专利名称：诊断的和治疗的环氧合酶-2结合配体的制作方法
背景技术：
本发明大体上涉及用作金属药物诊断或治疗剂的金属螯合的缀合物。
金属药物诊断和治疗剂在生物和医药研究以及诊断和治疗过程中的应用日益增加。通常，这些药物包含放射性同位素或顺磁性金属，其在引入受试者后，在所选的特定器官、组织或骨骼结构聚集。当该过程的目的是诊断时，可通过多种方式制得描述放射性同位素或顺磁性金属体内分布的图像。检测的放射性同位素或顺磁性金属的分布和相应的相对强度不仅指示被靶向的组织占据的区域，而且也可指示受体、抗原、畸变(aberrations)、病理状态等的存在。当该过程的目的是治疗时，该药物通常包含放射性同位素且该放射性药物向局部位点递送一定剂量的辐射。
根据感兴趣的靶器官或组织和所需的诊断或治疗过程，可使用一系列金属药物药物。一种常用形式为包含放射性或顺磁性金属、用于将缀合物靶向至特定器官或组织位点的载体试剂、和用于将金属化学连接至载体的连接基的缀合物。在这些缀合物中，金属通常以配位络合物的形式与缀合物相连，更典型为大环螯合物的形式。参见，例如，Liu，美国专利6,916,460。
发明内容
本发明的几个方面中提供用于诊断和治疗步骤的缀合物。有利地，该缀合物易于聚集在表达环氧合酶-2(COX-2)的具体器官、组织或骨骼结构中，且非特异结合至非靶组织的风险减少。相对于正常水平的表达，在导致COX-2过表达的疾病中，结合至过表达COX-2的组织和器官的缀合物的量比结合至表达正常水平的COX-2的组织和器官的量更多。因此，疾病存在的诊断可通过识别相对于正常组织具有更高结合浓度的位置而进行。而且，在对放射治疗有响应的与COX-2的过表达相关的疾病中，可向患者给药具有治疗放射性同位素的缀合物，该缀合物选择性结合至疾病组织或器官并提供集中剂量的辐射。
因此，简言之，本发明涉及缀合物，该缀合物包含用于将缀合物靶向至表达COX-2的生物组织或器官的载体、金属配位部分和将金属配位部分化学连接至载体的连接基。
本发明进一步涉及用于诊断或治疗与COX-2的过表达相关的癌症或其它疾病的方法。该方法包括向受试者给药缀合物，该缀合物包含用于将缀合物靶向至表达COX-2的生物组织或器官的选择性COX-2靶向载体、金属配位部分、被金属配位部分络合的放射性或顺磁性金属、和将金属配位部分化学连接至载体的连接基。该缀合物结合至COX-2过表达的位点，然后癌症被诊断或接受治疗量的辐射。
本发明进一步涉及用于制备金属药物(metallopharmaceutical)的试剂盒。该试剂盒包含用于检测或治疗癌症的诊断或治疗方法的缀合物，该缀合物包含用于将缀合物靶向至过表达COX-2的生物组织或器官的载体、金属配位部分、被金属配位部分络合的金属、和将金属配位部分化学连接至载体的连接基。
本发明另一方面包括治疗与前列腺素的表达相关的肿瘤的方法。该方法包括向患者给药一定量的缀合物，该缀合物包含连接至金属配位部分的选择性COX 2靶向载体，该金属配位部分螯合放射性同位素。该选择性COX-2靶向载体结合至肿瘤位点且减少COX-2-来源的前列腺素的表达，其中给药该缀合物得到的COX-2-来源的前列腺素表达的减少大于给药非缀合的COX-2抑制剂和外部放射治疗的组合治疗得到的COX-2-来源的前列腺素表达的减少。
本发明其它方面部分是明显的，部分将在下文指出。
优选实施方案的详细描述 本发明提供可快速与金属形成配位络合物的缀合物，其用于诊断或治疗的金属放射性药物，或磁共振成像造影剂。该缀合物也可作为双官能螯合剂(BFC′s)用于将金属离子连接至选择性COX-2靶向载体，有时称为生物分子，其在体内结合至表达COX-2的组织型或器官。本发明的靶-特异性金属药物用于例如，通过磁共振成像或闪烁照相术诊断癌症或相比于正常组织特征为COX-2过表达的其它疾病。
通常，本发明的缀合物包含选择性COX-2靶向载体和金属配位部分，该选择性COX-2靶向载体和金属配位部分直接或间接共价连接至连接基团。类似和独立地，该连接基团也可通过一系列原子直接键合至金属配位部分，或间接键合至金属配位部分。
按照图式，本发明包含生物定向载体、连接基和金属配位部分的缀合物相应于式A (COX-2)——L——金属配位部分 (A) 其中 COX-2为选择性COX-2靶向载体， L为连接基，和 金属配位部分为在生理条件下与放射性同位素或顺磁性金属配位的部分。
在组合中，该连接基将该选择性COX-2靶向载体共价连接至金属配位部分。
在用于诊断和治疗过程前，相应于式A的缀合物与金属络合以形成本发明的金属药物诊断或治疗剂。
该缀合物可在诊断或治疗过程中向患者给药。该COX-2靶向载体结合至表达COX-2的组织或器官。一旦结合，患者可被成像以确定顺磁或放射性同位素金属在患者中的聚集浓度。相对于正常或健康组织增加的浓度是COX-2过表达的指示，且可为疾病状态(例如，癌性肿瘤)的存在和位置的指示。而且，通过观察具有相对大量的结合缀合物的区域的相对大小，医生可以确定癌性肿瘤或疾病组织或器官的相对大小和形状。可用本发明的缀合物诊断或治疗的疾病的实例包括，但不限于，癌症，例如，骨癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌和甲状腺癌；与COX-2过表达相关的其它疾病。
一旦患者被诊断为患有癌症或与COX-2过表达相关的其它疾病，该患者可通过给予本发明的缀合物而治疗，该缀合物中治疗放射性同位素配位至金属配位部分。类似于诊断性缀合物，该COX-2靶向载体结合至表达COX-2的组织或器官。因为该缀合物结合至相对正常组织大量过表达COX-2的组织或器官，集中治疗剂量的辐射被给予至癌症或疾病位点。
选择性COX-2靶向载体 如上所述，本发明的缀合物包括选择性COX-2靶向载体，也称为生物分子，其将缀合物导向表达COX-2的靶向组织或器官。目前优选的选择性COX-2靶向载体包括由在给定国家负责审核和批准药物使用的管理机构批准的人用药物的COX-2抑制剂。例如，在美国本发明的缀合物中用作选择性COX-2靶向载体的优选COX-2抑制剂为Food and Drug Administration(FDA)批准的COX-2抑制剂。在欧洲使用的缀合物中用作选择性COX-2靶向载体的优选COX-2抑制剂为由European Medicinal Evaluation Agency(EMEA)批准的人用药物的COX-2抑制剂。
在一个实施方案中，该选择性COX-2靶向载体为具有式(B)的三环COX-2抑制剂
其中A为五-或六-元环， 各个Z独立地为H、低级烷基、羟基、羟基烷基和卤素， 各个Y独立地为H、低级烷基、羟基、烷基氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基和苯基，和 n为0-3。
在选择性COX-2靶向载体的具体实例中，A为吡唑基或呋喃酮环以产生取代的吡唑基或取代的呋喃酮苯磺酰胺化合物。
在其它实例中，所述选择性COX-2靶向载体为具有式(B)的三环COX-2抑制剂，其中A为选自部分不饱和或不饱和的杂环和碳环的五-或六-元环，该环任选被一个或多个选自烷基、卤素、氧代基团和烷氧基的基团取代。
本发明一个实施方案包括相应于式(C)的缀合物
其中 A、Y、Z和n如上对具有式(B)的三环COX-2抑制剂一样定义， 金属配位部分为在生理条件下与放射性同位素或顺磁性金属配位的部分，和 L为连接基，将A部分共价连接至金属配位部分。
本发明的一个缀合物包括塞来考昔作为选择性COX-2抑制剂，其中包含塞来考昔部分，连接基和金属配位部分的缀合物相应于式(D)
其中 金属配位部分为在生理条件下与放射性同位素或顺磁性金属配位的部分；和 L为连接基，其将选择性COX-2靶向载体共价连接至金属配位部分。
在另一实施方案中，所述选择性COX-2靶向载体包括具有式(E)的稠合多环COX-2抑制剂
其中R1为低级烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基或卤代烷基， n为0-3，和 Z1为碳或氮，其中该选择性COX-2靶向载体为吲哚(当X为碳时)和苯并咪唑(当Z1为氮时)。
包含式(D)的稠合多环COX-2抑制剂的本发明缀合物的一个实例相应于式(F)
其中 R1、Z1和n如上对具有式(D)的稠合多环COX-2抑制剂一样定义， 金属配位部分为在生理条件下与放射性同位素或顺磁性金属配位的部分，和 L为连接基，其将选择性COX-2靶向载体共价连接至金属配位部分。
在另一实施方案中，该选择性COX-2靶向载体为具有式(G)或(H)的稠合多环COX-2抑制剂
其中 R2为H、低级烷基、卤素、卤代烷基、烷硫基、烷氧基、芳基烷基、环烷基、苯基或烷基磺酰基， R3为H、低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氨基、硝基、磺酰胺基(sulfonamide)或甲酰胺基(carboxamido)， n为0-3，和 Z2为O、S、NR4或CR5R6，其中R4为H、低级烷基、芳基、烷基羧酸、芳基羧酸、烷基磺酰基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基或磺酰胺基，且R5和R6每个独立地为H、低级烷基、低级烷基-苯基、卤代烷基、卤素或烯基。
含式(G)和(H)的稠合多环COX-2抑制剂的本发明的缀合物的实例相应于式(I)和(J)
其中 R2、R3、R4、R5、R6、Z2和n如上对具有式(F)的稠合多环COX-2抑制剂一样定义， 金属配位部分为在生理条件下与放射性同位素或顺磁性金属配位的部分，和 L为连接基，其将选择性COX-2靶向载体共价连接至金属配位部分。
当Z2为O时，所述选择性COX-2靶向载体为苯并吡喃；当Z2为S时，所述选择性COX-2靶向载体为苯并噻喃；当Z2为N时，所述选择性COX-2靶向载体为喹啉；且当Z2为C时，所述选择性COX-2靶向载体为萘基。
