专利名称：：抗真菌剂-硫色满酮缩氨基(硫)脲系列物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，确切地说它是具有抗真菌活性的硫色满酮缩氨基(硫)脲系列物及其药学上可接受的盐。
背景技术：
：真菌病是多发、难治的病症。近年来，由于临床上抗生素、激素、免疫抑制剂等药物的大量使用；导管、插管、器官移植等大型手术的普遍开展，使真菌感染，尤其是深部真菌的感染日趋严重，但目前临床上用于治疗真菌病的药物却十分匮乏。唑类抗真菌药物仍是首选，这类抗真菌药虽然有一定疗效，但因其毒副作用明显，且对深部真菌的感染疗效较差，使其临床应用受到限制。因此，研发高效、低毒和具有新的作用机制的抗真菌药物仍是一项十分有意义的工作。硫色(满)酮衍生物是我们科研小组前期工作中发现的一类具有抗真菌活性的化合物，体外初步抑菌实验结果表明它们对供试真菌表现出较强的抑制活性，尤其是对深部真菌的活性均高于对照药，其急性毒性试验表明该类化合物毒性极小或无毒，Ames实验结果呈阴性，表明该类化合物有进一步研究开发价值。有关阶段性成果已经获得中国发明专利(CN1147514)。有关研究成果表明真菌的半胱氨酸蛋白酶对其在体内的复制和变异过程起重要作用，抑制该酶的活性可有效地抑制真菌的繁殖，从而达到治疗真菌病的目的。缩氨基(硫)脲是目前所报道的半胱氨酸蛋白酶抑制剂中的常见结构，对细菌和寄生虫的半胱氨酸蛋白酶有较强抑制活性，本发明所涉及的化合物的结构设计系根据药物化学中的拼合原理，将已经证实的具有较强抗真菌活性的硫色满酮结构与縮氨基(硫)脲结构拼合起来而设计得到的硫色满酮缩氨基(硫)脲系列物，本发明人对硫色满酮缩氨基(硫)脲类化合物进行了系统、广泛的研究，对其结构中的多个位点进行修饰和改造，合成了一系列结构新颖的硫色满酮缩氨基(硫)脲类衍生物，并釆用二倍浓度稀释法对其体外抗真菌活性进行了测试。该硫色满酮缩氨基(硫)脲类衍生物目前未见相关报道。
发明内容本发明的目的是提供一种新颖的硫色满酮缩氨基(硫)脲类衍生物及其制备方法，以及其药学上可接受的盐，还涉及以该化合物为活性成分的药物组合物，作为抗真菌剂，对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用，并有望克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。它的结构式如式I化合物及其药学上可接受的盐。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中n=0~2X=0,SR'，R2,R3，R^H原子，卤素原子，羟基，氰基，硝基，三氟甲基，烷基，芳基，烷氧基，氨基及N-取代的氨基。R1，R2，R3，R4可以相同，也可以不同。R^H原子，卤素原子，烷基，芳基，含14个氮原子的5~6元芳杂环，脂肪胺及芳胺。R6=H原子，卤素原子，烷基，芳基，-CHJ-;其中Y=N，N-二甲氨基，N,N-二乙氨基，l-哌嚏基，l-吗啉基，1-吡咯基，1-哌嗪基，N-取代芳氨基，N-取代芳杂环氨基及上述含N取代基的氢卤酸盐。R^H原子，烷基，芳基，含1~4个氮原子的5~6元芳杂环。按照本发明，在取代基的定义中优选的R。R,为H原子，卤素原子，甲基，三氟甲基，乙基。更为优选的R"^为H原子。优选的R2，R3为H原子，卤素原子，甲基，三氟甲基。更为优选的R2，R3为卤素原子，三氟甲基。优选的R5为H原子，甲基，芳基，含14个氮原子的56元芳杂环。更为优选的Rs为H原子，芳基。优选的R6为H原子，卤素原子，-CH2Y-;其中Y-N,N-二甲氨基，l-哌啶基及上述含N取代基的氢卤酸盐。更为优选的R6为H原子，-CHJ-;其中Y=N,N-二甲氨基。优选的R7为H原子，芳基，含14个氮原子的56元芳杂环。更为优选的R7为芳基，三氮唑基，咪唑基。按照本发明，特别优选的上式I的硫色满酮缩氨基(硫)脲类衍生物选自1-(6-氟-4-硫色满酮)缩氨基硫脲1-(6-氟-7-氯-4-硫色满酮)縮氨基硫脲1-(6，8-二氯-4-硫色满酮)缩氨基硫脲l-(7-三氟甲基-4-硫色满酮)缩氨基硫脲1-[6-氟-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]缩氨基硫脲1-[6-氟-7-氯-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]缩氨基硫脲1-[6，8-二氯-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]縮氨基硫脲1-[7-三氟甲基-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]缩氨基硫脲l-(6-氟_4-硫色满酮)-3-(4-