具有醇糖-基的缓冲液的奥沙利铂药物组合物的制作方法

专利名称：：具有醇糖-基的缓冲液的奥沙利铂药物组合物的制作方法具有醇糖-基的緩冲液的奥沙利铂药物组合物
背景技术：
：奥沙利铂为抗肺瘤化合物，属于铂衍生物类，其中铂原子在络合物中与1,2-环己烷二胺和草酸根配体键接。以其光学纯的形式，奥沙利柏首先由Kidani在1978年通过从异构体的混合物中分离而制备。化学上其为{反式-(1R，2R)-1，2-环己烷-二胺}-(草酸根)合铂(II)络合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>奥沙利铂(l)为白色、精细结晶物质，其于水中具有有限的溶解度(在37。C下约8mg/ml)，几乎不溶于醚和乙醇。奥沙利柏在广谱范围的肿瘤模型体系中显示出广i普的体外细胞毒性以及体内抗肿瘤活性。在顺柏耐药性模型中奥沙利钩在体外以及体内是有活性的。已经发现与5-FU组合，奥沙利铂在体外以及体内显示出协同性的细胞毒性作用。迄今为止世界范围最畅销的奥沙利铂的药物形式为通过冻干奥沙利铂和适宜的构成物质的溶液制备的制剂。在向患者施用前，必须重构冻干物，并使用输注基质(5。/。葡萄糖溶液)稀释得到的溶液至最终浓度为0.2-0.7mg/ml。奥沙利铂以输注至外周静脉的形式给药，或使用中心静脉导管给药，通常剂量为85mg/m2，持续2至6小时。奥沙利铂分几步合成。基本合成路线描述于Kidani的工作(KidaniY.等人，Gann,Vol.71,637;Chem.Abstr.Vol.94,4129d)，日本专利申请JP53031648A(Chem,Abstr.Vol.89，199862y)和美国专利US4169846中。该合成的第一步包括四氯铂酸(II)钾与1,2-环己烷二胺的反式-(lR,2R)-异构体反应。在此反应中，四氯柏酸(II)根阴离子中氯配体中的两个被二价配体的氨基所置换，形成络合物[PtCb(二氨基环己烷)],该络合物具有闭合的热力学稳定的5-元环，其中中心铂原子处于有利的立体排列。在下一步中，与硝酸银的反应提供水络合物[Pt(二氨基环己烷)(H20)2产，其用草酸或草酸钾处理。该反应得到奥沙利柏，其二价草酸根配体再次与中心铂原子形成稳定的5-元环。描述于文献中的通常使用的合成路线，或根据整个系列的发明的改良，具有使用大量的有机以及无机试剂的缺点，这些试剂作为伴随杂质，可污染最终的产物，即奥沙利铂。具体地，此类杂质可为碱金属离子(钠或钾离子和碱土金属离子)、4艮离子，和相应的阴离子，即，氯离子、碘离子、硝酸根或乙酸根离子，且最后但不限于，残留的草酸根离子。然后所述的伴随杂质降低了用于输注制剂使用的药物剂型的质量。如通常所知，在水性溶液中，奥沙利铂分解，形成一聚和二聚水合络合物，其中中心柏原子具有氧化数II。也可形成具有氧化数为IV的中心铂原子的分解产物。然后这些分解产物的量显著地影响该制剂的毒理学概况。考虑到在药物实践中奥沙利铂的目前的使用(以静脉内输注的形式)，如上所述，必须确保其具有高且长效的确保的品质，并且该药物剂型也是安全的。如何确保制剂的长效品质的一种可能性为使用适宜组合物的冻干物；在该方法中，首先将组合物的溶液冻干，然后溶剂(通常为水)的含量按照如下平。从最终施用形式的制剂(液体输注溶液)的观点来看，冻干物具有某些缺点。首先其必须重构，且然后稀释至所需的浓度。在重构期间，在一些情况中，其必须摇动该溶液以完全溶解该冻干饼。该过长的步骤增加了工人和环境污染的危险性，这是不希望的，因为化合物具有毒性。同时，该步骤增加了产品自身的微生物污染的可能性。另一个明显的缺点是冻干形式的制备为技术上和经济上的危害，由于冻干形式的药学制备非常昂贵且需要的特别仪器和技术工人。与最终施用剂型的复杂的制备(通过重构和冻干物的稀释)相关联的缺点以及制备冻干剂型经济上的需求，通过含有奥沙利铂的制剂的液体剂型而解决，然而，与冻千剂型相比，液体剂型必须足够稳定且治疗有效。该目标已经被许多作者通过多种方法予以研究。它们中的一个为在合成活性物质(奥沙利铀)期间引入或多或少的有效纯化步骤以及制备不含可能催化其分解的伴随杂质的产品。因此，根据EP0617043，通过过滤除去氯化银后，存在于奥沙利铂溶液中的残余^l艮离子通过添加;f典化钠或石典化钾而沉淀。JP5301884的作者通过反相渗透纯化制备的水合络合物，并从而获得了最终产品，其含有显著较少的伴随杂质诸如前述的阴离子和阳离子。EP567438描述了利用高压液相色谱制备高纯度的奥沙利铂的方法。活性化合物的有效纯化增加了其制备的费用，并从而增加了最终药物剂型的成本，这是由于在单个标准纯化步骤中的损失造成的，以及偶尔也是由于基于现代分离技术所推荐的方法相关的费用造成。高纯度的奥沙利铂的制剂使得获得含溶液的液体药物剂型成为可能，该溶液仅包含活性化合物和水，如在专利申请WO9604904中所述的，其公开了例如肠胃外施用的基于奥沙利铂的药学上稳定的制剂，其为浓度为1-5mg/ml的奥沙利铂的水性溶液，具有pH范围为4.5-6.5，并且其在储存可接受的时间内仍保持澄清，无色且没有沉淀，并且其中活性化合物的含量没有降低至初始值的95%以下。然而，活性化合物的分解甚至通过微量的杂质而催化，该微量的杂质通过常规的检测方法不能检测到且甚至可能存在于经纯化的活性化合物中。因此，即使将他们从纯化的物质中制备，奥沙利柏的水性溶液通常不够稳定。因此进一步的研究目的在于对增加含奥沙利铂的液体制剂的稳定性的尝试，其通过添加多种稳定剂，该稳定剂应保护活性化合物以避免由伴随杂质引发的分解而造成的负面影响。