治疗脑中风或脑瘤的中药组合物、中药制剂及其制备方法

专利名称：：治疗脑中风或脑瘤的中药组合物、中药制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明是有关一种治疗中医辨证属于气虚血瘀证的脑中风或脑瘤的组合物及其制备方法，即，本发明是关于一种含有多味中药材的组合物、以及包括该组合物在内的中药制剂及其制备方法，该组合物和药物主要用于治疗中医辨证属于气虚血瘀证的脑中风脑梗塞或脑瘤。
背景技术：
：中风，又名"卒中"，是临床常见的急重病，多因忧思恼怒、饮食不节、恣酒纵欲等原因以致阴阳失调，脏腑气偏，气血错乱所致。本病与西医所称的脑卒中大体相同。脑卒中包括了出血性脑血管病和缺血性脑血管病两大类，缺血性脑血管病中主要有脑血栓形成，脑栓塞和暂时性脑缺血发作等。喻家言在《医门法律'中风论》中指出"中风一症，动关生死安危、病之大而且重，莫有过于此者。"中风相当于西医的急性脑血管病，又称脑卒中，是发病率、病死率、致残率均高的"三高"疾患。据WHO统计57个国家的情况表明老年人中风死亡率占总死亡率的11.3%。我国脑卒中病发病率高达183.5/10万，其中急性缺血性脑血管病占全部脑卒中的43—65%,急性期病死率39.5%,留下后遗症者约占86.5%。是仅次于癌症的第二位死亡原因。因而寻求提高治愈率、减少病残率和病死率的有效治疗方法，已成为当今医学界众人瞩目的重要的研究课题。历代中医以病因病机学说为依据，对于中风病及脑肿瘤的治疗积累了许多宝贵经验。认为中风病的发病是因人体气血亏损，脉络空虚，外卫不固，以致风邪入中脉络而引起的。如《金匮要略》认为"脉络空虚、风邪乘虚入人体。"宋-严用和指出"荣卫失度、腠理空虚，邪气乘虚而入"。到金元时代刘河间提出心火暴盛的观点。李东垣认为"正气自虚"。朱丹溪则以"湿痰生热"所致。三者皆强调中风病发生的内在因素。清代王清任则强调中风的发生为'气虚血瘀'所致，他在《医林改错》中指出"中风半身不遂，偏身麻木是由气虚血瘀而致，应以活血化瘀为则"，这一观点为清代王清任以后许多医家所共同推崇，近代运用这一治则治疗本病总结出不少的好经验。近年来的各种报道中认为，中风病的发生有瘀阻为患、风痰阻塞、热敛血瘀、内虚为本等不同的原因，临床上通常将中风分为三种证型(l)气虚血瘀型；(2)风痰阻络型；(3)肝阳上亢，肝肾阴虚型。发现中风病人其病机无论风、火、气、痰阻滞脉络，均可造成血瘀，有资料报道脑血栓以气虚血瘀者为多，风痰阻络次之，肝阳上亢再次之。而活血化瘀通达脉络是中风的重要治法之一。随着对中风研究的不断深入，大量新的诊断、治疗方法的不断出现，临床疗效也明显提高。实验证明，患者在脑血栓形成发病前后，血液中纤溶系统活力下降，不能及时有效地清除溶解血栓，从而导致中风。据临床观察报道血液的高凝状态是闭塞性动脉硬化的重要病理变化之一，缺血性中风患者的血液流变学指标均不同程度地高于正常对照组，其中全血粘度、血沉、胆固醇、纤维蛋白原及其降解产物(FDP)均有显著性差异，说明脑梗塞患者的血液粘、聚、凝性明显增高，但血球压积有显著性下降。现代医学研究表明急性缺血性脑血管病患者的血液流变学有明显异常，血液粘稠度增加，流动性下降，血小板聚集性增强，从而导致血流不畅，易于阻滞，形成血栓，因而近年来国内外广泛采用了早期溶栓治疗，使脑梗塞的死亡率及后遗症发生率明显下降。临床上对于有中风先兆及中风急性期的病人尽早地使用活血化瘀药物，可以避免或消除栓塞，加速血液循环，从而改善脑组织的微循环，改善脑细胞代谢。因此，抗凝，溶栓是预防脑卒中发生和该病早期治疗的有效方法。近年来国内外广泛采用早期溶栓治疗，使脑中风的死亡率及后遗症发生率明显下降。祖国医学中利用活血化瘀法则治疗中风也是有效的方法之一。据国外临床统计,脑肿瘤的发病率为21/10万人，约占人类所有癌症的2%,其中脑胶质瘤的发病率约占脑肿瘤的60%。目前,脑肿瘤的流行病学和病因学尚不完全清楚。本发明人根据中医理论，认为瘀症是由于血液运行不畅瘀积凝滞，或离经之血停积体内所致的多种病症的总称。临床上无论脑中风还是脑瘤患者，这一类脑血管疾患属中医辩证的"血瘀症"范畴。所谓瘀血，一是指血液运行不畅，有所停积；二是指由于血液成份或性质的异常变化而引起运行不畅之血液，通常谓之"污血"；三是指由于脉络的病变而造成的血行瘀滞不畅，即所谓"久病入络"；四是指己离经而未排出体外的血液。瘀血既是病理产物，亦可以是致病因素，其为病所涉甚广。临床上多种疾病的全过程或某些阶段，均有出现瘀症的可能，但在各病种中，瘀症的严重程度及表现各不同。在内科范围内，诸如西医的闭塞性脑血管疾患、冠心病、心肌梗塞、肝硬化、脑瘤等多个系统的多种疾病，在其病程中出现瘀症的表现进均可以按照活血化瘀法治疗。