三氟甲基苯基)缩氨基硫脲1-(6-氟-4-硫色满酮)-3-(4-三氟甲氧基苯基)缩氨基硫脲1-(6-氟-4-硫色满酮)-3-(3,4-二甲基苯基)缩氨基硫脲1-(6-氟-7-氯-4-硫色满酮)-3-(4-三氟甲基苯基)缩氨基硫脲1-(6-氟-7-氯-4-硫色满酮)-3-(4-三氟甲氧基苯基)缩氨基硫脲l-(6-氟-7-氯-4-硫色满酮)-3-(3,4-二甲基苯基)缩氨基硫脲1-(6,8-二氯-4-硫色满酮)-3-(4-三氟甲基苯基)缩氨基硫脲1-(6,8-二氯-4-硫色满酮)-3-(4-三氟甲氧基苯基)缩氨基硫脲1-(6，8-二氯-4-硫色满酮)-3-(3,4-二甲基苯基)缩氨基硫脲1-(7-三氟甲基-4-硫色满酮)-3-(4-三氟甲基苯基)缩氨基硫脲l-(7-三氟甲基-4-硫色满酮)-3-(4-三氟甲氧基苯基)缩氨基硫脲1-(7-三氟甲基-4-硫色满酮)-3-(3,4-二甲基苯基)缩氨基硫脲1-[6-氟-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]-3-(4-三氟甲基苯基)缩氨基硫脲1-[6-氟-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]-3-(4-三氟甲氧基苯基)缩氨基硫脲1-[6-氟-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]-3-(3，4-二甲基苯基)缩氨基硫脲l-[6-氟-7-氯-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]-3-(4-三氟甲基苯基)缩氨基硫脲1-[6-氟-7-氯-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]-3-(4-三氟甲氧基苯基)缩氨基硫脲1-[6-氟-7-氯-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]-3-(3，4-二甲基苯基)缩氨基硫脲1-[6,8-二氯-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]-3-(4-三氟曱基苯基)缩氨基硫脲1-[6，8-二氯-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]-3-(4-三氟甲氧基苯基)缩氨基硫脲1-[6，8-二氯-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]-3-(3,4-二甲基苯基)缩氨基硫脲l-[7-三氟甲基-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]-3-(4-三氟甲基苯基)缩氨基硫脲1-[7-三氟甲基-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]-3-(4-三氟甲氧基苯基)缩氨基硫脲l-[7-三氟甲基-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]-3-(3，4-二甲基苯基)缩氨基硫脲或药学上可接受的盐。而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的上式I的硫色满酮缩氨基(硫)脲类衍生物可以与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、洒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。由于按照本发明的上式I的硫色满酮缩氨基(硫)脲类化合物具有潜在的抗真菌作用，因此，它在临床上可用作抗真菌剂。根据本发明的化合物可作为活性成分用于治疗或预防真菌感染，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量本发明的化合物。本发明包括药物组合物，该组合物含有上式I的硫色满酮缩氨基(硫)脲类类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。本发明的化合物可以它们本身或作为包含本发明的化合物与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合的药用组合物给药，特别优选不含有可引起不利作用例如过敏反应的物质的组合物。当本发明的药物组合物应用于临床时，可将其配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些赋形剂；例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，锭剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。