W09943355公开了由奥沙利铂的溶液形成的药学上稳定的组合物，其在癌症治疗中的用途和其制备，包括稳定奥沙利铂溶液的方法。该方法包括添加有效稳定量的緩冲液(基于草酸或其碱金属盐)至奥沙利铂的水性溶液中。该稳定是基于反应平衡移动的LeChatelier，s原理。由于奥沙利铂的分解释放出草酸，认为在平衡体系中该添加可抑制分解。然而，草酸是有毒的，用性尤其由涉及已经进一步纯化以除去草酸的奥沙利铂的制备的其它专利申请(WO03004505)而示例性地说明。稳定基于奥沙利铂的制剂的另一种方法描述于WO03047587中。该;良体制剂的稳定基本上由将有效量的乳酸、其盐或乳酸盐緩冲液，作为稳定剂添加至奥沙利铂的水性溶液中而构成。US2003109515^^开了稳定的液体注射形式，其包含丙二酸和/或其盐以及药学上可接受的载体(限定为水)。该权利要求进一步限定了丙二酸或其盐的浓度、溶液的pH、奥沙利铂的量(至多10mg/ml)、奥沙利铂的纯度和熔点、制备注射溶液的方法及其用途。WO0115691公开了液体制剂，其包含浓度至少为7mg/ml的奥沙利铂于溶剂中，该溶剂包含足够量的至少一种选自下列的羟基衍生物1,2-丙二醇、甘油、麦芽糖醇、蔗糖和肌醇。然而在此情况下，该专利并不是关注稳定注射制剂，而是增加奥沙利铂的溶解度。溶剂中的增溶剂的"足够量"为至少10%,奥沙利铂的最高浓度(14.01或14.33mg/ml)在由相同体积的1,2-丙二醇和水构成的溶剂中获得。尽管WO0115691并没有关注制剂的稳定性，〗旦相关的WO2002047725涉及了热稳定的奥沙利铂液体注射剂型，奥沙利铂的浓度至少为7mg/ml，该剂型包含相同的增溶剂并且其足够稳定以致于其可经受住加热至高温。除了在WO0115691所要求保护的化合物外，也4全测一些其它多羟基化合物，诸如乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇，聚亚烷基二醇类和环糊精。然而根据所述专利申请中的数据，化合物作用并不良好。报道了所测试的一些其它寡聚糖为良好的稳定剂，然而，它们太贵了。WO0115691还涉及适于肠胃外给药的多种包装类型的制剂，包括输液袋和预先填充的注射器，以及制备液体药物剂型的方法。专利申请EP1466599涉及药物组合物，其包含水、奥沙利賴和生理学上可接受的糖，进一步具体为葡萄糖、果糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖和葡聚糖，或它们的混合物。该糖浓度为至少5%,奥沙利铂浓度应当为5-25mg/ml。除了糖外，该液体组合物可进一步包含等张化(tonifying)(等渗压力调节)物质或pH调节物质，或防腐剂。该溶液可包含酸，进一步具体为磷酸、硫酸、曱磺酸、乙磺酸和对曱苯磺酸及其混合物。专利申请EP1466600公开了组合物，其包含奥沙利铂、水和无机或有机酸，不包括草酸，"不影响溶液稳定性的阴离子"。然后将该酸具体为磷酸、硫酸、曱磺酸、乙磺酸和对曱苯磺酸及其混合物。此外其权利要求还涉及一种或多种无机或有机酸(不包括草酸)在制备奥沙利铂的稳定水性溶液中的用途，以及酸在稳定奥沙利柏溶液中的用途。根据所述专利申请的权利要求3，该组合物可进一步包含调节等渗压力或pH的赋形剂，或未指明的防腐剂。权利要求6给出了宽范围的奥沙利柏浓度，0.025-25mg/ml。专利申请US20050090544涉及使用酒石酸、其盐和衍生物，用于稳、定肠胃外给药的含奥沙利铂的组合物。同族申请WO2005020980主张向意名夂肠胃外给药的含奥沙利铂的液体药物制剂中原则上添加任何"稳定化的酸"，排除草酸、乳酸和丙二酸。在WO2005020980的第二个权利要求中，该稳定化的酸具体为羧酸，在第三个权利要求中为二羧酸，且随后柠檬酸、马来酸、糖酸(葡糖二酸)、琥珀酸、苹果酸和酒石酸，及其混合物。最后，选择缩小为酒石酸。然而，权利要求中所列的一些酸明显不适于用作稳定剂，其由WO2005020980中直接描述的实施例记录。稳定性测试已经表明在40。C下储存5周后，含有加入乳酸的组合物沉淀出少量的黑色颗粒，明显为还原的金属铂，相反在使用糖酸制备的组合物中，发现了更大量的白色颗粒(参见表22,第33页，WO2005020980)。列于WO2005020980的权利要求中列出的几种其它酸的不充分的稳定作用出现于其它文献中。琥珀酸的使用已经更早地描述于专利申请US20030109515的实施例中，甚至可参考US6306902,但其并没有在任何文献中要求保护。酸性柠檬酸盐緩沖液(pH3，由柠檬酸和其盐形成)也已经描述于专利文献中，但其仍没有出现在任何权利要求中(参见上面所应用的W09943355，第16页，表2，以及其美国同族US6306902)。WO2005102312保护用于肠胃外给药的液体药物制剂，其包含大于5mg/ml的奥沙利铂、水和有效量的环糊精作为增溶剂。该发明进一步涉及该制剂在治疗癌症中的用途，以及涉及制备该药物制剂的方法。根据专利申请WO2006/048194,添加乙酸钠或乙酸盐緩沖观察到肠胃外给药的奥沙利铂的液体药物剂型的稳定作用，然而，其必须以非常小的浓度存在-0.005至0.00005M。在pH4—6下得到了最好的稳定结果。奥沙利铂于经稳定的溶液中的浓度范围可为0.1至10mg/ml,优选为2至5mg/ml。如上所示，已经进行了对于奥沙利铂于水中的稳定和/或增溶的尝试，其使用许多有时具有令人吃惊的相反的化学性质的助剂物质，有机或无机酸，单糖、二糖和寡聚糖或聚合化合物。进行这些研究，其目的在于达到主要稳定有效化合物-奥沙利铂，而不考虑伴随杂质的负作用。显然地，偶然选择了稳定化的化合物，而没有理解到是由于活性化合物的分解的原因。