发明内容鉴于目前中药治疗脑中风及脑瘤的现状，本申请的发明人经过多年的实验摸索，对特定的传统处方进行了大胆的创新，开发了一种具有破瘀通络，益气活血功能。用于气虚血瘀，脉络瘀阻证。证见:半身不遂，口眼歪斜，言语蹇涩或不语，周身麻木，手足肿胀。西医诊断属于缺血性脑梗塞及脑瘤的中药组合物，且其制剂属于现代固体制剂，更易于被广泛施用的传统药物的新剂型。本发明的目的在于提供一种治疗气虚血瘀型脑中风或脑肿瘤的组合物，该组合物疗效确切，易于被病人接受。本发明的目的还在于根据组合物的特点筛选并提供一种治疗气虚血瘀型脑中风或脑肿瘤的药物，该药物服用、携带、贮藏等较方便，更易于被广泛施用。本发明的目的还在于提供一种治疗气虚血瘀型脑中风或脑肿瘤的药物的制备方法，经过该制备方法得到的治疗气虚血瘀型脑中风或脑肿瘤的组合物及其药物，疗效确切，主要用于治疗脑梗塞急性期的气虚血瘀证，或气虚血瘀型脑肿瘤，且服用、携带、贮藏等较方便，更易于被广泛施用。本发明的预期目的和有益效果是通过以下技术方案实现的。本发明提供一种治疗气虚血瘀型脑中风或脑肿瘤的组合物，包括以下重量份的原料组分组成水蛭4-8份、虻虫4-8份、土鳖虫4-8份、当归7-10份、赤芍7-10份、桃仁7-10份、郁金7-10份、砂仁7-10份、白芷7-10份、延胡索7-10份、王不留行8-15份、人参6份、黄芪15-30份、拳参15-30份、牡蛎15-30份。上述的中药组合物中，所述的黄芪、拳参、牡蛎是水提取物；水蛭、虻虫、土鳖虫、当归、赤芍、人参、桃仁、王不留行、郁金、延胡索、砂仁和白芷是药材的原料粉末。其中所述的人参为人参(生晒)，王不留行为王不留行(炒)，延胡索为延胡索(醋炙)。上述的人参(生晒)也称为生晒参，其为人参的一种；王不留行(炒)为经过炮制的王不留行，炮制的方法为炒制，即，王不留行(炒)为炒制后的王不留行；延胡索(醋炙)为经过炮制的延胡索，炮制的方法为将延胡索用醋浸后加热进行炒制，目的是通过药材中的某些成分与醋的有机结合增加其功能或去除腥臊等不良气味。延胡索(醋炙)为醋浸后炒制的延胡索。为了制成适合工业生产并且市售流通的药物制剂商品，本发明的该组合物中，黄芪、拳参、牡蛎是以水提取物的形式存在；水蛭、虻虫、土鳖虫、当归、赤芍、人参(生晒)、桃仁、王不留行(炒)、郁金、延胡索(醋炙)、砂仁和白芷是药材的原料粉末。本发明的组合物主要用于治疗属气虚血瘀证的脑中风或脑肿瘤。本发明还提供了上述中药组合物的制备方法，该制备方法包括(1)黄芪、拳参和牡蛎加水煎煮得到水提取液，将该水提取液浓缩至相对密度1.08-1.10，得到浓縮药液；(2)水蛭、虻虫、土鳖虫、当归、赤芍、人参、桃仁、王不留行、郁金、延胡索、砂仁和白芷粉碎成细粉，混合，得到药粉；(3)上述所得到的浓縮药液和药粉混合得到所述的组合物。本发明还提供了一种中药制剂，其为治疗气虚血瘀证脑中风或脑肿瘤的药物，该中药制剂为固体制剂，由中药组合物和药物辅料组成，所述的药物辅料为不超过该中药制剂的50%Wt的固体药学辅料，其与中药组合物的重量比小于1:1;该中药组合物由以下重量份的原料组分组成水蛭4-8份、虻虫4-8份、土鳖虫4-8份、当归7-10份、赤芍7-10份、桃仁7-10份、郁金7-10份、砂仁7-10份、白芷7-10份、延胡索7-10份、王不留行8-15份、人参6份、黄芪15-30份、拳参15-30份、牡蛎15-30份；所述的黄芪、拳参、牡蛎是水提取物；水蛭、虻虫、土鳖虫、当归、赤芍、人参、桃仁、王不留行、郁金、延胡索、砂仁和白芷是药材的原料粉末。本发明所述的含有上述中药组合物的中药制剂包括丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂，所述的药物辅料包括淀粉、糊精、微晶纤维素、羧甲基纤维素、水、蜂蜜其中任一或其混合物。