而且，上式l的硫色满酮缩氨基(硫)脲类类化合物用于患者的临床剂量可以根据活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每曰剂量一般应当为10-500mg,优选为50-300mg。因此，当本发明的药物组合物被制成单位剂型时，考虑到上述有效剂量，每单位制剂应当含有10-500mg上式I硫色满酮缩氨基(硫)脲类化合物，优选为50-300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。下面合成路线A描述了本发明的式I化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。按照本发明的式I化合物，在路线A中，n=0~2;X=0,S;取代基R,、R2、R3、R4、R5、R6、R7如前面所定义。将(、R2、R3、R4、R5、R6取代的硫色满酮类化合物(A-1)与R，取代的氨基(硫)脲类化合物U-2)及催化量的酸性催化剂(包括质子酸盐酸、硫酸、磷酸和乙酸、苯磺酸、苯甲酸等有机酸；BF3、AlCh、FeCh、SnCl4等Lewis酸)在醇类(包括C「C4醇)溶剂中，于0-10(TC反应1~12,析出化合物A-3。x路线A按照本发明的式I化合物，在路线B中，取代基R6为-CH2Y-;其中1=N,N-二甲氨基，N，N-二乙氨基，1-哌P定基，l-吗啉基，l-吡咯基，1-败嗪基及上述含N取代基的氢卣酸盐，其它取代基同路线A中化合物取代基所定义。xB-4路线B将R,、R2、R3、R"Rs取代的硫色满酮类化合物(B-1)与R,取代的氨基(硫)脲类化合物U-2)及催化量的酸性催化剂(包括质子酸盐酸、硫酸、磷酸和乙酸、苯磺酸、苯甲酸等有机酸；BF3、A1C13、FeCl3、SnCl4等Lewis酸在醇类(包括C,-C4醇)溶剂中，于0~IO(TC反应1~12小时，析出化合物B-3。将B-3与脂肪族或脂环族的仲胺盐酸盐(HY'HC1)及多聚甲醛在乙醇或苯类溶剂中加热回流反应412小时，冷却后析出化合物B-4。初步体外抗真菌活性所测试结果表明的硫色满酮縮氨基(硫)脲类衍生物对测试真菌都有一定程度的抑制作用，且其整体的抗真菌活性要强于我们前期研究工作中的硫色满酮类化合物(见表3,4)。以该化合物为活性成分的药物及其组合物，作为抗真菌剂，对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用，并能够克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。具体实施例方式联系如下实施例，将更好地理解本发明的化合物和它们的制备，这些实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。实施例1:l-(6,8-二氯-4-硫色满酮)缩氨基脲将6，8-二氯-4-硫色满酮23.3g(0.lmol)，氨基脲75g(0.lmol)，醋酸钠40.5g(O.05moi)溶于100ral乙醇中，以盐酸调反应液pH=3,加热回流反应2小时，冷却到室温，析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，干燥得粗品。以正丁醇为溶剂重结晶得产品为白色固体，得量24g，收率83%，mp:197199°C，LC-MS(m/z):290[M+H]+，！H—NMR(DMSO):2.85-2.89(t,2H)，3.05-3.09(t，2H),6.68(s，2H)，7.56(s，1H),8.37(s,1H),9.50(s,1H)实施例2:1-(6,8-二氯-4-硫色满酮)缩氨基硫脲将6，8-二氯-4-硫色满酮23.3g(0.lmol),氨基硫脲91g(0.lmol),溶于100ml乙醇中，滴加冰醋酸O.5ml，加热回流反应5小时，冷却到室温，析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，干燥得粗品。以正丁醇为溶剂重结晶得产品为白色固体，得量27.8g,收率91%,mp:174~176°C,LC-MS(m/z):307[M+H]+,'H-NMR(DMSO):2.92—2.94(t，2H)，2.97—2.99(t，2H)，7.52-7.53(d,1H),8.28(s,1H),8.36(s，1H),8.43-8.44(d，1H)，10.25(s,1H)实施例3:1-[6，8-二氯-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]缩氨基脲盐酸盐方法A:将6,8-二氯-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮盐酸盐32.7g(0.lmol),氨基脲75g(0.lmol),醋酸钠40.5g(0.05mol)溶于100ml乙醇中，以盐酸调反应液pH-3，加热回流反应6小时，冷却到室温，析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，干燥得粗品。