COX-2靶向载体的其它实例包括衍生自选择性COX-2抑制剂的缀合物，该选择性COX-2抑制剂如塞来考昔(celecoxib)(即，4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)；西米考昔(cimicoxib)(即，4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺)；地拉考昔(deracoxib)(即，4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)；伐地考昔(valdecoxib)(即，4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯磺酰胺)；罗非考昔(rofecoxib)(即，4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮)；艾托考昔(etoricoxib)(即，2，3’-联吡啶，5-氯-6’-甲基-3-[4-[甲基磺酰基]苯基]；或[2]5-氯-6’-甲基-3-[对-[甲基磺酰基]苯基]-2，3’-联吡啶)；美洛昔康(meloxican)(即，4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物)；帕瑞考昔(parecoxib)(即，N-[[对-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺)；4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺；2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮；N-[2-(环己基氧基)-4-硝基苯基]甲烷磺酰胺；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；2-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-5-乙基-苯乙酸；(3Z)-3-[(4-氯苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]亚甲基]-二氢-2(3H)-呋喃酮；(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；罗美昔布(lumiracoxib)(即，[2-[(2-氯-6-氟苯基)氨基]-5-甲基苯基]乙酸)；或其任意药学可接受的盐、酯或前药。
本发明的缀合物也包括含本领域已知的选择性COX-2抑制剂的缀合物。选择性COX-2抑制剂公开于，例如，Abbott Laboratories的美国专利号5,681,842，5,750,558，5,756,531，5,776,984和WO 97/41100，WO 98/39330，WO99/10331，WO 99/10332和WO 00/24719；Algos Pharmaceutical Corporation的WO 98/50075，WO 00/29022和WO 00/29023；和Almirall Prodesfarma S.A.的WO 99/15205；和AMBI Inc.的美国专利号5,980,905；和AmericanCyanamid Company的美国专利号5,945,538；和American Home ProductsCorporation的美国专利号5,776,967，5,824,699，5,830,911和WO 98/04527和WO 98/21195；和Angelini Richerche S.P.A.Societa Consortile的WO98/22442；Astra Pharmaceuticals Ltd.的美国专利号6,046,191和WO 99/18960和WO 00/00200；Board of Supervisors of Louisiana State University的美国专利号5,905,089；Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft MBH的WO 97/13767；Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha的WO 98/57924和WO99/61436；Cornell Research Foundation Inc.的WO 00/13685；The Du PontMerck Pharmaceutical Company的WO 96/10021；E.I.Du Pont de Nemours andCompany的EP 0 087 629 B1；Euro-Celtique的WO 99/13799；FujisawaPharmaceutical Co.Ltd.的美国专利号5,134,142和WO 91/19708，WO97/13755，WO 99/15505，WO 99/25695和EP 0 418 845 B1和EP 0 554 829 A2；G.D.Searle & Co.的美国专利号5,344,991，5,393,790，5,434,178，5,466,823，5,486,534，5,504,215，5,508,426，5,510,496，5,516,907，5,521,207，5,563,165，5,580,985，5,596,008，5,616,601，5,620,999，5,633,272，5,643,933，5,668,161，5,686,470，5,696,143，5,700,816，5,719,163，5,753,688，5,756,530，5,760,068，5,859,257，5,908,852，5,935,990，5,972,986，5,985,902，5,990,148，6,025,353，6,028,072，6,136,839和WO 94/15932，WO 94/27980，WO 95/11883，WO95/15315，WO 95/15316，WO 95/15317，WO 95/15318，WO 95/21817，WO95/30652，WO 95/30656，WO 96/03392，WO 96/03385，WO 96/03387，WO96/03388，WO 96/09293，WO 96/09304，WO 96/16934，WO 96/25405，WO96/24584，WO 96/24585，WO 96/36617，WO 96/38418，WO 96/38442，WO96/41626，WO 96/41645，WO 97/11704，WO 97/27181，WO 97/29776，WO97/38986，WO 98/06708，WO 98/43649，WO 98/47509，WO 98/47890，WO98/52937，WO 99/22720，WO 00/23433，WO 00/37107，WO 00/38730，WO00/38786和WO 00/53149；Glaxo Group Limited的WO 96/31509，WO99/12930，WO 00/26216和WO 00/52008；Grelan Pharmaceutical Co.Ltd.的EP1 006 114 A1和WO 98/46594；Grupo Farmaceufico Almirall的WO 97/34882；Hafslund Nycomed Pharma AG的WO 97/03953；Hoffman-La Roche AG的WO 98/32732；Japan Tobacco，Inc.的美国专利号5,945,539，5,994,381，6,002,014和WO 96/19462，WO 96/19463和EP 0 745 596 A1；LaboratoriesUSPA的美国专利号5,686,460，5,807,873和WO 97/37984，WO 98/05639，WO98/11080和WO 99/21585；Laboratories Del Dr.Esteve，S.A.的WO 99/62884；Laboratorios S.A.L.V.A.T.，S.A.的WO 00/08024；Merck & Co.Inc.的美国专利号5,585,504，5,840,924，5,883,267，5,925,631，6,001,843，6,080,876和WO97/44027，WO 97/44028，WO 97/45420，WO 98/00416，WO 98/47871，WO99/15503，WO 99/15513，WO 99/20110，WO 99/45913，WO 99/55830，WO00/25779和WO 00/27382；Merck Frosst Canada & Co.的美国专利号5,409,944，5,436,265，5,474,995，5,536,752，5,550,142，5,510,368，5,521,213，5,552,422，5,604,253，5,604,260，5,639,780，5,677,318，5,691,374，5,698,584，5,710,140，5,733,909，5,789,413，5,817,700，5,840,746，5,849,943，5,861,419，5,981,576，5,994,379，6,020,343，6,071,936，6,071,954和EP 0 788 476 B1，EP 0 863 134A1，EP 0 882 016 B1和WO 94/20480，WO 94/13635，WO 94/26731，WO95/00501，WO 95/18799，WO 96/06840，WO 96/13483，WO 96/19469，WO96/21667，WO 96/23786，WO 96/36623，WO 96/37467，WO 96/37468，WO96/37469，WO 97/14691，WO 97/16435，WO 97/28120，WO 97/28121，WO97/36863，WO 98/03484，WO 98/41511，WO 98/41516，WO 98/43966，WO99/14194，WO 99/14195，WO 99/23087，WO 99/41224和WO 00/68215；MerckSharp & Dohme Limited的WO 99/59635；Monsanto Company的美国专利号5,380,738；A.Nattermann & Co.