本发明还提供了上述中药制剂的制备方法，该制备方法包括(1)黄芪、拳参和牡蛎加水煎煮得到水提取液，将该水提取液浓縮至相对密度1.08-1.10，得到浓缩药液；(2)水蛭、虻虫、土鳖虫、当归、赤芍、人参、桃仁、王不留行、郁金、延胡索、砂仁和白芷粉碎成细粉，混合，得到药粉；(3)上述所得到的药粉与浓縮药液混合，该药粉与浓缩药液的重量比例为1:0.050.5，添加药物辅料，得到该中药制剂。本发明所述的含有中药制剂包括丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂，优选丸剂(例如浓縮丸剂)、胶囊剂、片剂；所述的药物辅料包括淀粉、糊精、微晶纤维素、羧甲基纤维素、水、蜂蜜其中任一或其混合物。上述的制备方法中，优选还包括将所得到的药粉与浓縮药液混合，再添加蜜、水或其混合物，混匀后制丸、干燥，得到浓縮丸剂，该浓縮丸剂包括浓縮水丸、浓縮蜜丸、浓縮水蜜丸。本发明还提供了上述中药组合物在制备治疗气虚血瘀证的脑中风或脑瘤的药物中的应用。本发明还提供了上述中药制剂在制备治疗气虚血瘀证的脑中风或脑瘤的药物中的应用。在临床实验中，本发明的中药制剂主要用于治疗脑梗塞急性期的气虚血瘀证或脑肿瘤。在本发明的优选实施例中，上述组合物是通过以下方法得到(1)黄芪、拳参和牡蛎加水煎煮得到水提取液，将该三味中药(黄芪、拳参和牡蛎)的水提取液浓縮至相对密度1.08-1.10(6(TC测)，得到浓縮药液；(2)水蛭、虻虫、土鳖虫、当归、赤芍、人参(生晒)、桃仁、王不留行(炒)、郁金、延胡索(醋炙)、砂仁和白芷粉碎成细粉，混合，得到药粉；(3)上述所得到的浓縮药液和药粉混合得到所述的组合物。在中药制药领域，鉴于众多药味尤其是中药药味的成分复杂，制成注射剂型风险大，根据该处方的组方特点，发明人优先选择固体制剂作为含有该组合物的药物剂型。一般而言，固体制剂尤其是口服固体制剂，对于组合物尤其是超过六味中药材的组合物常常采用制成丸剂、片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等的制剂形式，该组合物的组方合理，疗效好，对该组合物进行剂型优化，使其既能充分发挥该处方的原有疗效，又能达到溶出速率及生物利用度较好，质量稳定，生产机械化自动化程度高，且要求药剂的卫生必须易于达标，是一种服用、携带、贮藏等较方便，便于现代化生产，且服用方便的优良固体制剂，为此发明人研制了本发明组合物的各种口服固体制剂。本发明的治疗脑中风的固体制剂包括片剂、颗粒剂、散剂、水丸、蜜丸、浓縮水蜜丸、胶囊剂等制剂；优选为浓縮丸剂，该浓缩丸剂包括浓縮水丸、浓縮蜜丸、浓縮水蜜丸等，本发明的药物更优选浓缩水蜜丸。不同的固体制剂所采用的药物辅料有所不同，其为本领域的常识，也是本领域技术人员熟悉的常规技术，在此不再赘述。本发明含有上述组合物的中药制剂中所采用的药物辅料优选为蜂蜜、水、淀粉、糊精、微晶纤维素、羧甲基纤维素其中任一或其混合物。上述药物辅料占制成的中药制剂的重量比例为不大于50%。本发明所述的含有上述十五味中药材的中药制剂优选通过以下方法得到水蛭、虻虫、土鳖虫、当归、赤芍、人参(生晒)、黄芪、桃仁、牡蛎、王不留行(炒)、郁金、延胡索(醋炙)、拳参、砂仁、白芷十五味中药材分成两部分，其中，黄芪、拳参和牡蛎加水煎煮得到水提取液，将该三味中药(黄芪、拳参和牡蛎)的水提取液浓縮至相对密度1.08-1.10(6(TC测)得到浓縮药液；其余十二味为水蛭、虻虫、土鳖虫、当归、赤芍、人参(生晒)、桃仁、王不留行(炒)、郁金、延胡索(醋炙)、砂仁和白芷，将其粉碎成细粉混合，得到十二味药材的药粉；将所得到的药粉与浓縮药液混合，再添加所需剂型的药物辅料，即可得到本发明的含有上述组合物的药物。本发明的药物优选口服固体剂型，其为半浸膏制剂，根据固体制剂的工艺要求，并且根据处方中各味药材的主要化学成分，发明人选择了黄芪、牡蛎、拳参三味药，以水提取，浓縮成浸膏，与其他群药细粉混合制剂。黄芪的主要水溶性成分为黄芪多糖，现代药理学证明该成分具有明显的补益作用；牡蛎为甲壳类药材，主要成分为碳酸钙及磷酸钙等无机盐类，自古以来常以水煎煮法入药，并采用先煎法，以求最大限度地溶出有效成分，若粉碎后直接入药，则不便于吸收。拳参中的有效成分为可水解性鞣质、缩和鞣质及没食子酸等，水溶性良好，将这三味药材加水煮提后以浸膏形式入药是可行的。