这也是为什么在所引用的专利申请中描述的结果自相矛盾的原因。在一篇文献中所要求保护的化合物作为强力稳定剂中，根据其它的作者显示没有稳定活性。该结果的不一致性和不可复制性可解释为活性化合物中催化性有效杂质的量不同。此类杂质通常以微量存在，其不能通过当前使用的分析方法检测到，并因此在奥沙利铂的质量检测中不可能发现该杂质。由活性化合物于水性载体中的溶液构成的奥沙利铂的液体组合物4又看起来简单。事实上，它们代表非常复杂的体系，其成分之间相互作用，它们的相互作用影响该体系的性能和性质。奥沙利铂于水性体系中的分解受到许多物理以及化学因素的影响，并且可能给出多种或者无活性或更坏的情形具有严重副作用的产品。重要的分解反应为草酸根配体的失去以及其用水的置换，形成水合络合物。如果溶液含有一些能够形成铂络合物的杂质，那么在最初形成的水合络合物中的草酸根部分，或可能的水分子也可被其它配体所置换，例如在该溶液含有羧酸和/或它们的盐的情况下的羧酸根配体。其它的分解反应与下述相关络合物中的铂的氧化态的变化-或者氧化至四价柏络合物，或者相反，络合物还原至金属铂，其然后可以黑色颗粒的形式沉淀。尽管在奥沙利柏于纯水中的溶液中，此类分解反应相对l交低，但它们的速率并不能忽略，并且可由存在的催化性的活性杂质而显著地增加。草酸根配体的失去为水解反应，其通常可由酸或碱催化。在水性基质中，酸或碱全部或部分地离子化，形成共轭的酸-碱对。同时水自身也有一定程度的离子化，形成由氩阳离子和氢氧根阴离子形成的共轭对。其它的水分子通过氢键键接至两种离子，从而形成了水合氬阳离子或氬氧根离子诸如11703+和11904+或&04_，然后其进行水解反应。如果该溶液含有其它的化合物诸如羧酸，在体系中出现更加复杂的平衡，其中，除了水合氢阳离子和氢氧根离子外，也出现了羧酸R-COOH和其共轭碱R-COO一对。酸和碱的催化作用取决于它们的浓度和强度。在平衡体系中，酸和它们共轭碱的浓度取决于基质的pH。酸强度的测量为解离常数pKa的值。酸越容易解离，其就越强，且相应地，其共轭碱就越弱。因此，明显通过添加酸或添加由酸和其盐的混合物形成的緩冲'液调节pH能够影响酸-碱催化在奥沙利铂的水性溶液的分解中的有效性。理论上，奥沙利铂的水性溶液在中性pH值下应当是最稳定的。草酸从奥沙利铂分子的裂解为两步平衡过程。在第一步中，草酸才艮5-元环裂解，形成单齿草酸根中间体，其在第二步中，失去草酸根离子，形成二水合络合物。两步反应的速率均取决于氢氧根离子的浓度，草酸根环的打开比失去草酸根离子快约6倍(E.Jerrelmam等人，J.Pharm.Sci,2002，91(10):2116-2121)。由于这种平衡反应，奥沙利铂的水性溶液的优化稳定性移至弱酸区域，即，pH4-6。如果奥沙利铂溶液的酸性仍然较高，那么铂络合物的稳定性作为酸-催化的分解而降低。存在于溶液中的碱可在出现的水合络合物中置换水，并形成多种羧酸根络合物。碱越强，形成此类络合物的可能性越高。草酸为相对强的二元羧酸；其第一和第二解离常数pKa分别为1.27和4.28(MerckIndex)。因此，相应的单阴离子为弱碱，且二阴离子的碱性与在制备现有缓冲液中使用的有机酸的阴离子的碱性相当，或低于其碱性。如果奥沙利4白的分解释放出草酸根阴离子，且该溶液含有其它有机酸的阴离子，该阴离子为较强的碱，平衡可被打乱，从而在逆反应中可出现其它羧酸根络合物，而不是单齿草酸根络合物。如果酸分子含有其它可结合至中心柏原子的基团，可出现其它双齿环状络合物，其要比非环状络合物更加稳定。自然地，竟争反应的过程还取决于碱的浓度，其在平衡体系中取决于加入的成分的量以及决定解离程度的溶液的pH。除了酸-碱催化外，存在的金属离子的不希望的催化作用也可引起奥沙利铂的分解。这些金属离子通常并不直接影响活性成分，但它们催化形成游离自由基，该游离自由基随后进攻活性化合物。因此，例如，在水性基质中，铁离子的存在可引起羟基或超氧化物自由基，其随后氧化多种化合物。奥沙利铂的氧化可得到性质完全不同的四价铂络合物，因此降低了活性化合物于组合物中的浓度。在水性药物组合物中存在的微量浓度的铁不可能排出，因为大部分的用于分散注射用水的设备和管道是由钢制成的。在意欲肠胃外给药的各种药物的液体组合物中，金属杂质通常通过添加EDTA类型的螯合化合物而掩蔽。然而，在如奥沙利铂的药物的情况下，其本身具有金属络合的性质，也要考虑最初配体的置换以及它们被所添加的螯合剂的配体所替代的可能性。随后这导致活性成分的量降低，并因此治疗效果降低。已知EDTA与二价铂具有非常强的络合，并且自从上世纪50年代就对其进行了研究。为了抑制金属离子对铂细胞抑制剂的稳定性的不需要的催化作用，因此必须使用能掩蔽溶液中不希望的离子但不分解治疗活性铂络合物的化合物。在分析奥沙利铂于水性溶液中的性质和研究伴随杂质和添加剂对组合物稳定性的研究期间，本发明的作者获得了显著地创新的发现，其表明含有奥沙利铂作为活性成分的液体组合物的稳定的方法成为可能，并且因此依此方法制备适于肠胃外施用物质的稳定的无菌药物剂型，而不必通过特别的分离技术纯化该物质。发明概述本发明涉及药物组合物，其包含奥沙利铂和醇糖-基的稳定剂，以及涉及制备此类药物组合物的方法。在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含奥沙利铂、药学上可接受的水性溶剂和稳定有效量的稳定剂。该稳定剂包括至少一种选自下列的化合物衍生自中性醇糖的酸、这些酸的内酯和这些酸的盐。在另一个实施方案中，本发明涉及制备药物组合物的方法。在该方法的一个具体的实施方案中，将奥沙利铂溶于水性溶剂中以形成奥沙利铂水性溶液。