的WO 00/01380；Nippon Shinyaku Co.Ltd.的WO 99/61016；Nissin Food Products Co.Ltd.的WO 99/33796；Novartis A G的WO 99/11605；Nycomed Austria GMBH的WO 98/33769；Ortho-McNeilPharmaceutical，Inc.的美国专利号6,077,869和6,083,969和WO 00/51685；Ortho Pharmaceutical Corporation的美国专利号5,783,597；Oxis InternationalInc.的WO 98/07714；Pacific Corporation的WO 00/10993；Pfizer Inc.的EP 0937 722 A1和WO 98/50033，WO 99/05104，WO 99/35130和WO 99/64415；Pozen Inc.的WO 00/48583；Sankyo Company Limited的美国专利号5,908,858；SmithKline Beecham Corporation的WO 97/25045；Takeda ChemicalIndustries，Ltd.的美国专利号5,399,357；The University of Sydney的WO99/20589；Vanderbilt University的美国专利号5,475,021和WO 00/40087；Wakamoto Pharmaceutical Co.Ltd.的WO 99/59634，其每一个的内容以其整体在此引入作为参考。
连接基 如上所述，该选择性COX-2靶向载体通过连接基共价键合至金属配位部分。该连接基可包括单原子、原子链、化合物、聚合物、脲或任何其它可将选择性COX-2靶向载体连接至金属配位部分的基团。
合适连接基的实例包括含烃基或取代的烃基的连接基。
聚合物的实例包括聚亚烷基二醇如聚乙二醇(PEG)、肽或其它聚氨基酸。
其它合适连接基的实例包括含碳水化合物和环糊精的连接基。
本发明合适的连接基的一个实例示于以下，其中在任一端的碳链的长度可被缩短或延长
在另一实例中，该连接基包括脲基。
包含脲基的连接基的一个实例相应于式K
其中 S1和S2独立地为共价键或原子链，其将脲部分分别共价连接至金属配位部分或生物定向载体；和 Z3和Z4独立地选自氢、芳基、C1-7烷基、C1-7羟基烷基和C1-7烷氧基烷基。示例性的Z3和Z4取代基包括氢、C1-7烷基、烷氧基烷基或苯基，优选氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基烷基，且更优选氢。
在一个实施方案中，该连接基不包含任何氨基酸残基。
该连接基优选设计成有利地影响生物分布和效能以及提供在金属配位部分和选择性COX-2靶向载体之间的分离。例如，可选择连接基以影响缀合物的生物分布，增加或降低血液清除率或指导消除缀合物的途径。通常，优选连接基为导致适中至快速的血液清除率和增加的肾脏排泄的连接基。
当该连接基包括原子链时，该链可为直链的、支链的、环状的或其组合。在一个实施方案中，该链包含不大于约25个原子。在另一实施方案中，该链包含不大于约15个原子，且在一些实施方案中，该链包含约6至约10个原子。构成链的原子通常选自碳、氧、氮、硫、硒、硅和磷。在一个实施方案中，选自碳、氧、氮和硫。在另一实施方案中，选自碳、氮和氧。
在一个实例中，该连接基为任选被一个或多个以下的取代基取代的芳基或C1-20亚烷基醛基(carbadehyde)、酮基、羧基(-CO2H)、氰基(-CN)、卤素、硝基(-NO2)、酰氨基、硫酸基(sulfato)(-OSO3H)、磺基(sulfito)(-SO3H)、磷酸基(phosphato)(-OPO3H2)、膦酸基(phosphito)(-PO3H2)、羟基(-OH)、氧基、巯基(-SH)和亚磺酰基(thio)(-SO)基团。
在另一实例中，该连接基为任选被一个或多个氧基、酮基、卤素和酰氨基取代的芳基，或任选被一个或多个氧基和酮基取代的C1-8亚烷基，或任选被氧基取代的C1-4亚烷基。
该连接基也可包括(i)C2-20烷基链或环，该链或环任选被一个或多个氧原子取代作为醚键，或侧伸出一个或多个羟基作为醇；(ii)以天然或非天然的方式缀合，由一个或多个氨基酸残基构成的肽链或环，该氨基酸残基如丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、蛋氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、甘氨酸或脯氨酸；和(iii)在链中或稠合在多环中的一个或多个芳环，其任选被一个或多个以下的取代基取代羧基，氰基，硝基，酰氨基，羟基，氨基，磺基，膦酸基，硫酸基，磷酸基(phosphate)，任选被一个或多个羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代的C1-20烷基链或环。
金属 任何能在体内或体外诊断程序中检测的金属或在治疗疾病中有用的金属可用作本文缀合物中的金属。尤其是，可使用能在人或动物体内或在体外诊断测试中产生诊断结果或治疗反应的任何放射性金属离子或顺磁性金属离子。基于预期目的合适金属的选择是本领域技术人员已知的。典型地，该顺磁或放射性同位素金属选自Cr(III)、Mn(II)、Fe(III)、Fe(II)、Co(II)、Ni(II)、Cu(II)、Nd(III)、Sm(III)、Y(III)、Gd(III)、V(II)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Ga、Ga-67、Ga-68、As、As-77、Y、Y-86、Zr-89、Y-90、Tc、Tc＝O、Tc-94、Tc-94m、Tc-99m、Tc-99m＝O、Pd、Pd-103、In、In-111、Ag-111、I-123、I-124、I-125、I-131、Pr-142、Pm、Pm-149、Gd、Gd-153、Sm、Sm-153、Tb-161、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Tm、Tm-170、Lu、Lu-177、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、At、At-211、Bi、Bi-212、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Ra-223和Ac-225。
在一个具体实施方案中，该金属为放射性同位素，其选自Cu-62、Cu-64、Cu-67、Ga-67、Ga-68、As-77、Y-86、Zr-89、Y-90、Tc-94、Tc-94m、Tc-99m、Tc-99m＝O、Pd-103、In-111、Ag-111、I-123、I-124、I-125、I-131、Pr-142、Pm-149、Gd-153、Sm-153、Tb-161、Dy-165、Dy-166、Ho-166、Eu-169、Tm-170、Lu-177、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、At-211、Bi-212、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Ra-223和Ac-225。
在一个具体实例中，该金属选自Y-90、In-111、Tc-99m、Re-186、Re-188、Cu-64、Ga-67或Lu-177。
在另一实例中，该金属选自Y-90、In-111、Tc-99m、Re-188或Lu-177。
在另一实施方案中，该金属为治疗放射性同位素，其选自Cu-64、Cu-67、Ga-67、Y-90、Ag-111、In-111、I-123、I-131、Pr-142、Sm-153、Tb-161、Dy-166、Ho-166、Lu-177、Re-186、Re-188、Re-189、At-211、Pb-212、Bi-212、Bi-213、Ra-223和Ac-225。
治疗放射性同位素的具体实例包括选自Re-188、Lu-177和Y-90的放射性同位素。
在另一实施方案中，该金属为诊断金属，其选自Cr(III)、Mn(II)、Fe(III)、Fe(II)、Co(II)、Ni(II)、Cu(II)、Nd(III)、Sm(III)、Y(III)、Gd(III)、V(II)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Cu-64、Cu-67、Ga-67、Ga-68、Y-86、Zr-89、Tc-94、Tc-94m、Tc-99m、In-111、I-123、I-124、I-125和I-131。
诊断放射性同位素的具体实例包括选自Tc-99m和In-111的放射性同位素。
金属配位部分(metal coordinating moiety) 该金属配位部分可为在生理条件下用于络合(也称为″配位″)一种或多种金属的任何部分。优选地，该金属配位部分与金属形成热力学和动力学稳定的络合物以保持该络合物在生理条件下完整；否则，可导致配位金属的全身释放。