纵观全方，水蛭、虻虫、土鳖虫三味虫类药材的主要成分为蛋白质类大分子结构；赤芍、桃仁中含有苷类成分，人参与王不留行中主要成分为皂苷类；当归、郁金、白芷、砂仁中均含有一定的挥发油类芳香性成分；延胡索中主要成分为生物碱；这十二味药材中的有效成分脂溶性较强，不便于长时间煎煮，况且固体制剂中又需要一部分药粉作为赋形材料，故此将这十二味药材以原粉形式加入。多年来，本发明人应用活血化瘀峻剂一即本发明组合物治疗闭塞性脑血管疾患，中医辨证属于气虚血瘀证的脑中风脑梗塞或脑瘤，取得了良好的效果。经30余年临床应用，证明该药可广泛应用于血瘀证患者，对于西医诊断的闭塞性脑血管疾患、冠心病、心肌梗塞、脉管炎及某些肿瘤患者中有气虚血瘀症状者具有明显的疗效。本方为活血化瘀之峻剂，方中以水蛭、虻虫、土鳖虫三味动物药为主，辅以赤芍、桃仁、当归共奏活血化瘀之效。据报道水蛭中的水蛭素能阻止凝血酶对纤维蛋白原的作用，阻碍血液凝固。土鳖虫能提高小鼠脑对缺氧的耐受力，并表明土鳖虫对心脑缺氧有保护作用。虻虫有提高小鼠耐缺氧的作用，能扩张兔耳血管而增加血流量，对脑垂体后叶素所至的急性心肌缺血有一定改善作用。日本学者发现这三味动物药具有活化纤溶系统的作用，其作用不是预防血栓形成而是溶解血栓。据报道赤芍可使大鼠离体心脏的冠脉流量增加28.4%，有直接扩张冠脉血管的作用，并可升高血小板的CAMP，抑制血小板聚集。桃仁有增加血流量及降低脑血管阻力的作用，并有一定的抗凝作用，也能提高血小板中的CAMP水平。当归、王不留行可抑制血小板的聚集，有抗血栓形成作用，对实验性动脉粥样硬化的大鼠的主动脉病变有一定的保护作用。人参、黄芪对机体有明显的保护作用据报道人参能加强大脑皮层的兴奋过程，并能调节神经功能，使紧张而造成紊乱的神经过程得以恢复。人参可扩张周围血管，对整体动物的冠状动脉、脑血管、眼血管也有扩张作用。还能扩张麻醉猫的软脑膜血管，改善脑循环。日本学者最早报道黄芪的有效成份可使实验动物的血压下降；并证明黄芪有对抗肾上腺素的作用及扩张血管作用。与人参合用可以提高人体的应激能力及免疫功能，这被中医理论解释为扶正、补气。在其它几味药中，郁金能减轻家兔或大白鼠动脉及冠状动脉内膜斑块形成及脂质沉积。延胡索有明显的催眠镇静与安定作用，并能促进大鼠脑垂体分泌促肾上腺皮质激素，能明显提高小鼠对缺氧的耐受能力并能明显地扩张冠状动脉。牡蛎的水提取物能使脾脏的抗体产生细胞数目明显增多。拳参有抑菌消炎的作用，两药合用可以防止继发感染。动物实验证明白芷有兴奋延脑呼吸中枢的作用，可能是中医理论中"引药上行"的理论基础。砂仁能明显地促进胃肠道平滑肌蠕动，有利于患者消化机能的恢复。纵观全方各药相互配合对于气虚血瘀型脑中风的治疗将有较好的作用。药效学研究证明本发明组合物对心脑血管的作用十分明显，对脑缺血小鼠可明显提高脑组织的耐缺氧能力；脑膜微循环实验结果表明化瘀丸可使脑膜微血管扩张，流速加快，毛细血管开放数增加，使猫的颈内动脉血流量增加。本发明组合物有显著的抗血栓作用，能明显延长动物模型的激光所致血栓形成时间；体外试验有明显的溶解血栓作用。实验结果证明，本发明组合物对"血瘀症"模型动物的多项流变学指标具有明显的改善作用，可使"血瘀"大鼠的全血粘度、全血还原粘度和血浆粘度下降；使红细胞电泳速度加快；并能降低血浆纤维蛋白原含量，临床结果也证明疗效的显著。以下以浓缩丸为例，进一步说明本发明组合物制剂的优选，但不限制本发明组合物的制剂的实施范围。以浓縮丸剂为例，将所得到的药粉与浓縮药液混合，再添加蜜、水或其混合物，混匀后制丸、干燥，即可得到本发明的含有组合物的浓縮丸剂，该浓縮丸剂包括浓縮水丸、浓縮蜜丸、浓縮水蜜丸等。上述的将所得到的药粉与浓缩药液混合，其中的药粉与浓缩药液的重量比例一般为l:0.050.5，所添加的蜜的重量一般略低于浓縮药液的重量即可。药粉与浓縮药液的重量比例优选为l:0.150.4，更优选l:0.20.35，在本发明的优选实施例中，十二味中药材的药粉与三位中药材的浓縮药液的重量比例为1:0.250.35，蜜(也称为炼蜜)的重量是浓縮药液的重量的75%-90%,这样得到的浓縮丸剂的各方面指标均良好。例如，每100g药粉以浓縮药液25-30g、炼蜜20-25g以及适量水混匀后制丸，优选60-80"C干燥，即得到本发明的浓縮水蜜丸，该浓縮水蜜丸还可以玉米朊包衣，得到的包玉米朊衣的本发明的浓縮丸剂外观光亮圆整，更易于被患者接受。发明人根据上述组方的特点，优先将该处方制成固体制剂，尤其是浓縮水蜜丸、浓縮水丸和浓縮蜜丸形式固体制剂。