将该奥沙利铂水性溶液与稳定剂混合以形成奥沙利鉑-稳定剂混合物，该稳定剂包括至少一种选自下列的化合物衍生自中性醇糖的酸、这些酸的内酯和这些酸的盐。任选地，通过将碱金属氢氧化物和/或碱土金属氢氧化物添加至奥沙利鉑-稳定剂混合物中，将该奥沙利鉑-稳定剂混合物的pH调节至pH值为3.5至6.5，从而形成稳定的奥沙利铂溶液。将该稳定的奥沙利铂溶液灭菌。将该经灭菌的、稳定的奥沙利铂溶液填充至单个包装中，且任选使用氮气或氩气惰性化。在本发明方法的另一个具体的实施方案中，该药物组合物如下制备，将奥沙利铂和稳定剂混合，该稳定剂包括衍生自中性醇糖的酸的内酯(例如，优选衍生自中性醇糖的酸的内酯和其相应的酸的平衡水性混合物)，以形成奥沙利铂-稳定剂混合物。通过将碱金属氩氧化物和/或碱土金属氢氧化物添加至奥沙利铂-稳定剂混合物中，将奥沙利铂-稳定剂混合物pH任选调节至pH值为3.5至6.5，从而形成经稳定的奥沙利铂溶液。本发明的药物组合物在水性基质中具有基本上高度稳定性(参见实施例A和B)。因此，本发明的药物组合物可用于向患者肠胃外给药，例如，以治疗奥沙利铂-壽文感的肿瘤疾病。发明详述本发明涉及药物组合物，诸如无菌液体药物组合物，其包含奥沙利铂作为活性成分、药学上可接受的水性溶剂和稳定有效量的稳定成分，其中该稳定剂包括至少一种化合物衍生自中性醇糖(neutralalcoholicsugar)的酸，优选一元羧酸，这些酸的内酯和这些酸的盐。典型地，奥沙利铂的浓度为介于1mg/ml至10mg/ml。在具体实施方案中，奥沙利铂在组合物中的浓度为介于3mg/ml至7mg/ml。在另一个具体实施方案中，奥沙利铂在组合物中的浓度为介于3mg/ml至6mg/ml。在另一个具体实施方案中，奥沙利铂的浓度为5mg/ml。典型地，至少一种衍生自中性醇糖的酸和/或至少一种该酸的内酯和/或至少一种该酸的盐在组合物中的总浓度范围为0.0005mg/ml至0.5mg/ml。在一个具体实施方案中，总的浓度范围为0.005mg/ml至0.1mg/ml。在另一个具体实施方案中，总的浓度范围为0.01mg/ml至0.05mg/ml。在另一个具体实施方案中，总的浓度范围为0.015mg/ml至0.025mg/ml,诸如0.018mg/ml的量。在具体实施方案中，作为稳定剂，根据本发明的组合物包括至少一种衍生自甘露糖醇和/或山梨糖醇的酸(更优选一元羧酸)和/或该酸的内酯和/或该酸的盐。在另一个具体实施方案中，作为稳定剂，该組合物包括衍生自中性醇糖的酸(更优选一元羧酸)，其在水性溶液中与其内酯处于平衡状态。在另一个具体实施方案中，作为稳定剂，该组合物包括葡糖酸和/或古洛糖酸和/或甘露糖酸和/或其内酯和/或其盐。在另一个具体实施方案中，作为衍生自中性醇糖的酸的盐，该组合物包括这些酸的碱金属盐和/或石威土金属盐，尤其是所述酸的钠盐和/或钾盐和/或镁盐和/或4丐盐。在本发明框架内的对于奥沙利铂的水性溶液的稳定性的研究表明，作为本发明中的稳定化合物，衍生自中性醇糖如山梨糖醇或甘露糖醇结构的羧酸，尤其是一元羧酸，即葡糖酸或古洛糖酸或甘露糖酸，和它们的内酯以及它们的盐，可提供稳定的奥沙利铂的水性溶液。尽管本发明将使用所述的三种酸进行详细地描述，下述事实也涉及其它定义的酸。所述的酸为有利的，因为它们以内酯的形式存在，其在水性基质中^又部分地离子化，且在溶液中它们形成内酯和酸的平衡混合物。因此，例如可将葡糖酸以葡糖酸-S-内酯形式加至混合物中，且在溶液中在S-内酯、Y-内酯和游离酸之间建立了平衡。该平衡快速建立，如从旋光测量或分光镜变化的研究或溶液的pH变化所确定的(Y.Pocker,E.Green,HydrolysisofD-glucono-5-lactone.I.GeneralAcid-BaseCatalysis,SolventDeuteriumIsotopeEffects,andTransitionStateCharacterization,丄Am.Chem.Soc.1973,95(1》113-119)。葡糖酸-S-内酯为明确的结晶物质，其在浓缩葡糖酸溶液时结晶。另一方面，葡糖酸现在可以其50。/。水性溶液的形式商购可得，且结晶酸的制备需要特定的步骤。为了在药物剂型中使用，通过溶解其S-内酯制备葡糖酸溶液是有利的，因为葡糖酸-S-内酯和其分析方法描述于药典中，而葡糖酸本身并没有。此处后，对于通过将葡糖酸-S-内酯溶解于水中获得的溶液，会使用术语"葡糖酸"。奥沙利钩的水解可通过降低组合物的pH值而抑制。这可通过使用各种酸和/或緩冲剂而实现，但是从上述的专利申请来看，适宜试剂的选择不可能是一般化的，因为据报道许多酸和/或它们的盐对奥沙利铂于溶液中的稳定性具有负面影响。然而，根据本发明，该稳定可使用D-葡糖酸或D-葡糖酸和其盐的混合物而实现。葡糖酸和/或其盐显示出许多对于稳定奥沙利铂有利的性质。葡糖酸为多羟基化合物，其类似于甘露糖醇或山梨糖醇，可在某种程度上稳定水的结构，并从而降低了水分子在铂络合物的水解中作为反应组分的可用性。其为中等强度的一元羧酸，解离常数为3.70,且因此共轭碱不是非常强的碱。其可形成铂络合物，并且此类络合物甚至作为有利性质的抗胂瘤药物而制备(Kidani等人，US4477387),然而，该制剂需要首先转化为二水合络合物，其相当耗时，且需要使用至少等摩尔量的葡糖酸钠。该反应进行的并不完全，且该反应混合物包括，除了所需的二葡糖酸合络合物外，显14著量的起始二水合络合物和中间的一水合-一葡糖酸合络合物。对液体药物奥沙利柏组合物的稳定性的研究表明，向该组合物中加入少量的葡糖酸或葡糖酸和其盐的混合物可导致调节以及稳定pH值，从而奥沙利铂向二水合络合的水解受到抑制，但是葡糖酸盐于溶液中的浓度不足以使葡糖酸根配体有效键接。