以正丁醇为溶剂重结晶得产品为白色固体，得量28.7g，收率75%,即:207~209°C,LC-MS(m/z):383[M+H]十,'H-丽R(DMSO):2.22-2.27(m,6H),2.50(s，2H),2.61-2.65(t，2H),2.75-2.80(t,2H)，6.78(s,2H),7.59(s,1H)，8.49(s，1H),10.10(s,1H)方法B:将按方法A制得的1-(6，8-二氯-4-硫色满酮)缩氨基脲29.lg(O.lmol),多聚甲醛3.0g(O.lmol)，溶于120ml苯中，加热回流反应0.5小时，加入二甲胺盐酸盐8.1g(O.lmol),继续加热回流反应12小时，冷却到室温，析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，千燥得粗品。以正丁醇为溶剂重结晶得产品为白色固体，得量24.5g,收率64%,mp:207~209°C,LC—MS(m/z):383[M+H]+，'H-丽R(函SO):2.22-2.27(m，6H),2.50(s，2H),2.61—2.65(t，2H)，2.75-2.80(t，2H),6.78(s，2H)，7.59(s，1H),8.49(s，1H),10.10(s,1H)实施例4:1-[6,8-二氯-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]缩氨基硫脲盐酸盐方法A:将6,8-二氯-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮盐酸盐32.7g(0.lmol),氨基硫脲91g(O.lmol),溶于100ml乙醇中，滴加冰醋酸0.5ml，加热回流反应12小时，冷却到室温，析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，干燥得粗品。以正丁醇为溶剂重结晶得产品为白色固体，得量25.7g，收率71%，即:211~213°C,LC-MS(m/z):386[M+Na〗+，H-NMR(画SO):2.22-2.25(m,6H)，2.70(s，2H),2.90-2.92(t，2H),2.94-2.96(t，2H)，7.50-7.52(d，1H)，8.26(s，1H),8.31(s，1H),8.40-8.41(d，111),10.10(s,1H)方法B:将按方法A制得的1-(6，8-二氯-4-硫色满酮)缩氨基硫脲30.7g(0.lmol),多聚甲醛3.0g(O.lmol),溶于120ml乙醇中，加热回流反应0.5小时，加入二甲胺盐酸盐8.1g(O.lmol)，继续加热回流反应12小时，冷却到室温，析出固体，抽滤，少量乙醇淋洗，干燥得粗品。以正丁醇为溶剂重结晶得产品为白色固体，得量24.37g，收率67%,mp:211-213°C，LC-MS(m/z):386[M+Na]+,'H-丽R(函SO):2.22-2.25(m，6H),2.70(s,2H),2.90-2.92(t,2H),2.94-2.96(t,2H),7.50-7.52(d,1H),8.26(s，1H),8.31(s,1H),8.40—8.41(d,1H),10.lO(s，lH)本发明产物的药理研究二倍浓度稀释法是最常见的体外筛选药物抗真菌活性的方法之一。下面，对按照本发明的上式I的硫色满酮缩氨基(硫)脲类衍生物的抗真菌活性进行了体外评价。实验方法(1)产孢丝状真菌药敏试验方法(参照美国国家临床实验室标准化委员会(NCCLS)公布的2003年版产孢丝状真菌药敏试验方案，培养及稀释用培养基均用SDA培养基而未用RPMI-1640)抗真菌药物稀释液的制备使用一次性使用的无菌96孔板进行药敏检测；对于每种受试真菌，使用不含抗真菌药物的PDA培养基孔作为生长对照孔；首先吸取所用的稀释剂，在第一管中加入药物的储存液,顺次进行倍比稀释；真菌接种液的制备大多数真菌必须在35'C用土豆葡萄糖琼脂培养基(PDA)活化7d，在孵育7d的菌落上加入含有O.Olml吐温20的O.857。盐水lml，制备悬液。用分光光度计调整菌悬液浓度；曲霉菌^值调整至O.09~0.11(80%~82%透光率)；根霉菌^值调整至O.15~0.17(68%~70%透光率)；1:50稀释后得到2倍终浓度的接种悬液，其浓度为O.4~5xl04CFU/ml。3.