专利名称：：注射用奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明属于医药领域，涉及一种注射用奥美拉唑钠冻干制剂及制备方法。
背景技术：
：奥美拉唑钠，化学名称为5-曱氧基-2-{[(4-曱氧基-3,5-二曱基-2-吡啶基)-曱基]-亚磺酰基)-lH-苯并咪唑钠盐。奥美拉唑钠为弱碱性物质，胃壁细胞质子泵抑制剂，能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性;敞管和胞浆内的管状泡上的H++K+-ATP酶，从而有效地抑制胃酸的分泌。注射用奥美拉唑钠主要用于消化性溃疡出血，吻合口溃疡出血；应激状态时并发的急性胃黏膜损害和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；亦常用于预防重症疾病(如脑出血、严重创伤等)，胃手术后预防再出血等症状的治疗。奥美拉唑钠稳定性差，对光、热、氧、水等都很敏感，尤其在酸性条件下，其化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象，因而不适于制成注射用水剂。注射用奥美^立唑钠国内已有上市，规j各为40mg(以奥美拉唑计)，并配有专用溶剂，其存在临床使用不方便和易交叉污染的问题。在已经公开的专利申请号为200610042004.1《一种稳定的奥美拉唑钠制剂》中提到用甘露醇做骨架剂和用乙二胺四乙酸二钠金属离子络合剂的处方。这种制剂水溶液中2-4小时有变色现象，复溶后溶液的澄清度较差，pH值变化很大，而且乙二胺四乙酸二钠静脉注射进入人体后，有与血液中钙离子络合导致骨钙流失的潜在副作用。纳米粒药物的载体材料通常包括生物降解材料和不降解材料，聚丙烯酸酯类是最初用于纳米粒的载体材料，是一种生物不降解材料，但本身毒性较大，在体内又不能降解，滞留时间太长，对人体正常生理功能有一定影响，目前已不多用。在专利公开号为CN1480193A的专利《苦参靶向制剂及其制备方法》中，提到了用氰基丙烯酸正丁酯和氰基丙烯酸异丁酯作为载体材料，用硫酸钠和焦亚硫酸钠作为稳定剂，用于制备苦参靶向制剂，能够增加药物对靶组织的指向性和滞留性，但由于氰基丙烯酸正丁酯和氰基丙烯酸异丁酯烷烃链较长，制得的纳米粒体内降解的速率很ft,影响了药物的释放和吸收。
发明内容针对奥美拉唑钠性质不稳定不易制成稳定的水剂的问题，本发明的目的在于提供一种注射用奥美拉唑钠冻干制剂。本发明解决的技术方案包括提供一种注射用奥美拉唑钠冻干制剂，是由下述重量份数的原料制成奥美拉唑钠2040份、葡聚糖20200份、稳定剂560份、亚硫酸钠540份、聚曱基丙烯酸曱酯40400份、冻干骨架剂10500份。所述的稳定剂选自聚维酮K30或K15、右旋糖肝40或70、环糊精及其衍生物、泊洛沙姆类、聚山梨酯类、司盘类中的一种或几种，优选聚维酮K15。选用聚维酮K15作为稳定剂，聚维酮K15可以使载药量提高，解离后空间位阻大，可使聚合反应速率减慢，防止纳米粒粘连继续聚合，保持较小粒径。所述的冻干骨架剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、氯化钠、甘氨酸中的一种或几种，优选乳糖。本发明还提供了注射用奥美拉唑钠冻干制剂的制备方法，其特征在于依次包括如下步骤(1)称取奥美拉唑钠、葡聚糖、稳定剂，加入注射用水溶解，调节pH值为2~3，搅拌均匀；(2)在搅拌下加入聚曱基丙烯酸甲酯，继续搅拌，然后加入亚硫酸钠，再继续搅拌，调节pH值为912,搅拌均匀；(3)加入冻干骨架剂，搅拌溶解，再加入溶液总体积0.1~0.3%的针用炭，室温搅拌1030分钟，过滤脱碳，再用微孔滤膜精滤，得奥美拉唑钠纳米粒混悬液；(4)将制备的混悬液冷冻干燥，得奥美拉唑钠冻干粉针剂。本发明提供的聚曱基丙烯酸曱酯为载体的奥美拉唑钠納米粒冻干制剂，在形成乳状液和聚合固化纳米粒的过程中，药物即^皮包裹于纳米粒中或吸附于纳米粒表面，大大提高了奥美拉唑钠的稳定性，保证了产品质量。