葡糖酸的使用对组合物的稳定性仍具有另外的重要的作用。然而铂的葡糖酸根络合物很难出现在奥沙利柏溶液中，葡糖酸可易于与组合物中存在的微量的金属离子形成稳定的络合物。这尤其涉及三价铁离子的络合物，也涉及镍、钴、铬、铜等的离子的络合物(D.T.Sawyer,Metal-GluconateComplexes,Chem.Rev.1964,64，633-643)，其可从在制造中使用的金属材料中污染该溶液。如D-葡糖酸，甘露糖酸或古洛糖酸也类似地影响奥沙利铂水性组合物的稳定性。然而，无论是这些酸还是它们的内酯迄今为止没有列于药典的赋形剂中，这使得它们在制备药物制剂中的使用复杂化。在具体实施方案中，使用葡糖酸、古洛糖酸或甘露糖酸，且葡糖酸或古洛糖酸或甘露糖酸在组合物中的浓度范围可为0.0005mg/ml至0.5mg/ml。或者，葡糖酸、古洛糖酸或甘露糖酸的浓度范围为0.005mg/ml至0.1mg/ml，诸如0.01mg/ml至0.05mg/ml。在另一替代方案中，葡糖酸、古洛糖酸或甘露糖酸的浓度范围为0.015mg/ml至0.025mg/ml，诸如0.018mg/ml的量。任选地，本发明的药物组合物可进一步包括至少一种中性醇糖作为稳定剂，与前述至少一种选自下列的化合物组合衍生自中性醇糖的酸、这些酸的内酯和这些酸的盐。中性醇糖的适宜的实例包括甘露糖醇和山梨糖醇。甘露糖醇或山梨糖醇为用于制备商购可得的高品质的注射药物剂型的赋形剂。尽管与其它醇糖或其它具有羟基的类似增溶剂如麦芽糖醇相比，它们显示出的增溶作用较低，但是它们的优点在于它们的质量标准和检测方法具体^L定于药典中。在根据本发明的组合物中，中性醇糖(如甘露糖醇和山梨糖醇)可稳定水的结构，且因此降低了水在水解中奥沙利铂分子的反应中心周围的活性。通常，中性醇糖(如甘露糖醇或山梨糖醇)的浓度足以高至令人满意地稳定水结构，且同时低至以降低铂与醇糖形成络合物的可能性。在具体实施方案中，在组合物中的浓度范围为5mg/ml至50mg/ml。在另一个具体实施方案中，在组合物中的浓度范围为10mg/ml至25mg/ml。通常，本发明的药物组合物具有的pH值范围为3.5至7.5。在一个具体实施方案中，该pH值范围为3.5至6.5。在另一个具体实施方案中，该pH值范围为3.5至5.5。在另一个具体实施方案中，该pH值范围为3.8至5.0。在另一个具体实施方案中，该pH值范围为4.0至5.0。在另一个具体实施方案中，该pH值范围为3.8至4.4。在另一个具体实施方案中，该pH值范围为4.0至4.4(即，pH4.2士0.2)。若需要，这些实施方案可进一步包含至少一种前述的中性醇糖。在具体实施方案中，本发明的药物组合物包括葡糖酸和/或葡糖酸内酯和/或葡糖酸的盐作为稳定剂，其总量为0.01mg/ml至0.05mg/ml(例如，0.01mg/ml至0.025mg/ml)，其中该组合物的pH范围为3.8至5.0。在另一个具体实施方案中，本发明的药物组合物包括葡糖酸和/或葡糖酸内酯和/或葡糖酸的盐作为稳定剂，其总量为0.015mg/ml至0.025mg/ml(例如，0.018mg/ml),其中该组合物的pH范围为3.8至5.0。在另一个具体实施方案中，本发明的药物组合物包括葡糖酸和/或葡糖酸内酯和/或葡糖酸的盐作为稳定剂，其重量为0.015mg/ml至0.025mg/ml(例如，0.018mg/ml)，其中该组合物的pH范围为3.8至4.4，更具体地为4.0至4.4(即，pH4.2±0.2)。在这些具体实施方案的一个方面，该稳定剂包括葡糖酸、葡糖酸内酉旨(例如，S-葡糖酸内酯)和葡糖酸的盐。在这些实施方案的另一个方面，奥沙利铂的量的范围为3mg/ml至6mg/ml，诸如5mg/ml。在这些具体实施方案的另一个方面，奥沙利鉑的量为5mg/ml，且该稳定剂包括葡糖酸、葡糖酸内S旨(例如，5-葡糖酸内酯)和葡糖酸的盐。可在本发明中使用的药学上可接受的水性溶剂的适宜实例包括水。在具体实施方案中，水具有用于药物注射的品质。本发明还涉及制备所述无菌液体药物组合物的方法，其特征在于将奥沙利4白溶于水性溶剂中，随后向此奥沙利铂的溶液中加入至少一种衍生自中性醇糖的酸和/或至少一种该酸的内酯和/或至少一种该酸的盐，且任选通过添加碱金属氬氧化物和/或碱土金属氢氧化物将该溶液的pH值调节至所需的pH，随后将得到的溶液通过过滤灭菌，并填充至单个包装单位中，且任选使用氮气或氩气惰性化。当使用至少一种中性醇糖时，将奥沙利铂溶于糖溶液(该糖溶液通过将中性醇糖溶于水中而制备)中，形成奥沙利铂-糖溶液。或者，将该中性醇糖溶于奥沙利铂水性溶液中，或与奥沙利铂一起溶于水中。在一个实施方案中，本发明的药物组合物如下制备通过将奥沙利柏和稳定剂混合以形成奥沙利柏-稳定剂混合物，该稳定剂包括酸衍生自中性醇糖的酸的内酯(例如，优选^^生自中性醇^f唐的酸的内酯和其相应的酸的平tf水性混合物)。内酯和其相应的酸的平衡水性混合物可通过将内酯溶于水中，或通过任何其它适宜的方法(例如，将内酯和其相应的酸溶于水中)予以制备。具体地，内酯和其相应的酸的平衡水性混合物可通过将内酯溶于水中制备。并将奥沙利铂水性溶液与稳定剂混合以形成奥沙利铂-稳定剂混合物。在另一个具体实施方案中，将奥沙利铂溶于水性溶液(其包含稳定剂)以形成奥沙利铂-稳定剂混合物。在前段描述的实施方案中，若需要，至少一种醇糖(例如，甘露糖醇和/或山梨糖醇)也可与奥沙利铂和稳定剂混合。在一个实施例中，可将奥沙利铂溶于包含醇糖的糖溶液中，以1mg/ml至10mg/ml,尤其为3mg/ml至7mg/ml(例如，5mg/ml))的浓度，形成奥沙利铀-糖溶液；并且将该奥沙利柏-糖溶液与稳定剂混合。