通常，该金属配位部分可为非环状或环状。例如，金属配位部分包括亚氨基二乙酸(diacetic amine)；二亚乙基三胺五乙酸(diethylenetriaminepentaacetate)(DTPA)；多羧酸如乙二胺四乙酸(EDTA)；二氨基环己烷四乙酸(DCTA)；1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)；1，4，7-三氮杂环壬烷-1，4，7-三乙酸(NOTA)；1，4，8，11-四氮杂环十四烷-N，N′，N″，N′″-四乙酸(TETA)；或其类似物或同系物。然而，为在生理条件下提供更高的稳定性，通常优选大环部分(例如，三氮杂和四氮杂大环)。在一些实施方案中，该大环金属配位部分为1，4，7，10-四氮杂环十二烷(cyclen)或1，4，7-三氮杂环壬烷(tacn)。
在本发明另一实施方案中，本发明的缀合物包含塞来考昔作为选择性COX-2抑制剂和DTPA作为金属配位部分。在一个实施方案中，本发明的缀合物相应于式(L)
在本发明一个实施方案中，本发明的治疗性缀合物包含塞来考昔作为选择性COX-2靶向载体，亚氨基二乙酸作为金属配位部分，和Re-188作为诊断放射性同位素。在一个实施方案中，本发明的治疗性缀合物相应于式(M)
在本发明另一实施方案中，本发明的诊断性缀合物包含塞来考昔作为选择性COX-2靶向载体，亚氨基二乙酸作为金属配位部分，和Tc-99m作为诊断放射性同位素。在一个实施方案中，本发明的诊断性缀合物相应于式(N)
在本发明另一实施方案中，本发明的缀合物包含塞来考昔作为选择性COX-2抑制剂和DOTA作为金属配位部分。在一个实例中，本发明的缀合物相应于式(O)
在另一实施方案中，该金属配位部分包含取代的杂环，其中杂原子为氮。典型地，该杂环包含约9至约15个原子，这些环原子中至少3个为氮。优选地，该杂环包含3-5个环氮原子，其中至少一个环氮原子被取代。该环碳原子任选被取代。该优选大环的一种相应于式1
其中 n为0、1或2； m为0-16，其中当m大于0时，各个A1独立地选自任选取代的C1-20烷基和芳基。
当金属配位部分相应于式1且m大于0时，通常优选各个A为积极影响稳定性和生物分布的取代基。当存在时，各个A可独立地被一个或多个芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或亚磺酰基取代基取代。当A为芳基或烷基时，这些的每一个，可轮流任选被芳基或C1-20烷基部分取代，该芳基或C1-20烷基部分任选被一个或多个芳基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和亚磺酰基取代。
对于式(1)的金属配位部分，该A1取代基，如果存在，键合至环碳原子中的任一个。而且，各个环碳原子可被取代，使得可能的A1取代基的数量随着环碳原子数而改变。在一个实施方案中，各个A1独立地为芳基或C1-8烷基，其任选被一个或多个芳基、酮基、羧基、氰基、硝基、C1-20烷基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、氧基和亚磺酰基取代；更优选任选被一个或多个芳基、酮基、酰氨基和氧基取代的芳基或C1-6烷基取代；且还更优选被甲基取代。
通常，随着n值的增加，大环的尺寸增加。这样，可控制大环的尺寸以匹配待配位的金属的尺寸和配位能力。
在一个实施方案中，该金属配位部分包含取代的杂环，该金属配位部分相应于式(1a)
其中 n为0、1或2； m为0-16，其中当m大于0时，各个A为任选被一个或多个下列基团取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或亚磺酰基； q为0-3，其中当q大于0时，各个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、芳基、和C1-20烷基，其任选被一个或多个C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基和膦酸基取代； X1、X2、X3、X4独立地为任选取代的亚甲基，其中所述取代基选自芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和亚磺酰基； Q2-Q4独立地选自
q2为0-4，其中当q2大于0时，各个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺基、膦酸基、和任选被一个或多个C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代的C1-20烷基；和 T1为羟基或巯基。
对于式(1a)的金属配位部分，D取代基，如果存在的话，独立地键合至任何可取代的苯环碳原子。在一些实施方案中，各个D可为氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺基、膦酸基、硫酸基、磷酸基、芳基或C1-8烷基，其任选被一个或多个C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代。例如，在一些实施方案中，各个D可为溴、碘、羧基或羟基。在一些实施方案中，当T1为羟基时，D在X1的连接点的α位和在T1的连接点的β位可为不是羟基的成分。
对于式(1a)的金属配位部分，E取代基，如果存在的话，独立地键合至任何可取代的苯环碳原子。在一些实施方案中，各个E可独立地为氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺基、膦酸基、硫酸基、磷酸基、芳基或C1-8烷基，其任选被一个或多个C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代。例如，在一些实施方案中，各个E可独立地为溴、碘、羧基或羟基。
典型地，对于式(1a)的金属配位部分，X1-X4独立地为任选被C1-6烷基、卤素或羟基取代的亚甲基。
在式(1a)的金属配位部分的一些实施方案中，q2为0。因此，Q2，Q3和Q4可独立地为选自
除了含杂环的金属配位部分外，或者可选择地金属配位部分可包含杂取代的烷基链。典型地，该杂取代的烷基链在杂取代的烷基链中包含约4至约10个原子，该原子中至少2个为氮。在包括杂取代的烷基链的金属配位部分的一个实例中，该链包含2-4个氮原子，其中至少一个链氮原子被取代。对于这些实施方案，该链碳原子可任选被取代。典型地，含杂取代的烷基链的氮原子通过两个碳原子彼此分离，因此该金属配位部分可通过下式(2)描述
其中 n为0、1或2；和 m为0-8，其中当m大于0时，各个A独立地选自任选取代的C1-20烷基和芳基。
当金属配位部分相应于式(2)且m大于0时，通常优选各个A为积极影响稳定性和生物分布的取代基。当存在时，各个A可独立地被一个或多个芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或亚磺酰基取代基取代。此外，当A为芳基或烷基时，这些的每一个，可轮流任选被芳基或C1-20烷基部分取代，该芳基或C1-20烷基部分任选被一个或多个芳基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和亚磺酰基取代。
对于式(2)的金属配位部分，该A取代基，如果存在，可键合至任何环碳原子。各个环碳原子可被取代，因此可能的A取代基的数量随着环碳原子数而改变。在具有至少一个A取代基的式(2)的金属配位部分的一个实施方案中，各个A1独立地为芳基或C1-8烷基，该芳基或C1-8烷基任选被一个或多个芳基、酮基、羧基、氰基、硝基、C1-20烷基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、氧基和亚磺酰基取代。例如，各个A可为任选被一个或多个芳基、酮基、酰氨基和氧基取代的芳基或C1-6烷基。作为进一步的实例，各个A可为甲基。
通常，随着n值的增加，杂取代的烷基链的长度增加。这样，可控制杂取代的烷基链的长度以匹配待配位的金属的尺寸和配位能力。
在一些实施方案中(其中金属配位部分包含杂取代的烷基链)，该金属配位部分相应于下式(2a)
其中 n为0、1-或2； m为0-8，其中当m大于0时，各个A为任选被一个或多个下列基团取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或亚磺酰基； q为0-3，其中当q大于0时，各个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、芳基、和C1-20烷基，其任选被一个或多个C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基和膦酸基取代； X1、X2、X3、X4和X5独立地为任选取代的亚甲基，其中所述取代基选自芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和亚磺酰基； Q2-Q5独立地选自
q2为0-4，其中当q2大于0时，各个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺基、膦酸基、和任选被一个或多个C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺基、膦酸基(phospito)、硫酸基和磷酸基取代的C1-20烷基；和 T1为羟基或巯基。
对于式(2a)的金属配位部分，该D取代基，如果存在，可独立地键合至任何可取代的苯环碳原子。在一些实施方案中，各个D可独立地为氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺基、膦酸基、硫酸基、磷酸基、芳基或C1-8烷基，其任选被一个或多个C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代。例如，一些实施方案的各个D可独立地为溴、碘、羧基或羟基。在一些实施方案中，当T1为羟基时，D在X1的连接点的α位和在T1的连接点的β位可为不是羟基的成分。