孵育所有的96孔板在35°C静置孵育；根霉菌21~26h后判读MIC,曲霉菌在46~50h判读MIC。酵母样真菌药敏试验方法(参照美国国冢临床买验室称准化娈员会(NCCLS)公布的酵母菌药敏试验方案，培养及稀释用培养基均用PDA培养基而未用RPMI-1640)1.抗真菌药物稀释液的制备(1)用13xl00隱的无菌试管进行试验；(2)对照管内只含有SDA液体培养基和受试菌株而不含抗真菌药物；2.菌接种液的制备(1)所有受试菌株至少应在SDA培养基上转种2次，以确保其纯度和生长力，培养温度自始至终应为35'C。(2)应选择经24小时培养的念珠菌的直径大于lmm的菌落5个，将其用O.85%的盐水制成悬液。(3)将其浓度调至1^1065xl()6细胞/ni1。接种时将其用SDA培养基稀释2000倍，其最终菌浓度为O.5xl032.5xl()3细胞/ml。3.液体培养基的接种将O.lml的抗真菌药物的梯度稀释液分装在已编号的13xlOO画试管中，在生长对照管中，仅加入O.lm1的稀释液而不含药物。在调好菌接种液之后，将O.9m1的菌接种液加入相应的试管内并将其摇匀，这将使每一梯度的抗真菌药物稀释10倍，而培养基被稀释l.11倍。4.培养将试管在35'C有氧环境中培养4650小时(不要摇动)，而新生隐球菌则需培养70~74小时，才能观测结果。本发明中进行了抗真菌活性测定的部分化合物的结构如表1，测定结果如表2-表3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(I)表1化合物的结构<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>;卩分硫色满酮缩氨基(硫)脲类化合物与硫色满酮类化合物的抗真菌活性对比R1O表3所测试的硫色满酮类化合物的结构化合物nR1RZR3R4R5R6S-10HClHClHHS-22HClHClHHS-30HClHClHN(CH3)2S-42HClHaHN(CH3)2S-50.HFHHHHS-62HFHHHHS-70HFHHHN(CH3)2S-82HFHHHN(CH3)215表4体外抗真菌活性对比<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>权利要求1、式I的取代硫色满酮缩氨基(硫)脲类衍生物及其药学上可接受的盐，其中n＝0～2X＝O，SR1，R2，R3，R4＝H原子，卤素原子，羟基，氰基，硝基，三氟甲基，烷基，芳基，烷氧基，氨基及N-取代的氨基；R1，R2，R3，R4可以相同，也可以不同；R5＝H原子，卤素原子，烷基，芳基，含1～4个氮原子的5～6元芳杂环，脂肪胺及芳胺；R6＝H原子，卤素原子，烷基，芳基，-CH2Y-；其中Y＝N，N-二甲氨基，N，N-二乙氨基，1-哌啶基，1-吗啉基，1-吡咯基，1-哌嗪基，N-取代芳氨基，N-取代芳杂环氨基及上述含N取代基的氢卤酸盐；R7＝H原子，烷基，芳基，含1～4个氮原子的5～6元芳杂环。2、权利要求l的化合物，其中11=0，X=0，S。3、权利要求1或2的化合物，其中X=S。4、权利要求l的化合物，其中R1,R2,R3，R^H原子，卤素原子，三氟甲基，R1,R2,R3,R"可以相同，也可以不同。5、权利要求4的化合物，其中R^H原子，R2,R3，114=卤素原子，三氟甲基，R2,R3，R4至少有一个为H原子。6、权利要求l的化合物，R^H原子，卤素原子，含14个氮原子的5~6元芳杂环。7、权利要求6的化合物，其中R^H原子。8、权利要求l的化合物，R^H原子，-CH2Y-;其中Y-N,N-二甲氨基，N，N-二乙氨基，1-哌嚏基，1-吗啉基，l-吡咨基，1-哌嗪基，N-取代芳氨基，N-取代芳杂环氨基及上述含N取代基的氢卤酸盐。9、权利要求8的化合物，R6-H原子，-CH2Y-;其中Y-N，N-二甲氨基及其氢卣酸盐。10、权利要求l的化合物，R^H原子，芳基，含14个氮原子的5~6员芳杂环。11、权利要求10的化合物，IT-H原子，芳基。12、优选的上式I的硫色满酮缩氨基(硫)脲类衍生物选自1-(6-氟-4-硫色满酮)缩氨基硫脲其中:-(6-氟-7-氯-4-硫色满酮)缩氨基硫脲(6,8-二氯-4-硫色满酮)缩氨基硫脲-(7-三氟甲基-4-硫色满酮)缩氨基硫脲-[6-氟-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]缩氨基硫脲.-[6-氟-7-氯-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]缩氨基硫脲卜[6,8-二氯-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]缩氨基硫脲.