在另一个实施例中，将醇糖(为固体或作为水性糖溶液)与奥沙利铂水性溶液混合以形成奥沙利铂-糖溶液；并将该奥沙利铂水性-糖溶液与稳定剂混合。在另一个实施例中，将醇糖(为固体或作为水性糖溶液)与通过前段中描述的方法形成的奥沙利铂-稳定剂混合物混合。在一个具体实施方案中，该内酯衍生自葡糖酸和/或葡糖酸和/或甘露糖酸。在另一个具体实施方案中，该内酯为葡糖酸内酯，诸如5-葡糖酸内酯。典型地，本发明中使用的内酯的量的范围为0.0005mg/ml-0.5mg/ml。在一个具体实施方案中，本发明中使用的内酯的量的范围为0.01-0.05mg/ml。在另一个具体实施方案中，本发明中使用的内酯的量的范围为0.015mg/ml-0.025mg/ml(例如，0.018mg/ml)。在本发明的方法中，任选地，通过将碱金属氬氧化物和/或碱土金属氢氧化物添加至该奥沙利铀-稳定剂混合物中，将奥沙利4白-稳定剂混合物的pH调节至具有所需的pH值。典型地，所需的pH值范围为约3.5至约7.5。在一个实施例中，所需的pH值范围为约3.5至约6.5。在另一个实施例中，所需的pH值范围为约3.5至约5.5。在另一个实施例中，所需的pH值范围为约3.8至约5.0。在另一个实施例中，所需的pH值范围为约3.8至约4.4。在另一个实施例中，所需的pH值范围为约4.0至约4.4(即，pH4.2士0.2)。当上述中性醇糖与内酯组合使用时，所需的pH值范围典型地为约3.5至约7.5，或者为约3.5至约6.5，或者为约3.5至约5.5,或者为约3.8至约5.0,或者为约3.8至约4.4，或者为约4.0至约4.4(即，pH4.2±0.2)。在一个具体实施方案中，根据本发明的经稳定的无菌组合物如下制备。以3mg/ml至6mg/ml(例如，5mg/ml)的浓度，任选在持续搅拌下，将活性成分奥沙利铂溶于水中，以形成澄清的奥沙利铂水性溶液。或者，以lmg/ml至10mg/ml，尤其是3mg/ml至7mg/ml(例如，5mg/ml)的浓度，〃f壬选在持续搅拌下，将奥沙利铂溶于糖溶液中，以形成澄清的奥沙利铂-糖溶液，该糖溶液包含至少一种醇糖(例如，甘露糖醇和/或山梨糖醇)。向该于水或糖溶液中的奥沙利铂溶液中进一步加入葡糖酸的水性溶液，所述葡糖酸含量相当于0.0005mg/ml—0.5mg/ml(例如，0.01-0.05mg/ml，0.015-0,025mg/ml，或0.018mg/ml)，且任选将该得到的溶液的pH调节至具有的最终pH值范围为3.5至6.5(例如，3.5至5.5、3.8至5.0、4至5，3.8至4.4、或4.0至4.4(即，pH4.2士0.2))。将得到的溶液通过孔径为0.22微米的过滤器过滤，并填充至一级水解玻璃(glassofIsthydrolyticclass)的透明无色小瓶中，在一小瓶中的活性化合物的可用剂量为50mg或100mg。将该小瓶使用溴化丁基橡胶塞密封，并使用覆有聚丙烯的铝盖加固。在其它具体实施方案中，将葡糖酸酯和葡糖酸的平衡混合物的水性溶液(其通过溶解葡糖酸内酯而制备)与奥沙利铂溶液在水或糖溶液中混合。然后通过添加碱金属氬氧化物和/或碱土金属氬氧化物将得到的溶液的pH值任选调节至3.5—6.5(例如，3.5至5.5,3.8至5.0,4至5,3.8至4.4,或4.0至4.4(即，pH4.2士0.2))。葡糖酸内酯的量的范围为0.0005mg/ml-0.5mg/ml。或者，葡糖酸内酯的量的范围为0.01mg/ml-0.05mg/ml。或者，葡糖酸内酯的量的范围为0.015mg/ml-0.025mg/ml(例如，0.018mg/ml)。典型地，得到的溶液通过过滤灭菌，并填充至单个包装中且任选用氮气或氩气惰性化。在一个实施例中，得到的溶液通过孔径为0.22微米的过滤器过滤，并填充至一级水解玻璃的透明无色小瓶中，其在一小瓶中的活性化合物的可用剂量为50mg或100mg。将该小瓶使用溴化丁基橡胶塞密封并使用覆有聚丙烯的铝盖加固。葡糖酸酯的实例(可用于制备葡糖酸酯和葡糖酸的平衡混合物的水性溶液)为1%的5-葡糖酸内酯。18实施例下面的实施例说明组合物以及制备适于肠胃外给药的无菌液体组合物的方法，该组合物包含作为活性化合物的奥沙利铂、药学上可接受的溶剂和物理地和化学地稳定该活性化合物的物质，这些实施例不是用于以任何方式对本发明的范围进行限制。实施例A:使用葡糖酸内S旨/葡糖酸的药物組合物实施例Al将活性化合物奥沙利铂(5mg/ml)溶于注射用水中。在持续搅拌下，形成澄清溶液。向该溶液中进一步加入葡糖酸内酯和葡糖酸的平衡混合物的水性溶液。葡糖酸内酯和葡糖酸的平衡混合物通过将葡糖酸内酯溶于水(1g/100ml)中而制备。将该平衡混合物加至奥沙利铂溶液中，直到将得到的混合物的pH调节至为pH3为止。将得到的溶液通过孔径为0.22微米的过滤器过滤，并填充至一级水解玻璃的透明无色小瓶中。将该小瓶用溴化丁基橡胶塞密封，并用涂有聚丙烯的铝盖加固。实施例A2将活性化合物奥沙利铂(5mg/ml)溶于注射用水中。在持续搅拌下，形成澄清溶液。向该溶液中进一步加入葡糖酸内酯和葡糖酸的平衡混合物的水性溶液。葡糖酸内酯和葡糖酸的平衡混合物通过将葡糖酸内酯溶于水(1g/100ml)中而制备。将该平衡混合物加至奥沙利铂溶液中，直到将得到的混合物的pH调节至为pH4为止。将得到的溶液通过孔径为0.22微米的过滤器过滤，并填充至一级水解玻璃的透明无色小瓶。将该小瓶用溴化丁基橡胶塞密封，并用涂有聚丙烯的铝盖加固。实施例A3将活性化合物奥沙利铂(5mg/ml)溶于注射用水中。在持续搅拌下，形成澄清溶液。