而且，本发明选用聚甲基丙烯酸曱酯作为纳米粒的载体，可以在体内较快的降解，相对于采用氰基丙烯酸正丁酯和氰基丙烯酸异丁酯作为载体材料，提高了奥美拉唑钠在体内的释药速率。另外本发明中亚硫酸钠作为辅助稳定剂，溶于水形成的阴离子被吸附在纳米粒表面，使纳米粒的Zeta电位提高，也可防止纳米粒粘连连续聚合，保持较小粒径。在本发明的制备步骤(1)加入稳定剂如聚维酮K30或K15、右旋糖酐40或70、环糊精及其衍生物、泊洛沙姆类、聚山梨酯类、司盘类，可以防止纳米粒粘连继续聚合，使其保持较小粒径，保持了奥美拉唑钠纳米粒的稳定性，同时本发明中还用亚硫酸钠作为辅助稳定剂，也可以起到使纳米粒保持较小粒径的作用。这种工艺方法采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种独特和普遍适用的，低成本的工业化制备方法。具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。实例1原料奥美4i唑钠20g葡聚糖20g聚维酮K155g亚碌iJ吏钠5g聚曱基丙烯酸曱酯40g乳糖10g.制备工艺(1)称取20g奥美拉唑钠、20g葡聚糖、5g聚维酮K15，加入注射用水1000ml溶解，用lmol/L的盐酸溶液调节pH值为2.5,搅拌均匀；(2)在电磁搅拌下緩慢加入40g聚曱基丙烯酸曱酯，室温下继续搅拌3小时，加入5g亚石充酸钠，再继续搅拌3小时，用lmol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为12,搅拌均匀；(3)加7v乳糖10g,搅拌溶解，再加入溶液总体积0.1%的针用炭，室温搅拌10分钟，过滤脱碳，再用0.22lam微孔滤膜精滤，得奥美拉唑钠纳米粒混悬液;(4)将制备的混悬液分装，每瓶含奥美拉唑钠，以奥美拉唑计20mg，冷冻干燥，制成冻干粉针剂。(1)称取40g奥美拉唑钠、200g葡聚糖和60g聚维酮K30,加入注射用水3000ml溶解，用lmol/L的盐酸溶液调节pH值为2.8,搅拌均匀；(2)在电;兹搅拌下缓慢加入400g聚曱基丙烯酸曱酯，室温下继续搅拌3小时，加入40g亚^e危酸钠，再继续搅拌3小时，用lmol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为9,搅拌均匀；(3)加入葡萄糖500g,搅拌溶解，再加入溶液总体积0.3%的针用炭，室温搅拌30分钟，过滤脱碳，再用0.22^im微孔滤膜精滤，得奥美拉唑钠纳米粒混悬液；(4)将制备的混悬液分装，每瓶含奥美拉唑钠，以奥美拉唑计40mg，冷冻干燥，制成冻干粉针剂。实例3实例2原料奥美拉峻钠葡聚糖聚维酮K30亚石克酸钠聚曱基丙烯酸曱酉;葡萄糖40g200g60g40g楊g500g.制备工艺原料:奥美纟立嗤钠30g葡聚糖100g右旋糖酐4020g亚硫酸钠40g聚曱基丙烯酸曱酯200g甘露醇300g.制备工艺(1)称取J0g奥美拉唑钠、100g葡聚糖和20g右旋糖酐40,加入注射用水2000ml溶解，用lmol/L的盐酸溶液调节pH值为2.2,搅拌均匀；(2)在电磁搅拌下緩慢加入200g聚曱基丙烯酸曱酯，室温下继续搅拌3小时，加入30g亚碌^酸钠，再继续搅拌3小时，用lmol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为10,搅拌均匀；(3)加入甘露醇300g，搅拌溶解，再加入溶液总体积0.2%的针用炭，室温搅拌20分钟，过滤脱碳，再用0.22jim微孔滤膜精滤，得奥美拉唑钠纳米粒混悬液；(4)将制备的混悬液分装，每瓶含奥美拉唑钠，以奥美拉唑计30mg，冷冻干燥，制成冻干粉针剂。