-[7-三氟甲基-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]縮氨基硫脲(6-氟-4-硫色满酮)-3-(4-三氟甲基苯基)缩氨基硫脲(6-氟-4-硫色满酮)-3-(4-三氟甲氧基苯基)缩氨基硫脲(6-氟-4-硫色满酮)-3-(3，4-二甲基苯基)缩氨基硫脲-(6-氟-7-氯-4-硫色满酮)-3-(4-三氟甲基苯基)缩氨基硫脲(6-氟-7-氯-4-硫色满酮)-3-(4-三氟甲氧基苯基)缩氨基硫脲-(6-氟-7-氯-4-硫色满酮)-3-(3，4-二甲基苯基)缩氨基硫脲-(6,8-二氯-4-硫色满酮)-3-(4-三氟甲基苯基)缩氨基硫脲-(6,8-二氯-4-硫色满酮)-3-(4-三氟甲氧基苯基)缩氨基硫脲.-(6,8-二氯-4-硫色满酮)-3-(3，4-二甲基苯基)缩氨基硫脲(7-三氟甲基-4-硫色满酮)-3-(4-三氟甲基苯基)缩氨基硫脲:-(7-三氟甲基-4-硫色满酮)-3-(4-三氟甲氧基苯基)缩氨基硫脲(7-三氟甲基-4-硫色满酮)-3-(3,4-二甲基苯基)缩氨基硫脲[6-氟-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]-3-(4-三氟甲基苯基)缩氨基硫脲L-[6-氟-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]-3-(4-三氟甲氧基苯基)缩氨基硫脲[6-氟-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]-3-(3,4-二甲基苯基),基硫脲--[6-氟-7-氯-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]-3-(4-三氟甲基苯基)縮氨基硫脲—[6-氟-7-氯-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]-3-(4-三氟甲氧:基)縮氨基硫脲—[6-氟-7-氯-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]-3-(3，4-二甲基苯基)缩氨基硫脲[6,8-二氯-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]-3-(4-三氟甲基苯基)缩氨基硫脲[6,8-二氯-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]-3-(4-三氟甲氧基苯基)缩氨基硫脲.-[6，8-二氯-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]-3-(3,4-二甲基苯基)缩氨基硫脲L-[7-三氟甲基-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]-3-(4-三氟甲基苯基)缩氨基硫脲1-[7-三氟甲基-3-(N,N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]-3-(4-三氟甲氧基苯基)缩氨基硫脲1-[7-三氟甲基-3-(N，N-二甲氨基)甲基-4-硫色满酮]-3-(3,4-二甲基苯基)缩氨基硫脲或药学上可接受的盐。13、一种药用组合物，包含权利要求1-12中任何一项的化合物以及其药学上可接受的盐。14、权利要求1-12中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分在制备用于治疗和/或预防真菌感染药物中的应用。15、权利要求14所述的应用，其特征在于所述的真菌感染为内脏和皮肤真菌感染。16、权利要求15所述的应用，其特征在于所述的真菌感染为手术后真菌感染，手、足藓病。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，涉及一种取代硫色满酮缩氨基(硫)脲类衍生物，它提供了一种新型、高效的抗真菌剂。它的结构式如式I所示，它还涉及它的药学上可接受的盐和以该化合物为活性成分的药物组合物。作为新型抗真菌剂，该类化合物对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用，并有望克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。化合物的制备采用取代的硫色满酮与取代的缩氨基(硫)脲在有机溶剂中缩合而得到。文档编号A61K31/382GK101434595SQ200810229960公开日2009年5月20日申请日期2008年12月19日优先权日2008年12月19日发明者扬刘,历孙,林方,李翠丽,隆梁,昕苏,春郭,伟骆,黄耀宗申请人:沈阳药科大学;四川科伦药物研究有限公司