向该溶液中进一步加入葡糖酸内酯和葡糖酸的平衡混合物的水性溶液。葡糖酸内酯和葡糖酸的平衡混合物通过将葡糖酸内酯溶于水(1g/100ml)中而制备。将该平衡混合物加至奥沙利铂溶液中，直到将得到的混合物的pH调节至为pH5为止。将得到的溶液通过孔径为0.22微米的过滤器过滤，并填充至一级水解玻璃的透明无色小瓶中。将该小瓶用溴化丁基橡胶塞密封，并用涂有聚丙烯的铝盖加固。实施例A4将活性化合物奥沙利铂(5mg/ml)溶于注射用水中。在持续搅拌下，形成澄清溶液。向该溶液中进一步加入葡糖酸内酯和葡糖酸的平衡混合物的水性溶液。葡糖酸内酯和葡糖酸的平衡混合物通过将葡糖酸内酯溶于水(1g/100ml)中而制备。将该平衡混合物加至奥沙利铂溶液中，直到将得到的混合物的pH调节至为pH6为止。将得到的溶液通过孔径为0.22微米的过滤器过滤，并填充至一级水解玻璃的透明无色小瓶中。将该小瓶用溴化丁基橡胶塞密封，并用涂有聚丙歸的铝盖加固。实施例A5(参考)将活性化合物奥沙利铂(5mg/ml)溶于注射用水中。持续搅拌得到澄清溶液，将其通过孔径为0.22微米的过滤器过滤，并填充至一级水解玻璃的透明无色小瓶中。将该小瓶用溴化丁基橡胶塞密封，并用涂有聚丙烯的铝盖加固。实施例A6(稳定性测试)在"打开塞子(stopperup)"条件下，于40。C和75。/。相对湿度，对根据实施例Al-A5制备的小瓶进行加速稳定性研究。在开始(To)和6个月(6M)后，测试样品的活性化合物的含量和纯度。通过液相色谱进行分析。结果示于表l中。表l:在研究开始和6个月后的分析结果实施例活性化合物的含量(mg/ml)草酸的含量(。/。wt)杂质总量(y。wt)To6MTo6MTo6M实施例Al4.875.030.530.340.551.23实施例A25.044.960.150.120.180.28实施例A35.045.070,100.080.120.1520<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表1中的数据表明添加葡糖酸内酯和葡糖酸的平衡混合物的水性溶液对于pH4-5范围内的奥沙利铂溶液的稳定性具有积极作用。与奥沙利铂于水中的简单溶液(参考实施例A5)相比，在40。C和75%相对湿度下储存6个月后，根据实施例A2和A3的组合物含有显著更低的草酸含量以及更低的杂质总量。实施例B:使用甘露糖醇和葡糖酸内酯/葡糖酸的药物组合物实施例Bl(参考)将甘露糖醇(25mg/ml)和活性化合物奥沙利铂(5mg/ml)溶于注射用水中。在持续搅拌下，形成澄清溶液。将得到的溶液通过孔径为0.22微米的过滤器过滤，并填充至一级水解玻璃的透明无色小瓶中。将该小瓶用溴化丁基橡胶塞密封，并用涂有聚丙烯的铝盖加固。实施例B2(参考)将甘露糖醇(12.5mg/ml)和活性化合物奥沙利铂(5mg/ml)溶于注射用水中。在持续搅拌下，形成澄清溶液。将得到的溶液通过孔径为0.22微米的过滤器过滤，并填充至一级水解玻璃的透明无色小瓶中。将该小瓶用溴化丁基橡胶塞密封，并用涂有聚丙烯的铝盖加固。实施例B3将甘露糖醇(25mg/ml)和活性化合物奥沙利铂(5mg/ml)溶于注射用水中。在持续搅拌下，形成澄清溶液，向其中进一步加入葡糖酸内酯和葡糖酸的平衡混合物的水性溶液。葡糖酸内酯和葡糖酸的平衡混合物通过将葡糖酸内酯溶于水(lg/100ml)中而制备。将该平衡混合物加至奥沙利铂溶液中，直到将得到的混合物的pH调节至为pH4-5为止。将得到的溶液通过孔径为0.22微米的过滤器过滤，并填充至一级水解玻璃的透明无色小瓶中。将该小瓶用溴化丁基橡胶塞密封，并用涂有聚丙烯的铝盖加固。实施例B4将甘露糖醇(12.5mg/ml)和活性化合物奥沙利铂(5mg/ml)溶于注射用水中。在持续搅拌下，形成澄清溶液，向其中进一步加入葡糖酸内酯和葡糖酸的平衡混合物的水性溶液。葡糖酸内酯和葡糖酸的平衡混合物通过将葡糖酸内酯溶于水(lg/100ml)中而制备。将该平衡混合物加至奥沙利铂溶液中，直到将得到的混合物的pH调节至4-5为止。将得到的溶液通过孔径为0.22微米的过滤器过滤，并填充至一级水解玻璃的透明无色小瓶中。将该小瓶用溴化丁基橡胶塞密封，并用涂有聚丙烯的铝盖加固。实施例B5(参考)将活性化合物奥沙利铂(5mg/ml)溶于注射用水中。持续搅拌得到澄清溶液，将其通过孔径为0.22微米的过滤器过滤，并填充至一级水解玻璃的透明无色小瓶中。将该小瓶用溴化丁基橡胶塞密封，并用涂有聚丙烯的铝盖加固。实施例B6(稳定性测试)在"打开塞子(stopperup)"条件下，于40。C和"。/。相对湿度，对根据实施例Bl-B5制备的小瓶进行加速稳定性测试。在开始和3个月后，测试样品的活性化合物的含量和纯度。通过液相色i普进行分析。结果示于表2中。表2:在测试开始和3个月后的分析结果<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表2中的数据表明，在升高的温度和高的相对湿度下储存3个月后，与奥沙利铂于注射用水中的简单溶液(参考实施例B5)相比，根据实施例Bl和B2制备的组合物含有更低浓度的水解产物(草酸)。此外，甚至与实施例Bl和B2相比，根据实施例B3和B4制备的组合物，即，添加葡糖酸内酯和葡糖酸的平衡混合物的溶液，在升高的温度和相对湿度下储存3个月后，显示更高的纯度(以杂质总量表现)。这明确地不仅显示出使用醇糖作为稳定剂的优点，而且仍显示出使用醇糖与葡糖酸内酯和葡糖酸的平衡混合物的混合物具有更大优点。权利要求1.药物组合物，其包含奥沙利铂、药学上可接受的水性溶剂和稳定有效量的稳定剂，其中该稳定剂包括至少一种选自下列的化合物衍生自中性醇糖的酸、这些酸的内酯和这些酸的盐。