对于式(2a)的金属配位部分，该E取代基，如果存在，可独立地键合至任何可取代的苯环碳原子。在一些实施方案中，各个E可独立地为氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺基、膦酸基、硫酸基、磷酸基、芳基或C1-8烷基，其任选被一个或多个C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代。例如，在一些实施方案中各个E可独立地为溴、碘、羧基或羟基。
典型地，对于式(2a)的金属配位部分，X1-X4独立地为任选被C1-6烷基、卤素或羟基取代的亚甲基。
在式(2a)的金属配位部分的一些实施方案中，q2为0。因此，Q2、Q3、Q4和Q5独立地选自
对于任一上述实施方案，该金属配位部分可与金属M络合，从而形成金属络合物。
在一些实施方案中(其中金属配位部分为杂环且与金属M络合)，该络合物具有下式(3)
其中 n为0、1或2； m为0-16，其中当m大于0时，各个A为任选被一个或多个下列基团取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或亚磺酰基； q为0-3，其中当q大于0时，各个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、芳基、和C1-20烷基，其任选被一个或多个C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基和膦酸基取代； X1、X2、X3、X4独立地为任选取代的亚甲基，其中所述取代基选自芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和亚磺酰基； Q2-Q4独立地选自
q2为0-4，其中当q2大于0时，各个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺基、膦酸基、和C1-20烷基，其任选被一个或多个C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代； T1为羟基或巯基；和 M选自Lu、Lu-177、Y、Y-90、In、In-111、Tc、Tc＝O、Tc-99m、Tc-99m＝O、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、Ga、Ga-67、Ga-68、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Gd、Gd-153、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Sm、Sm-153、Pd、Pd-103、Pm、Pm-149、Tm、Tm-170、Bi、Bi-212、As和As-211。
在一些实施方案中(其中金属配位部分为杂取代的烷基链且与金属M络合)，该络合物具有下式(4)
其中 n为0、1或2； m为0-8，其中当m大于0时，各个A为任选被一个或多个下列基团取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或亚磺酰基； q为0-3，其中当q大于0时，各个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、芳基、和C1-20烷基，其任选被一个或多个C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基和膦酸基取代； X1、X2、X3、X4和X5独立地为任选取代的亚甲基，其中所述取代基选自芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和亚磺酰基； Q2-Q5独立地选自
q2为0-4，其中当q2大于0时，各个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺基、膦酸基、和任选被一个或多个C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代的C1-20烷基； T1为羟基或巯基；和 M选自Lu、Lu-177、Y、Y-90、In、In-111、Tc、Tc＝O、Tc-99m、Tc-99m＝O、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、Ga、Ga-67、Ga-68、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Gd、Gd-153、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Sm、Sm-153、Pd、Pd-103、Pm、Pm-149、Tm、Tm-170、Bi、Bi-212、As和As-211。
该络合物相应于式(3)还是式(4)通常取决于用于配位所选的具体金属。例如，对于钇和镧系元素，优选相应于式(3)的络合物。对于铁、铜和锰也优选式(3)，而式(4)对于其余过渡金属是优选的络合物。对任何具体金属的优选络合物涉及用内源性离子(endogenous ion)转金属化(transmetallation)的潜能。因此，式(3)对高交换金属(high exchange metal)提供更高的稳定性，该金属包括，但不限于，钇、镧系元素和镓。用内源性离子转金属化对规则过渡金属(regular transition metals)涉及的关系不大。尽管式(3)的络合物如上所述优选用于一些金属，而式(4)的络合物如上所述优选用于其它金属，但可预期式(3)和(4)的络合物可用于对各络合物所列的金属以外的金属。
具有三维空腔(three-dimensional cavities)的大环金属配位部分经常形成具有高稳定性的金属络合物。这些络合物经常基于金属尺寸和配位化学对某些金属离子显示选择性，并显示采用以未络合形式的预组织构象(preorganized conformation)的能力，这促进了金属络合。合适大环金属配位部分和金属的选择是本领域技术人员已知的。
n的值，且因此该金属配位部分的尺寸或长度，取决于待配位的具体金属。对于钇和镧系元素，例如，n通常为1。对于过渡金属，n通常为0或1。对于锰和锝，n为0、1或2，取决于X2-X4的值。然而，预期其它n值对于一种或多种上述金属可为合适的。
一般合成 出于解释性目的，以下反应显示使用羰基二(三嗪)(carbonyl ditriazine)(CDT)活化金属螯合剂
为防止在制备缀合物前游离羟基的反应，将金属配位部分的羟基保护起来。可使用任何常规方式保护羟基。多种羟基保护基和其合成可见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley和Sons，1999的“Protective Groups inOrganic Synthesis，第三版”。示例性保护基包括叔丁基、甲氧基甲基、1-乙氧基甲基、苄基氧基甲基、(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基、四氢吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、叔丁基(二苯基)甲硅烷基、三烷基甲硅烷基、三氯甲氧基羰基和2，2，2-三氯乙氧基甲基。
为从胺产生反应性脲基，优选弱活化剂。示例性活化剂包括羰基二(三嗪)或羰基二咪唑(carbonyl diimidazole)(CDI)，或其混合物。其它活化剂包括光气，二(三氯甲基)碳酸酯和氯甲酸三氯甲酯。该反应性中间体可以固体分离，该固体在在无水条件下是稳定的。因此，可使该活性脲与合成的或天然产物(例如，生物分子)反应以得到保护的中间体。该产物可使用，例如，二氯甲烷和醚通过沉淀从反应混合物分离。该产物的纯化可通过，例如，按需要使用正相或C18反相色谱法进行。该中间体可随后通过使用酸，如在三氟乙醇中的三氟甲磺酸脱保护，从而暴露酚羟基和羧酸基。
对于该实施方案，所述生物定向载体和金属可为上述的任一种。该放射性同位素或顺磁性金属离子通常溶于溶液中。该溶液可为酸的水溶液或其它任何本领域已知的溶液以溶解放射性同位素或顺磁性金属离子。该溶液应使得金属在试剂盒中稳定储存且不干扰金属的性质。用于制备放射性药物和用于诊断试剂盒的溶解助剂包括，但不限于，乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、聚山梨酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(Pluronics)和卵磷脂。优选的溶解助剂为聚乙二醇和Pluronics。
金属药物组合物 本发明的金属药物组合物包括缀合物，其络合至金属，并分散在药学可接受的载体中。该药学可接受的载体(在本领域中也称为赋形剂、溶媒(vehicle)、助剂、佐剂、或稀释剂)，通常为药学惰性的物质，对组合物赋予合适的稠度或形式，且不减少缀合物的治疗或诊断功效。该载体如果当向哺乳动物尤其是人给药时，不产生不可接受地不利、变应性或其它不良反应，则通常被认为是“药学或药理学可接受的”。
药学可接受的载体的选择经常，至少部分，取决于所需给药途径。通常，本发明的金属药物组合物可配制为任何给药途径，只要通过该途径靶组织是可用的。例如，合适的给药途径包括，但不限于，口服、肠胃外(例如，静脉内、动脉内、皮下、直肠的、皮下、肌内、眶内、囊内、脊柱内、腹腔内或胸骨内)、局部的(鼻的、透皮(transdermal)、眼内)、膀胱内、鞘内、肠内、肺、淋巴管内、腔内、阴道、经尿道、皮内、耳、乳房内、口含、正位的(orthotopic)、气管内、损伤区内、经皮(percutaneous)、内窥镜(endoscopical)、经粘膜、舌下和肠内给药。