本发明的浓缩丸具有崩解快、释药迅速、生物利用度高等优点，同时还能够提高药物的稳定性。因此，本发明提供了一种治疗气虚血瘀证脑中风或脑肿瘤的药物的制备方法，例如，该药物为浓縮丸剂，则制备方法包括水蛭、虻虫、土鳖虫、当归、赤芍、人参(生晒)、黄芪、桃仁、牡蛎、王不留行(炒)、郁金、延胡索(醋炙)、拳参、砂仁、白芷十五味中药材分成两部分，其中，黄芪、拳参和牡蛎加水煎煮得到水提取液，将该三味中药(黄芪、拳参和牡蛎)的水提取液浓縮至相对密度1.08-1.10(6(TC领U)得到浓缩药液；其余十二味为水蛭、虻虫、土鳖虫、当归、赤芍、人参(生晒)、桃仁、王不留行(炒)、郁金、延胡索(醋炎)、砂仁和白芷，将其粉碎成细粉，混合，得到十二味药材的药粉；将所得到的药粉与浓縮药液混合(重量比l:0.050.5)，再添加蜜、水或其混合物，混匀后制丸、干燥，即可得到本发明的含有组合物的浓縮丸剂。本发明所述的细粉的细度一般指至少过50-200目的细粉，优选该细粉过90目筛剩渣《6%，70目筛全部通过。上述制备方法得到的浓縮丸剂包括浓縮水丸、浓縮蜜丸、浓縮水蜜丸等。以该药物为浓縮水蜜丸为例，该制备方法包括十二味中药材的药粉与三位中药材的浓縮药液的制备，方法同上所述；将所得到的药粉与浓縮药液混合(重量比l:0.150.4)，加上炼蜜(炼蜜的重量是浓縮药液的重量的75%-90%)及适量水混匀后制丸，于60-80'C干燥，优选再包玉米朊衣，共制成1000克浓縮水蜜丸。该浓缩水蜜丸的各方面指标均良好。上述的制备方法优选为水蛭、虻虫、土鳖虫、当归、赤芍、人参(生晒)、黄芪、桃仁、牡蛎、王不留行(炒)、郁金、延胡索(醋炙)、拳参、砂仁、白芷十五味中药材分成两部分，其中，黄芪、拳参和牡蛎加水煎煮二次，加水量分别为8倍、6倍，时间分别为2小时，l小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓縮至相对密度1.08-1.10(60。C测)得到浓缩药液；其余十二味为水蛭、虻虫、土鳖虫、当归、赤芍、人参(生晒)、桃仁、王不留行(炒)、郁金、延胡索(醋炙)、砂仁和白芷，将其粉碎成细粉(50-200目)，混合，得到十二味药材的药粉；每100g药粉以浓縮药液25-30g,炼蜜20-25g，以及适量水混匀后制丸，60-8(TC干燥，包玉米朊衣即得本发明所预期制备的浓縮丸剂型的药物制剂。上述本发明所预期制备的浓縮丸剂剂型优选为浓縮水丸、浓缩蜜丸和浓缩水蜜丸；更优选为浓縮水蜜丸。值得一提的是，本发明优选的浓縮水蜜丸是含有十五味中药材组成的组合物所构成的浓縮水蜜丸，其不完全相似于普通丸剂，是一种释药迅速的特殊丸剂，对本领域技术人员来说，筛选适合某种特定处方尤其是含有众多中药药味的处方的改良剂型(例如浓缩水蜜丸)的提取纯化工艺、制剂的辅料及其配比，其难度远远大于针对化学药物的改良剂型的筛选，甚至难度也大于针对特定的中药处方的普通固体制剂(例如蜜丸)的处方工艺、辅料及其配比的筛选难度。本发明对组合物的各组分的提取纯化工艺研究如下(一)煮提工艺的优选(实验处方量黄芪60g、牡蛎40g、拳参30g共130g)以正交试验法确定最佳工艺条件。本发明的药物煮提工艺优选实验1.因素和水平见表l。表1因素水平表:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>因素A:加水量B:煮提时间水平A:①1300ml(10倍)，1040ml(8倍)②1040m1(8倍)，780m1(6倍)B:①2小时,l小时②1小时，l小时。选用L4(2)s正交试验表见表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>以固形物含量测定值为指标,进行考察。2.实验方法准确称取处方中药材4份，按表中规定的方式煮提,过滤后浓縮并定容至150ml备用。每份样品各精密量取10ml二次，分别倾入已经干燥恒重的蒸发皿中，水浴上蒸干，于105T:烘箱中干燥3小时，移置干燥器中，冷却30分钟后迅速精密称定重量。以每份二个样品的平均值计算总固体的百分含量。3.实验结果:见表3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>以直观比较法比较表中RB〉RA，说明B因素煮提时间对固形物含量的影响为大。