，其包括包含活性药物的药物片芯、包于药物片芯外的带有小孔的半透性薄膜包衣和最外层的肠溶包衣。2、根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述药物片芯由20-70重量份活性药物、50-250重量份填充剂、1-120重量份渗透压促进剂、1-20重量份粘合剂和0.1-20重量份润滑剂组成；半透性薄膜包衣由3-15重量份半透膜包衣材料和1重量份增塑剂组成；肠溶包衣由35-65重量份肠溶包衣材料、10-35重量份增塑剂、5-15重量份表面活性剂和10-25重量份抗粘剂组成。3、根据权利要求1或2所述的制剂，其中药物片芯和半透性薄膜包衣之和与肠溶包衣的重量配比为1:0.05-0.2，优选为l:0.08-0.15。4、根据权利要求1或2所述的制剂，其中的药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为l:0.02-0.1，优选为l:0.03-0.05。5、根据权利要求1或2所述的制剂，其中药物片芯中的渗透压促进剂选自氯化钾、氯化钠、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁中的任意一种或一种以上的混合物；其中药物片芯中的填充剂选自微晶纤维素、糊精、淀粉及其衍生物、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖中的任意一种或一种以上的混合物；其中药物片芯中的粘合剂选自聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧丙基甲基纤维素、水、水和醇的混合溶液中的任意一种或一种以上的混合物；和/或其中药物片芯中的润滑剂是硬脂酸镁。6、根据权利要求1或2所述的制剂，其中药物片芯由20-70份丹酚酸B、50-250份微晶纤维素、1-50份乳糖、1-120份氯化钠、1-20份聚维酮K30和0.1-20份硬脂酸镁组成；优选由20-50份丹酚酸B、80-120份微晶纤维素、20-40份乳糖、20-100份氯化钠、1-15份聚维酮K30和1-10份硬脂酸镁组成；优选由20-30份丹酚酸B、95-105份微晶纤维素、28-32份乳糖、58-62份氯化钠、5-7份聚维酮K30和0.5-2份硬脂酸镁；优选由22.5份丹酚酸B、101份微晶纤维素、30份乳糖、60份氯化钠、6份聚维酮K30和1份硬脂酸镁组成。7、根据权利要求1或2所述的制剂，其中半透性薄膜包衣中的包衣材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、聚碳酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇、乙烯基乙酸酯等的任意一种或一种以上的混合物；半透性薄膜包衣中的增塑剂选自邻苯二甲酸酯类、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、聚乙二醇类等的任意一种或一种以上的混合物；半透性薄膜包衣中的增塑剂选自聚乙二醇1500或聚乙二醇4000或其组合；和/或其中半透性薄膜包衣由3-15份醋酸纤维素和1份聚乙二醇1500组成，优选由3-12份醋酸纤维素和1份聚乙二醇1500组成，更优选由3-5份醋酸纤维素和1份聚乙二醇1500组成，最优选由4份醋酸纤维素和1份聚乙二醇1500组成。8、根据权利要求1或2所述的制剂，其中肠溶包衣中的肠溶包衣材料选自丙烯酸树脂I、II、III号中的任意一种或一种以上的混合物；肠溶包衣中的增塑剂选自液体石蜡、柠檬酸三乙酯、邻苯甲酸二乙酯、醋酸单甘油酯、蓖麻油、葵二酸二丁酯、油酸中的任意一种或一种以上的混合物；肠溶包衣中的表面活性剂选自吐温类、司盘类、一价铵胺皂类中的任意一种或一种以上的混合物；肠溶包衣中的表面活性剂选自吐、温-80;和/或肠溶包衣中的抗粘剂选自滑石粉、高岭土中的任意一种或一种以上的混合物。9、根据权利要求1或2所述的制剂，其中肠溶包衣由35-65份丙烯酸树脂I号、5-15份液体石蜡、l-10份邻苯甲酸二乙酯、5-15份蓖麻油、5-15份吐温-80和10-25份滑石粉组成；优选由40-55份丙烯酸树脂I号、8-13份液体石蜡、2-6份邻苯甲酸二乙酯、8-13份蓖麻油、8-13份吐温-80和14-18份滑石粉组成；更优选由42-48份丙烯酸树脂I号、11-13份液体石蜡、3-5份邻苯甲酸二乙酯、11-13份蓖麻油、11-13份吐温-80和13-17份滑石粉组成；最优选由45份丙烯酸树脂I号、12份液体石蜡、4份邻苯甲酸二乙酯、12份蓖麻油、12份吐温-80和15份滑石粉组成。10、用于制备权利要求1-9中任一项所述的制剂的方法，其包括以下步骤(1)制备药物片芯取所述配比的活性药物、填充剂、渗透压促进剂和粘合剂，混合均匀，制粒，再加入所述配比的润滑剂，混匀，压片，即制得含有活性药物的药物片芯；(2)制备半透性薄膜包衣液取所述配比的半透膜包衣材料和增塑剂，混合均匀，加入适量优选为体积比为4-20:1的丙酮-水溶液或丙酮-乙醇溶液的包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；(3)半透性薄膜包衣将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，包衣，制得包衣片，将包衣片在30-6(TC条件下干燥，得到干燥的包衣片；(4)打孔用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一个或多个、优选一个直径为0.2-1.Omm、优选0.4-0.8mm的小孔；(5)制备肠溶包衣液取所述的肠溶包衣材料用适量的优选为95%乙醇的包衣溶剂浸泡溶解，加入所述的增塑剂、表面活性剂和抗粘剂，搅拌、混匀、过滤，制得包衣液；(6)肠溶包衣将(4)步制得的药物半透性薄膜包衣片和(5)步制得的肠溶包衣液置于包衣锅中，包衣，制得包衣片，将包衣片在30-6(TC条件下干燥，得到干燥的包衣片。11、根据权利要求1-9所述的制剂或者根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述活性药物为丹酚酸B。全文摘要本发明公开了一种基于渗透泵制剂的新型控释制剂及其制备方法，所述制剂由包含活性药物的药物片芯、包于药物片芯外层的带有小孔的半透性薄膜包衣和最外层的肠溶包衣构成，其中药物片芯由20-70份丹酚酸B、50-250份填充剂、1-120份渗透压促进剂、1-20份粘合剂和0.1-20份润滑剂组成；半透性薄膜包衣由3-15份半透膜包衣材料和1份增塑剂组成；肠溶包衣由35-65份肠溶包衣材料、10-35份增塑剂、5-15份表面活性剂和10-25份抗粘剂组成。该制剂组成合理、能达到较好的控释效果，有效持续时间长、每日仅需服药两次、胃肠道副作用小、个体差异的影响较小、安全性好、病人依从性好。本发明还公开了一种上述丹酚酸B肠溶控释片制剂及其制备方法。文档编号A61K9/30GK101658508SQ200810147260公开日2010年3月3日申请日期2008年8月25日优先权日2008年8月25日发明者刘志东,张伯礼,高秀梅申请人:天津中医药大学