用于本发明组合物的药学可接受的载体的实例是本领域技术人员已知的，且可基于多种因素选择使用的具体缀合物、及其浓度、稳定性和预期生物利用度；用该组合物所治疗或诊断的疾病、障碍或病症；受试者、其年龄、体型、和一般状况；以及给药途径。合适的非水性、药学可接受的极性溶剂包括，但不限于，醇(例如，α-甘油缩甲醛(glycerol formal)，β-甘油缩甲醛，1，3-丁二醇，具有2-30个碳原子的脂肪族或芳香族醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、己醇、辛醇、水合戊烯、苄基醇、甘油(丙三醇)、乙二醇、己二醇、四氢糠基醇、月桂基醇、鲸蜡基醇、或硬脂醇，脂肪醇如聚亚烷基二醇(例如，聚丙二醇，聚乙二醇)，脱水山梨醇，蔗糖和胆固醇)的脂肪酸酯；酰胺(例如，二甲基乙酰胺(DMA)，苄基苯甲酸酯DMA，二甲基甲酰胺，N-(β-羟基乙基)-乳酰胺，N，N-二甲基乙酰胺酰胺，2-吡咯烷酮，1-甲基-2-吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮)；酯(例如，1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、乙酸酯如单乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯和三乙酸甘油酯，脂肪族或芳香族酯如辛酸乙酯(ethyl caprylate)或辛酸乙酯(ethyl octanoate)、烷基油酸酯、苄基苯甲酸酯、苄基乙酸酯、二甲基亚砜(DMSO)，甘油酯如单、二或三-甘油基柠檬酸酯或酒石酸酯、苯甲酸乙酯、乙酸乙酯、碳酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯，脱水山梨醇的脂肪酸酯、脂肪酸衍生的PEG酯、甘油基单硬脂酸酯，甘油酯如单、二或三-甘油酯，脂肪酸酯如异丙基肉豆蔻酸酯，脂肪酸衍生的PEG酯如PEG-羟基油酸酯和PEG-羟基硬脂酸酯，N-甲基吡咯烷酮，pluronic 60，聚氧乙烯山梨醇油酸聚酯如聚(乙氧基化)30-60山梨醇聚(油酸酯)2-4，聚(氧乙烯)15-20单油酸酯，聚(氧乙烯)15-20单12-羟基硬脂酸酯，和聚(氧乙烯)15-20单蓖麻油酸酯，聚氧乙烯脱水山梨醇酯如聚氧乙烯-脱水山梨醇单油酸酯，聚氧乙烯-脱水山梨醇单棕榈酸酯，聚氧乙烯-脱水山梨醇单月桂酸酯，聚氧乙烯-脱水山梨醇单硬脂酸酯，和ICI Americas，Wilmington，DE的Polysorbate
20，40，60或80，聚乙烯吡咯烷酮，亚烷基氧基修饰的脂肪酸酯如聚氧乙烯40氢化蓖麻油和聚氧乙基化蓖麻油(例如，Cremophor
EL溶液或Cremophor
RH 40溶液)，糖脂肪酸酯(即，单糖(例如，戊糖如核糖、核酮糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖和木酮糖，己糖如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖和山梨糖，丙糖，丁糖，庚糖和辛糖)，二糖(例如，蔗糖、麦芽糖、乳糖和海藻糖)或寡糖或其混合物与C4-C22脂肪酸(例如，饱和脂肪酸如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸，和不饱和脂肪酸如棕榈油酸、油酸、反油酸、芥酸和亚油酸)的缩合产物)，或甾族酯)；具有2-30个碳原子的烷基、芳基或环醚(例如，乙醚、四氢呋喃、二甲基异山梨醇酯、二乙二醇单乙醚)；四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)(四氢糠基醇聚乙二醇醚)；具有3-30个碳原子的酮(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)；具有4-30个碳原子的脂肪族、环脂肪族或芳香烃(例如，苯、环己烷、二氯甲烷、二氧戊环、己烷、正癸烷、正十二烷、正己烷、环丁砜、四亚甲基砜(tetramethylenesulfon)、四亚甲基亚砜、甲苯、二甲基亚砜(DMSO)、或四亚甲基亚砜)；矿物、植物、动物、精油(essential)或合成源的油(例如，矿物油如脂肪族或蜡基烃，芳香烃，混合的基于脂肪族和芳香族的烃，和精炼的石蜡油，植物油如亚麻子、桐树、红花、大豆、蓖麻、棉籽、花生(groundnut)、油菜籽、椰子、棕榈、橄榄、玉米、玉米胚、芝麻、桃仁和花生油和甘油酯如甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，动物油如鱼、海产(marine)、鲸、鳕鱼肝、比目鱼肝(haliver)、角鲨烯、角鲨烷、和鲨鱼肝油、油酸油(oleic oils)、和聚氧乙基化蓖麻油)；具有1-30个碳原子和任选多于一个卤素取代基的烷基或芳基卤化物；二氯甲烷；单乙醇胺；石油醚；三乙醇胺；ω-3多不饱和脂肪酸(例如，α-亚麻酸，二十碳五烯酸，二十二碳五烯酸(docosapentaenoic acid)，或二十二碳六烯酸)；12-羟基硬脂酸和聚乙二醇的聚乙二醇酯(BASF，Ludwigshafen，Germany的Solutol
HS-15)；聚氧乙烯甘油；月桂酸钠；油酸钠；或脱水山梨醇单油酸酯。
其它用于本发明的药学可接受的溶剂是本领域技术人员已知的，且可通过以下识别The Chemotherapy Source Book(Williams & Wilkens Publishing)，The Handbook of Pharmaceutical Excipients，(American PharmaceuticalAssociation，Washington，D.C.，and The Pharmaceutical Society of Great Britain，London，England，1968)，Modern Pharmaceutics，(G.Banker等人，eds.，3ded.)(Marcel Dekker，Inc.，New York，New York，1995)，The PharmacologicalBasis of Therapeutics，(Goodman & Gilman，McGraw Hill Publishing)，Pharmaceutical Dosage Forms，(H.Lieberman等人，eds.)(Marcel Dekker，Inc.，New York，New York，1980)，Remington’s Pharmaceutical Sciences(A.Gennaro，ed.，19th ed.)(Mack Publishing，Easton，PA，1995)，The United StatesPharmacopeia 24，The National Formulary 19，(National Publishing，Philadelphia，PA，2000)，A.J.Spiegel等人，和Use of Nonaqueous Solvents in ParenteralProducts，Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.52，No.10，pp.917-927(1963)。
治疗与前列腺素合成相关的肿瘤 本发明包含COX-2靶向载体、连接基和金属配位部分的缀合物可用于治疗与增加的前列腺素合成相关的肿瘤。已知多种类型的肿瘤相对于正常组织表达高水平的COX-2。然后该高COX-2水平与增加的前列腺素表达相关。已表明增加的前列腺素水平可通过促进肿瘤中血管发生和新血管形成(neovasculator formation)支持和保护肿瘤生长。已证实多种前列腺素在肿瘤组织中相对于正常外围组织有提高，包括前列腺素E2(PGE2)，前列腺素F2α(PGF2α)，6-酮-前列腺素F1α(PGF1α)和血栓烷B2(TxB2)。
没有限定于理论，认为前列腺素化合物，且特别是PGE2，由于其促进肿瘤组织中血管修复和/或血管发生的特性，增加电离放射治疗后肿瘤细胞的存活。电离辐射通过损害肿瘤细胞中的DNA而用于治疗癌症，所述肿瘤细胞快速分裂并在组织中形成自由基。辐射的损害作用可从肿瘤组织新血管系统中增加的渗透性观察到。前列腺素在肿瘤组织中的存在看起来能诱导损伤的组织的修复，促进新血管系统，并降低血管渗透性，从而减轻放射治疗效果。通过给药COX-2抑制剂，前列腺素在肿瘤组织中的表达被减少。前列腺素的减少接着导致抑制或减少肿瘤组织中的血管修复和血管发生，增加血管渗透性，并促进放射治疗对肿瘤组织的效果。
在一个实施方案中，将包含COX-2靶向载体、连接基和配位至放射治疗同位素的金属配位部分的缀合物向患有表达前列腺素的肿瘤的患者给药以治疗和减少肿瘤。可将本发明的缀合物向患者给药并提供双重目的抑制肿瘤中的COX-2表达，从而减少前列腺素在肿瘤中的表达水平，并同时向肿瘤位点提供局部化放射治疗。从而该缀合物有利地通过使用COX-2靶向载体将放射治疗同位素靶向至肿瘤组织，由于COX-2靶向载体的COX-2抑制特性从而减少或抑制前列腺素在肿瘤组织中的表达。该缀合物进一步有利地向肿瘤组织提供集中的电离辐射(localized ionizating radiation)，从而避免可从外部放射治疗产生的对健康组织的过量辐射损伤。可配位至缀合物的放射治疗同位素的实例包括Cu-64，Cu-67，Ga-67，Y-90，Ag-111，In-111，I-123，I-131，Pr-142，Sm-153，Tb-161，Dy-166，Ho-166，Lu-177，Re-186，Re-188，Re-189，At-211，Pb-212，Bi-212，Bi-213，Ra-223和Ac-225。与给药类似剂量的相应于COX-2靶向载体的COX-2抑制剂单体和类似剂量的外部给予放射治疗的组合相比，向患有表达前列腺素的肿瘤的患者给药配位有放射治疗同位素的缀合物可导致更好的肿瘤尺寸的减小。