实例4质量稳定性考察将以上各实例制备的样品与上市的奥美拉唑钠冻干制剂(湖北潜龙药业有限公司生产，批号200610147)放于同样的条件下(40°C,RH75%)进行考察，分别于0月、l月、3月、6月取各样品进行各项检测指标检验，结果如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由以上结果发现3月、6月时上市的奥美拉唑钠冻干粉针澄明度不符合规定，pH值下降较大，含量降低很大，有关物质大有升高；而本发明制备的样品外观性状没有明显变化，为白色疏松块状物，复溶良好，澄明度、pH值、含量和有关物质也没有明显的变化。说明本发明制备的样品长期贮存质量稳定性更好。实例5安全性试验异常毒性检查依据2005年版药典附录XIC异常毒性检查法，将本发明制备的样品用氯化钠溶液稀释成一定浓度的供试品溶液，注入符合试验要求的小鼠体内，结果小鼠在48小时内均没有死亡现象，说明本品异常毒性符合规定。热源检查依据2005版药典附录XID热源法进行检查，结果符合规定。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若千改进和润饰，这些改进和润饰也应^L为本发明的保护范围。权利要求1、一种注射用奥美拉唑钠冻干制剂，是由下述重量份数的原料制成奥美拉唑钠20～40份、葡聚糖20～200份、稳定剂5～60份、亚硫酸钠5～40份、聚甲基丙烯酸甲酯40～400份、冻干骨架剂10～500份。2、如权利要求1所述的注射用奥美拉唑钠冻干制剂，其特征在于所述的稳定剂选自聚维酮K30或K15、右旋糖酐40或70、环糊精及其衍生物、泊洛沙姆类、聚山梨酯类、司盘类中的一种或几种。3、如权利要求1所述的注射用奥美拉唑钠冻干制剂，其特征在于所述的稳定剂为聚维酮K15。4、如权利要求1至3中之一所述的注射用奥美拉唑钠冻干制剂，其特征在于所述的冻干骨架剂选自甘露醇、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、氯化钠、甘氨酸中的一种或几种。5、如权利要求1至3中之一所述的注射用奥美拉唑钠冻干制剂，其特征在于所述的冻干骨架剂为乳糖。6、一种如权利要求1至3中之一所述的注射用奥美拉唑钠冻干制剂的制备方法，其特征在于该方法依次包括如下过程(1)称取奥美拉唑钠、葡聚糖、稳定剂，加入注射用水溶解，调节pH值为2~3,搅拌均匀；(2)在搅拌下加入聚甲基丙烯酸曱酯，继续搅拌，加入亚硫酸钠，再继续搅拌，调节pH值为912,搅拌均匀；(3)加入冻干骨架剂，搅拌使其溶解，再加入溶液总体积0.10.3%的针用炭，室温下搅拌10~30分钟，过滤脱碳，再用微孔滤膜精滤，得奥美拉唑钠纳米粒混悬液；(4)将制备的混悬液冷冻干燥，得奥美拉唑钠冻干粉针剂。7、如权利要求6所述的注射用奥美拉唑钠冻干制剂的制备方法，其特征在于所述微孔滤膜是0.22(am微孔滤膜。8、如权利要求6所述的注射用奥美拉唑钠冻千制剂的制备方法，其特征在于在所述步骤(1)中调pH值用lmol/L的盐酸溶液。9、如权利要求6所述的注射用奥美拉唑钠冻干制剂的制备方法，其特征在于在所述步骤(2)中调pH值用lmol/L的氢氧化钠溶液。10、如权利要求6所述的注射用奥美拉唑钠冻干制剂的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中加入聚曱基丙烯酸甲酯后的继续搅拌时间为3小时，加入亚硫酸钠后的搅拌时间为3小时。全文摘要本发明公开了一种注射用奥美拉唑钠冻干制剂，是由下述重量份数的原料制成奥美拉唑钠20～40份、葡聚糖20～200份、稳定剂5～60份、亚硫酸钠5～40份、聚甲基丙烯酸甲酯40～400份、冻干骨架剂10～500份。还公开了其制备方法。这种制剂在形成乳状液和聚合固化纳米粒的过程中，药物即被包裹于纳米粒中或吸附于纳米粒表面，大大提高了奥美拉唑钠的稳定性，保证了产品质量。文档编号A61P1/04GK101352423SQ20081021150公开日2009年1月28日申请日期2008年9月10日优先权日2008年9月10日发明者明王申请人:海南本创医药科技有限公司