A因素中:K^K！;B因素中:K一K2因此最佳工艺确定为A2B,，即加水量为原生药量的8倍，6倍;煮提时间为2小时，1小时。(二)粉碎出粉率试验按本发明的药物处方中粉碎药材的比例，分别配制三批药料进行粉碎试验，考察出粉率。粉碎细度药粉过90目筛剩渣^6%，70目筛全部通过。见表4。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>(三)以水蜜丸为例，剂型的研制。小试和中试的结果顺利(数据略)，成型良好，工艺可行。考虑到小试、中试过程中药材粉碎过程中损失率较高，大生产中药粉收率相对要高，参考实验数据，故生产工艺最优选为每100g药粉加浸膏25-30g，炼蜜20-25g及适量水制丸。3.服药量的计算以浓縮水蜜丸为例，日服用量定为10g为宜,每次服用量为5g，每日服2次。浓縮水蜜丸服用方便,体积较小，患者乐于接受。(四)、制剂中芍药苷的考察按质量标准中拟定的方法检测了三批原料赤芍中芍药苷的含量。结果见表5。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>本发明的药物成品中的芍药苷含量见表6。表6批号芍药苷含量(％)嫌彰9601080.3151.069607010.3021.0789611020.3041.013以上结果表明芍药苷在本发明的药物制剂过程中损失不大，工艺可行。结论药材水提2次，加水量为8、6倍，时间为2、l小时，为最佳提取条件。粉碎药材粉碎出粉率稳定、理想。制剂成型良好。中试结果与研究结果一致。本发明还提供了上述组合物在制备治疗气虚血瘀型脑中风或脑肿瘤的药物中的应用。以及，本发明还提供了上述中药制剂在制备治疗气虚血瘀型脑中风或脑肿瘤的药物中的应用。没有特殊说明，本发明中涉及的中药制剂是组合物形式的药物，也可称为药物，其实质含义是一致的。本发明的组合物和药物(中药制剂)的药效学研究以本发明的实施例1得到的药物(提取浓縮液与药粉的未制成具体剂型的半成品混合物)为测试药物。对照药分别采用维脑路通片(广东和平制药厂出品，批号901211);阿斯匹林片(北京朝阳药品站分装，批号891018);丹七片(同仁堂提炼厂，批号89-611)。(l).脑缺血试验昆明种小鼠50只。电凝法阻断大鼠脑中动脉，造成局灶性脑缺血模型，十二指肠给药，观察本发明的药物对局灶性脑缺血的治疗作用。结果表明，与模型组比较，本发明的药物组大鼠脑梗塞灶明显縮小，脑梗塞后动物的神经行为障碍明显减轻，脑指数明显降低，血浆内皮素含量明显下降，病理学检査表明，脑组织坏死及水肿区域缩小，病变程度明显减轻。提示，该药对局灶性脑缺血有治疗作用。并对大鼠因脑缺血所致的脑毛细血管通透性增加有明显的改善作用。(2).对脑血管的影响家猫20只，考察本药对猫脑血流量的影响。试验结果表明本发明的药物可以明显增加猫颈内动脉流量，提示脑血流量增加明显。(3).对血栓的影响；1昆明种小鼠39只，考察本发明的药物的抗激光致栓作用。结果表明本发明的药物有明显的抗激光致栓作用，可明显延长血栓形成时间，稳定且肯定，并有明显的体外溶栓作用。b.健康杂种狗4只，采血，考察本发明的药物的体外溶栓作用。结果表明本发明的药物的水提取液及醇提取液均有明显的体外溶栓作用。(4).对血小板的影响Wistar系大鼠，雄性，39只，以体内给药法观察本发明的药物对大鼠血小板聚集功能的影响。结果表明本发明的药物对大鼠血小板聚集功能有明显的抑制作用。(5).对血瘀证血液流变学的影响雄性Wistar系大鼠50只，考察本发明的药物对血瘀证大鼠的血液流变学各项指标的影响。结果表明本发明的药物能使"血瘀"大鼠的全血粘度，全血还原粘度和血浆粘度下降，能使红细胞的电泳速度加快，并降低纤维蛋白原的含量，与模型组比较，除压积外，各项指标均有改善。(6).对小鼠脑膜微循环的影响昆明种小鼠40只，考察本发明药物对小鼠脑膜微循环的影响。结果表明本发明的药物对脑膜微循环障碍小鼠的脑膜微管有明显的扩张作用。可使脑膜微血管扩张，流速加快，毛细血管开放数增加。(7)对兔离体动脉的影响家兔40只，考察本发明的药物对兔离体动脉的影响。结果表明本发明的药物能拮抗去甲肾上腺素的收缩血管作用并有扩张血管的作用。药效学结果与本药功能主治-破瘀通络，益气活血，主治气虚血瘀，脑脉瘀阻之中风证、脑瘤证相吻合。毒性试验(1).