在另一实施方案中，给药该缀合物将肿瘤组织中COX-2来源的前列腺素表达减少了治疗前水平的至少约70％。在另一实施方案中，给药该缀合物将肿瘤组织中COX-2来源的前列腺素表达减少了治疗前水平的至少约80％。在另一实施方案中，给药该缀合物将肿瘤组织中COX-2来源的前列腺素表达减少了治疗前水平的至少约90％。
在另一实施方案中，向患有表达前列腺素的肿瘤的患者给药包含COX-2靶向载体、连接基和配位至放射治疗同位素的金属配位部分的缀合物在给药缀合物约1天内，导致肿瘤中血管渗透性增加。
剂量 给药本发明的药物组合物的剂量和用药方案可容易地由具有诊断或治疗疾病普通技术人员确定。应理解缀合物的剂量将取决于接受者的年龄、性别、健康和体重，共同治疗的种类(若有的话)，治疗频率，和所需的效果的性质。对于任何给药模式，衍生缀合物的实际量，以及获得本文所述有利效果所需的给药方案，也将部分取决于以下因素缀合物的生物利用度、治疗或诊断的疾病、所需治疗或诊断剂量和其它对本领域技术人员明显的因素。在本发明的上下文中，向动物、特别是人给药的剂量，应足以实现在动物中经合理的时间所需的治疗或诊断响应。
本发明提供的放射标记的闪烁照相成像剂(scintigraphic imaging agents)具有合适量的放射性。在形成诊断放射性络合物中，其通常优选在含放射性的浓度为每mL约0.01毫居(mCi)至约100mCi的溶液中形成放射性络合物。通常，待给予的单位剂量具有的放射性为约0.01mCi至约100mCi，优选约1mCi至约30mCi。待注射的溶液的单位剂量为约0.01mL至约10mL。适用于给药的放射标记的缀合物的量取决于所选缀合物的分布曲线，即快速清除的缀合物可能需要以比清除较慢的缀合物给药剂量更高。体内分布和定位可在给药后的合适时间通过标准闪烁照相技术而示踪；该时间通常介于30分钟至180分钟，这取决于在靶位点的累积率与在非靶组织的清除率的关系。
典型地，In-111诊断剂量为3-6mCi，而典型的Tc-99m剂量为10-30mCi。通常，放射性药物的放射治疗剂量在很大范围改变，这取决于肿瘤和周期注射数。例如，Y-90的累积剂量范围为约100-600mCi(20-150mCi/剂量)，而Lu-177累积剂量范围为约200-800mCi(50-200mCi/剂量)。
本发明提供的顺磁性金属成像剂向患者给药的剂量适合于靶向的位置和寻找的图像类型。在一个实施方案中，向患者给药的顺磁性金属造影剂的剂量为约0.05至约0.3毫摩尔/千克体重。在一个实例中，本发明的钆基造影剂向患者的给药剂量为约0.1至约0.3毫摩尔/千克体重。
提供具有合适量的放射性。在形成诊断放射性络合物中，通常优选在含放射性的浓度为每mL约0.01毫居(mCi)至约100mCi的溶液中形成放射性络合物。通常，待给予的单位剂量具有的放射性为约0.01mCi至约100mCi，优选约1mCi至约30mCi。
试剂盒 为了方便起见，本发明的金属药物组合物可以试剂盒的形式向使用者提供，该试剂盒含有一些或所有需要的组分。使用试剂盒特别方便，因为一些组分，例如，放射性同位素，具有有限的贮存期限，特别是当混合时。因此，试剂盒可包含一种或多种以下组分(i)缀合物，(ii)配位至缀合物或用于被缀合物配位的金属，(iii)载体溶液，和(iv)用于其组合和使用的说明。根据金属，可能需要还原剂以制备与缀合物反应的金属。示例性还原剂包括Ce(III)、Fe(II)、Cu(I)、Ti(III)、Sb(III)和Sn(II)。在这些之中，特别优选Sn(II)。通常试剂盒的组分为单位剂型(unit dosage form)(例如，各个组分在单独的小瓶中)。
为了稳定性，优选可将缀合物以干燥、冻干状态提供。然后使用者通过添加载体或其它溶液重构缀合物。
因为合适放射性核素的短半衰期，经常最方便向使用者提供的试剂盒不含放射性核素。然后当步骤需要时单独购买放射性核素。或者如果放射性核素包含在试剂盒中，该试剂盒最有可能在其需要前立即转移至使用者。
除了金属配位部分、生物分子、活性脲、金属和脱保护酸，本发明的试剂盒通常包含缓冲剂。示例性缓冲剂包括柠檬酸盐、磷酸盐和硼酸盐。
该试剂盒任选包含其它常用组分，预期所述组分促进实践最终用户方便合成放射性药物，方便制造试剂盒，促进试剂盒的贮存期限或放射性药物的稳定性和贮存期限。本发明的这些组分包括冻干助剂，例如，甘露醇、乳糖、山梨醇、葡聚糖、Ficoll和聚乙烯吡咯烷(PVP)；稳定助剂，例如，抗坏血酸、半胱氨酸、单硫代甘油、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、龙胆酸和肌醇；和抑菌剂，例如，苄基醇、苯扎氯铵、氯丁醇和对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、或对羟苯甲酸丁酯。
典型地，当该缀合物配制为试剂盒时，该试剂盒包括多个含以下成分的小瓶具有活性脲基的保护的金属配位部分、脱保护酸、缓冲剂和放射性金属溶液，该放射性金属如，但不限于，In-111、Y-90或Lu-177。实践中，使用者将拿取含金属配位部分的小瓶并添加感兴趣的带有反应性氨基(NH2)基团的生物定向载体的溶液。一旦缀合完成，则添加脱保护酸以实现脱保护，然后加入放射性金属。然后将混合物缓冲以通过金属螯合剂完成放射性金属的络合。
定义 本文所述的化合物可具有不对称中心。含不对称取代的原子的本发明的化合物可以光学活性或外消旋形式分离。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，且可作为异构体混合物或单独异构体形式分离。除非特别指定具体立体化学或异构体形式，是指包括结构的所有手性、非对映异构体形式、外消旋形式和所有几何异构体形式。所有用于制备本发明化合物的方法和其中制备的中间体都考虑为本发明的部分。
本发明包括出现在本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但不同质量数的原子。
除非另有说明，本文所述的烷基优选为在主链含1至8个碳原子且最高达20个碳原子的低级烷基。它们可为直链或支链的或环状的，且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等。
本文使用的术语“酰氨基”包括取代的酰氨基部分，其中该取代基包括，但不限于，各自任选被以下取代基所取代的一个或多个芳基和C1-20烷基一个或多个芳基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、C1-20烷基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基、和亚磺酰基。
本文使用的术语“氨基”包括取代的氨基部分，其中该取代基包括，但不限于，各自任选被以下所取代的一个或多个芳基和C1-20烷基一个或多个芳基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、C1-20烷基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和亚磺酰基取代基。
本文使用的术语“芳基”或“芳”单独或作为另一基团的部分表示任选取代的同素环芳香族基团，优选在环部分含6至12个碳的单环或双环基团，如苯基、联苯基、萘基、取代的苯基、取代的联苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基为更优选的芳基。
术语“络合物”是指本发明的金属配位部分(例如式(1))与金属络合或配位。该金属通常为放射性同位素或顺磁性金属离子。
术语“缀合物(conjugate)”是指本发明的金属配位部分(例如式(1))键合至生物定向载体(bio-directing carrier)(生物分子)，该金属配位部分与金属络合或不络合。对于本发明，该金属配位部分直接或间接通过脲部分键合至生物定向载体。
本文中单独或作为另一基团的部分使用的术语“卤素”或“卤”是指氯、溴、氟和碘。
术语“杂原子”是指除了碳和氢以外的原子。
本文单独或作为另一基团的部分使用的术语“杂环”或“杂环的”是指在至少一个环中具有至少一个杂原子的任选取代的、完全饱和或不饱和的、单环或二环的、芳香族或非芳香族基团。该杂环基在环中优选具有1至5个氮原子，且可通过碳原子键合至分子的其余部分。示例性杂环包括大环、1，4，7，10-四氮杂环十二烷(cyclen)、1，4，7-三氮杂环壬烷(tacn)、DOTA、DOTMA、DOTP和TETA。
本文所述的“杂取代的烷基”部分为烷基，其中碳原子共价键合至至少一个杂原子且任选具有氢，该杂原子为，例如，氮原子。
本文使用的术语“金属药物”是指包含金属的药学可接受的化合物，其中该化合物用于成像或治疗。
权利要求
1.缀合物，其包含选择性COX-2靶向载体、金属配位部分和连接基，该连接基将金属配位部分化学连接至该载体。
2.权利要求1的缀合物，其中所述缀合物具有下式
其中
A为五-或六-元环；
金属配位部分为在生理条件下与放射性同位素或顺磁性金属配位的部分；
L为连接基，其将A部分共价连接至金属配位部分；
各个Z独立地为H、低级烷基、羟基、羟基烷基和卤素；
各个Y独立地为H、低级烷基、羟基、烷基氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基和苯基；和
n为0-3。
3.权利要求1的缀合物，其中所述缀合物具有下式
其中
金属配位部分为在生理条件下与放射性同位素或顺磁性金属配位的部分；和
L为连接基，其将选择性COX-2靶向载体共价连接至金属配位部分。
4.权利要求1的缀合物，其中所述缀合物具有下式