2.权利要求1的药物组合物，其中所述稳定剂包括衍生自甘露糖醇和/或山梨糖醇的酸和/或这些酸的内酯和/或这些酸的盐。3.权利要求1的药物组合物，其中所述稳定剂包括衍生自中性醇糖的酸，所述酸于水性溶液中与其内酯处于平^f状态。4.权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中所述稳定剂包括葡糖酸和/或古洛糖酸和/或甘露糖酸和/或这些酸的内酯和/或这些酸的盐。5.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中衍生自中性醇糖的酸的盐为这些酸的碱金属盐和/或碱土金属盐。6.权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中衍生自中性醇糖的酸的盐为这些酸的钠盐和/或钾盐和/或镁盐和/或钙盐。7.权利要求1-6中任一项的药物组合物，其中所述药学上可接受的水性溶剂为水。8.权利要求7的药物组合物，水的品质为注射用水。9.权利要求1-8中任一项的药物组合物，其中所述稳定剂包括至少一种衍生自中性糖的酸和/或至少一种该酸的内酯和/或至少一种该酸的盐，该稳定剂的在组合物中的总量为0.0005mg/ml至0.5mg/ml。10.权利要求1-9中任一项的药物组合物，其中奥沙利铂在组合物中的量为3mg/ml至6mg/ml。11.权利要求1-10中任一项的药物组合物，其中其pH值为3.5至6.5。12.权利要求11的药物组合物，其中其pH值为4至5。13.制备药物组合物的方法，其包括将奥沙利铂溶解于水性溶剂中，形成奥沙利铂水性溶液；将奥沙利钼水性溶液与稳定剂混合形成奥沙利铂-稳定剂混合物，该稳定剂包括至少一种选自下列的化合物衍生自中性醇糖的酸、这些酸的内酯和这些酸的盐;任选通过将碱金属氢氧化物和/或碱土金属氢氧化物添加至该奥沙利铂-稳定剂混合物中，将奥沙利铂-稳定剂混合物的pH值调节至pH3.5-6.5，从而形成稳定的奥沙利铂溶液；将该稳定的奥沙利铂溶液灭菌；和填充至单个包装单位中且任选使用氮气或氩气惰性化。14.权利要求l的药物组合物，其中所述稳定剂包括至少一种选自下列的化合物衍生自中性醇糖的一元羧酸、这些酸的内酯和这些酸的盐。15.权利要求1的药物组合物，其中所述稳定剂包括至少一种选自下列的化合物衍生自甘露糖醇或山梨糖醇的一元羧酸、这些酸的内酯和这些酸的盐。16.权利要求1的药物组合物，其中所述稳定剂包括至少一种衍生自中性醇糖的一元羧酸，所述一元羧酸在水性溶液中与其内酯处于平衡状态。17.权利要求1-8和14-16中任一项的药物组合物，其中所述稳定剂包括至少一种衍生自中性糖的酸和/或至少一种该酸的内酯和/或至少一种该酸的盐，该稳定剂在组合物中的总量为0.005mg/ml至0.1mg/ml。18.权利要求17的药物组合物，其中所述稳定剂包括至少一种衍生自中性糖的酸和/或至少一种该酸的内酯和/或至少一种该酸的盐，该稳定剂在组合物中的总量为0.01mg/ml至0.05mg/ml。19.权利要求18的药物组合物，其中所述稳定剂包括至少一种衍生自中性糖的酸和/或至少一种该酸的内酯和/或至少一种该酸的盐，该稳定剂在组合物中的总量为0.015mg/ml至0.025mg/ml。20.权利要求19的药物组合物，其中所述稳定剂包括葡糖酸和/或葡糖酸内酯和/或葡糖酸的盐。21.权利要求19的药物组合物，其中奥沙利铂在组合物中的存在量为3mg/ml至6mg/ml。22.权利要求21的药物组合物，其中该组合物具有的pH值范围为3.8至5.0。23.权利要求22的药物组合物，其中奥沙利铂在组合物中的存在量为5mg/ml。24.权利要求23的药物组合物，其中该组合物具有的pH值范围为3.8至4.4。25.制备药物组合物的方法，其包括将奥沙利铂和稳定剂混合形成奥沙利铂-稳定剂混合物，该稳定剂包括衍生自中性醇糖的酸的内酯；和任选通过将碱金属氢氧化物和/或碱土金属氢氧化物添加至该奥沙利铂-内酯混合物中，将该奥沙利铂-内酯混合物的pH值调节至pH为3.5至6.5。26.权利要求25的方法，其中所述稳定剂的内酯在水中与其相应的酸处于平衡状态。27.权利要求26的方法，其中奥沙利铂和稳定剂通过下述方法混合将奥沙利铂溶于水性溶剂中，形成奥沙利铂水性溶液；和将奥沙利铂水性溶液与稳定剂混合，形成奥沙利铂-稳定剂混合物。28.权利要求26的方法，其中该内酯衍生自葡糖酸和/或古洛糖酸和/或甘露糖酸。29.权利要求28的方法，其中该内酯为葡糖酸内酯。30.权利要求29的方法，其中该内酯为S-葡糖酸内酯。全文摘要药物组合物，尤其意欲用于潜在给药以及用于治疗对奥沙利铂敏感的肿瘤疾病，其包含作为活性化合物的奥沙利铂、药学上可接受的水性溶剂和稳定有效量的稳定剂。该稳定剂包括至少一种选自下列的化合物衍生自中性醇糖的酸、这些酸的内酯和这些酸的盐。在制备此类药物组合物的方法中，将奥沙利铂溶于水性溶剂中，向得到的奥沙利铂溶液中加入至少一种衍生自中性醇糖的酸和/或至少一种这些酸的内酯和/或至少一种这些酸的盐，并且任选通过添加碱金属氢氧化物和/或碱土金属氢氧化物将该溶液的pH值调节至pH3.5-6.5，将得到的溶液灭菌，并填充至单个包装单位中，且任选使用氮气或氩气惰性化。文档编号A61K9/08GK101621992SQ200880002841公开日2010年1月6日申请日期2008年1月10日优先权日2007年1月22日发明者利布斯·扎特洛卡洛瓦,博泽娜·马特杰科瓦,博雷克·扎勒德克,哈纳·特卡德莱科瓦,弗兰蒂塞克·扎克申请人:普利瓦-拉彻马公司