急性毒性试验采用最大耐受量试验法。昆明种小鼠20只灌胃给药，一日2次，总量为35.2g/kg，相当人临床日用量(0.12g/kg)的293.3倍，连续观察7天，未见毒性反应。(2).长期毒性试验采用Wistar系大鼠，按最大允许体积灌胃给药(三个剂量组分别为5.0g/kg，2.5g/kg，1.25g/kg，相当于人用量的42倍，21倍及10.5倍)，一日一次，连续90天。结果表明给药期间本发明的药物三个剂量组大鼠的一般状况，血常规，肝肾功能均无明显异常。病理组织学检查结果表明，本发明的药物三个剂量组大鼠各脏器未见毒性反应或毒性改变。以上结果提示本药使用安全。更多验证治疗脑瘤的动物实验和临床实验效果数据由于篇幅关系暂欠奉。临床研究表明，本发明的组合物和含有该组合物的药物具有益气、活血、化瘀作用，主治气虚血瘀证脑梗塞急性期或脑瘤。治疗缺血性中风中经络气虚血瘀证II期临床试验，采用随机、单盲法对照，观察了符合入选标准脑梗塞病人454例，其中完成者450例，治疗组300例，用本发明的药物治疗，对照组150例，用偏瘫复原丸治疗。II临床观察结果本发明的药物治疗脑梗塞总有效率为90.33%,其中痊愈例41，痊愈率为13.67%，显效145例，显效率为48.33%,有效85例(28.33%);对照组总有效率为82.66%，痊愈率为5.33%，显效率为28.67%，P<0.01。治疗组中医症状总有效率92.22%,其中痊愈45例(15%)，显效154例(51.33%)，有效74例(24.67%)，本发明的药物对病程较长、病情较轻者疗效较佳。该药明显改善脑梗塞试验病例的中医症状和中风病积分。其疗效优于对照药偏瘫复原丸，临床观察过程中未发现该药有不良反应，提示本品为治疗脑梗塞有效而安全的内服中药。本发明的药物对中医症状半身不遂、偏身麻木、口舌歪斜、语蹇不语、偏身麻木、气短乏力等均有明显的治疗作用，能显著加快中医症状的恢复。本发明药物在北京三家中医院肿瘤科，采用中医辨证个体化临床方式给药，治疗气虛血瘀型脑胶质瘤30例，临床结果表明，本发明药物可明显改善脑瘤患者全身乏力、头痛头晕、恶心等症状，改善患者体质及生活质量，并可延缓脑瘤病情发展。临床应用表明，本品对人体无毒，无副作用，应用安全。是治疗气虚血瘀型脑梗塞急性期或脑瘤的安全有效药物。具体实施例方式以下结合实施例详细说明本发明，但不限定本发明的实施范围。实施例l浓縮水蜜丸剂处方水蛭4g虻虫43g土鳖虫43g当归71g赤芍71g人参(生晒)43g黄芪213g桃仁71g牡蛎143g王不留行(炒)107g郁金71g延胡索(醋炙)71g拳参107g砂仁71g白芷71g制法以上十五味除黄芪、拳参、牡蛎外其余十二味粉碎成细粉,备用。另取黄芪、拳参、牡蛎三味，加水煎煮二次，加水量分别为8倍、6倍,时间分别为2小时，l小时。合并煎液，滤过,滤液减压浓縮至相对密度1.08-1.10(60'C测)备用。每100g药粉以浓縮药液25-30g,炼蜜20-25g，及适量水混匀后制丸，60-8(TC干燥,包玉米朊衣即得浓缩水蜜丸。共制成1000克。实施例2颗粒剂处方水蛭36g虻虫36g土鳖虫36g当归72g黄芪143g王不留行(炒)108g215g赤芍72g人参(生晒)43g桃仁72g牡蛎108g郁金72g延胡索(醋炙)72g砂仁72g白芷72g制法以上十五味除黄芪、拳参、牡蛎外其余十二味粉碎成细粉,备用。另取黄甚、拳参、牡蛎三味，加水煎煮二次,加水量分别为10倍、8倍,时间分别为1小时，1小时。合并煎液，滤过，滤液减压浓縮至相对密度1.08-1.10(6(TC测)备用。药粉与浓縮药液、适量淀粉混匀，制粒，60-8(TC干燥，整粒，共制成1000克。实施例3胶囊剂处方水蛭57g当归72g黄芪108g王不留行(炒)57g143g虻虫赤芍郁金砂仁57g土鳖虫57g72g人参(生晒)43g72g牡蛎215g72g延胡索(醋炎)72g72g白芷72g制法以上十五味除黄芪、拳参、牡蛎外其余十二味粉碎成细粉，备用。另取黄芪、拳参、牡蛎三味，加水煎煮二次,加水量分别为8倍、8倍,时间分别为2小时，l小时。合并煎液，滤过，滤液减压浓縮至相对密度1.08-1.10(6(TC领!l)备用。药粉与浓縮药液、适量淀粉、羧甲基纤维素混匀，制粒，60-8(TC干燥，装胶囊。实施例4片剂处方水蛭29g虻虫29g土鳖虫29g当归50g赤芍50g人参(生晒)43g黄芪215g桃仁50g牡蛎215g王不留行(炒)57g郁金50g延胡索(醋炙)50g拳参215g砂仁50g白芷50g制法以上十五味除黄芪、拳参、牡蛎外其余十二味粉碎成细粉,备用。另取黄芪、拳参、牡蛎三味，加水煎煮二次，加水量分别为8倍、6倍，时间分别为2小时，l小时。合并煎液，滤过，滤液减压浓縮至相对密度1.15-1.20(60。C测)备用。药粉与浓縮药液、适量淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素、及水混匀后制颗粒，8(TC干燥，加入少量硬脂酸镁，压制成1000片，包薄膜衣，即得。实施例5浓缩水丸处方:水蛭43gfc虫43g土鳖虫43g当归72g赤芍72g人参(生晒)43g黄苗腦g桃仁72g牡蛎108g王不留行(炒)86g郁金72g延胡索(醋炙)72g拳参108g砂仁72g白芷72g制法以上除黄芪、拳参、牡蛎外其余十二味粉碎成细粉,备用。另取黄芪、拳参、牡蛎三味，力P8倍、6倍(重量倍数)水煎煮2小时、l小时。合并煎液，滤过,滤液减压浓縮至6(TC测相对密度1.08-U0备用。每100g药粉以浓縮药液25-30g，淀粉浆20-25g混匀后制丸(制成1000克)，60-8(TC干燥，包玉米朊衣即得浓縮水丸。权利要求1.一种中药组合物，包括以下重量份的原料组分组成水蛭4-8份、虻虫4-8份、土鳖虫4-8份、当归7-10份、赤芍7-10份、桃仁7-10份、郁金7-10份、砂仁7-10份、白芷7-10份、延胡索7-10份、王不留行8-15份、人参6份、黄芪15-30份、拳参15-30份、牡蛎15-30份。2.如权利要求1所述的中药组合物，其中，所述的黄芪、拳参、牡蛎是水提取物；水蛭、虻虫、土鳖虫、当归、赤芍、人参、桃仁、王不留行、郁金、延胡索、砂仁和白芷是药材的原料粉末。3.权利要求l所述的中药组合物的制备方法，该制备方法包括(1)黄芪、拳参和牡蛎加水煎煮得到水提取液，将该水提取液浓缩至相对密度1.08-1.10，得到浓縮药液；(2)水蛭、虻虫、土鳖虫、当归、赤芍、人参、桃仁、王不留行、郁金、延胡索、砂仁和白芷粉碎成细粉，混合，得到药粉；(3)上述所得到的浓縮药液和药粉混合得到所述的组合物。4.一种中药制剂，由权利要求！所述的中药组合物和药物辅料组成，该中药制剂为固体制剂，所述的药物辅料为不超过该中药制剂的50%wt的固体药学辅料；所述的黄芪、拳参、牡蛎是水提取物；水蛭、虻虫、土鳖虫、当归、赤芍、人参、桃仁、王不留行、郁金、延胡索、砂仁和白芷是药材的原料粉末。5.如权利要求4所述的中药制剂，其中，该中药制剂为丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂，所述的药物辅料包括淀粉、糊精、微晶纤维素、羧甲基纤维素、水、蜂蜜其中任一或其混合物。6.权利要求4所述的中药制剂的制备方法，该制备方法包括(1)黄芪、拳参和牡蛎加水煎煮得到水提取液，将该水提取液浓縮至相对密度1.08-1.10，得到浓縮药液；(2)水蛭、虻虫、土鳖虫、当归、赤芍、人参、桃仁、王不留行、郁金、延胡索、砂仁和白芷粉碎成细粉，混合，得到药粉；(3)上述所得到的药粉与浓縮药液混合，该药粉与浓縮药液的重量比例为1:0,050.5，添加药物辅料，得到该中药制剂。7.如权利要求6所述的制备方法，其中，所得到的药粉与浓縮药液混合，再添加蜜、水或其混合物，混匀后制丸、干燥，得到浓縮丸剂，该浓缩丸剂包括浓縮水丸、浓縮蜜丸、浓縮水蜜丸。8.权利要求1所述的中药组合物在制备治疗气虚血瘀证的脑中风或脑瘤的药物中的应用。9.权利要求4所述的中药制剂在制备治疗气虚血瘀证的脑中风或脑瘤的药物中的应用。全文摘要本发明提供了一种中药的组合物，包括以下重量份的原料组分组成水蛭、虻虫、土鳖虫、当归、赤芍、人参、黄芪、桃仁、牡蛎、王不留行、郁金、延胡索、拳参、砂仁、白芷；本发明还提供了一种含有上述组合物的中药制剂及其制备方法；本发明的组合物和中药制剂主要用于治疗中医辨证属于气虚血瘀证的脑中风脑梗塞或脑瘤。文档编号A61P35/00GK101411850SQ200810227249公开日2009年4月22日申请日期2008年11月25日优先权日2008年11月25日发明者静张,张学著,张萍菊,王立军,晶石,胡爱平申请人:北京同仁堂股份有限公司