其中
R1选自低级烷基；烷氧基；卤素；卤代烷氧基；和卤代烷基；
n为0-3；
Z1为碳或氮；
金属配位部分为在生理条件下与放射性同位素或顺磁性金属配位的部分；和
L为连接基，其将选择性COX-2靶向载体共价连接至金属配位部分。
5.权利要求1的缀合物，其中所述缀合物具有下式
其中
R2选自H；低级烷基；卤素；卤代烷基；烷硫基；烷氧基；芳基烷基；环烷基；苯基；和烷基磺酰基；
R3选自H；低级烷基；卤代烷基；烷氧基；烷基氨基；芳基；芳基烷基；芳基氧基；芳基氨基；硝基；磺酰胺基；和甲酰胺基；
n为2-3；
Z2选自O、S、NR4和CR5R6，其中
R4选自H；低级烷基；芳基；烷基羧酸；芳基羧酸；烷基磺酰基；芳基亚硫酰基；芳基磺酰基；和磺酰胺基；
R5和R6每个独立地为H；低级烷基；低级烷基-苯基；卤代烷基；卤素；或烯基；
金属配位部分为在生理条件下与放射性同位素或顺磁性金属配位的部分；和
L为连接基，其将A部分共价连接至金属配位部分。
6.权利要求1的缀合物，其中所述COX-2靶向载体包括COX-2抑制剂的衍生物，该COX-2抑制剂选自塞来考昔；西米考昔；地拉考昔；伐地考昔；罗非考昔；艾托考昔；美洛昔康；帕瑞考昔；4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺；2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮；N-[2-(环己基氧基)-4-硝基苯基]甲烷磺酰胺；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；2-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-5-乙基-苯乙酸；(3Z)-3-[(4-氯苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]亚甲基]-二氢-2(3H)-呋喃酮；(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；罗美昔布；及其任意药学可接受的盐、酯或前药。
7.权利要求1的缀合物，其中所述金属配位部分选自亚氨基二乙酸、DTPA、EDTA、DCTA、DOTA、NOTA、TETA或其类似物或同系物。
8.权利要求1的缀合物，其中所述金属配位部分包括具有以下结构的取代的杂环
其中
n为0、1或2；和
m为0-16，其中当m大于0时，各个A为任选被一个或多个下列取代基取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或亚磺酰基。
9.权利要求1的缀合物，其中所述金属配位部分包括具有以下结构的取代的杂环
其中
n为0、1或2；
m为0-16，其中当m大于0时，各个A为任选被一个或多个下列取代基取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或亚磺酰基；
q为0-3，其中当q大于0时，各个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、芳基、和C1-20烷基，所述C1-20烷基任选被一个或多个C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基和膦酸基取代；
X1、X2、X3、X4独立地为任选取代的亚甲基，其中所述取代基选自芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和亚磺酰基；
Q2-Q4独立地选自
q2为0-4，其中当q2大于0时，各个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺基、膦酸基、和C1-20烷基，所述C1-20烷基任选被一个或多个C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代；和
T1为羟基或巯基。
10.权利要求1的缀合物，其中所述金属配位部分包括具有以下结构的杂取代的烷基链
其中
n为0、1或2；
m为0-8，其中当m大于0时，各个A为任选被一个或多个下列基团取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或亚磺酰基。
11.权利要求1的缀合物，其中所述金属配位部分包括具有以下结构的杂取代的烷基链
其中
n为0、1或2；
m为0-8，其中当m大于0时，各个A为任选被一个或多个下列基团取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或亚磺酰基；
q为0-3，其中当q大于0时，各个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、芳基、和C1-20烷基，所述C1-20烷基任选被一个或多个C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基和膦酸基取代；
X1、X2、X3、X4和X5独立地为任选取代的亚甲基，其中所述取代基选自芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和亚磺酰基；
Q2-Q5独立地选自
q2为0-4，其中当q2大于0时，各个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺基、膦酸基、和C1-20烷基，所述C1-20烷基任选被一个或多个C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代；和
T1为羟基或巯基。
12.权利要求9或11的缀合物，其中Q2-Q5选自
13.权利要求1-12中任一项的缀合物，其中所述金属配位部分与金属络合，所述金属选自放射性同位素或顺磁性金属。
14.根据权利要求13的缀合物，其中所述金属选自Cr(III)、Mn(II)、Fe(III)、Fe(II)、Co(II)、Ni(II)、Cu(II)、Nd(III)、Sm(III)、Y(III)、Gd(III)、V(II)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Ga、Ga-67、Ga-68、As、As-77、Y、Y-86、Zr-89、Y-90、Tc、Tc＝O、Tc-94、Tc-94m、Tc-99m、Tc-99m＝O、Pd、Pd-103、In、In-111、Ag-111、I-123、I-124、I-125、I-131、Pr-142、Pm、Pm-149、Gd、Gd-153、Sm、Sm-153、Tb-161、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Tm、Tm-170、Lu、Lu-177、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、At、At-211、Bi、Bi-212、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Ra-223和Ac-225。
15.权利要求1的缀合物，其中所述金属配位部分与金属M络合形成具有下式的金属络合物
其中
n为0、1或2；
m为0-16，其中当m大于0时，各个A为任选被一个或多个下列基团取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或亚磺酰基；
q为0-3，其中当q大于0时，各个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、芳基、和C1-20烷基，所述C1-20烷基任选被一个或多个C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基和膦酸基取代；
X1、X2、X3、X4独立地为任选取代的亚甲基，其中所述取代基选自芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和亚磺酰基；
Q2-Q4独立地选自
q2为0-4，其中当q2大于0时，各个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺基、膦酸基、和C1-20烷基，所述C1-20烷基任选被一个或多个C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代；
T1为羟基或巯基；和
M选自Cr(III)、Mn(II)、Fe(III)、Fe(II)、Co(II)、Ni(II)、Cu(II)、Nd(III)、Sm(III)、Y(III)、Gd(III)、V(II)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Ga、Ga-67、Ga-68、As、As-77、Y、Y-86、Zr-89、Y-90、Tc、Tc＝O、Tc-94、Tc-94m、Tc-99m、Tc-99m＝O、Pd、Pd-103、In、In-111、Ag-111、I-123、I-124、I-125、I-131、Pr-142、Pm、Pm-149、Gd、Gd-153、Sm、Sm-153、Tb-161、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Tm、Tm-170、Lu、Lu-177、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、At、At-211、Bi、Bi-212、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Ra-223和Ac-225。
n为0、1或2。
16.权利要求1的缀合物，其中所述金属配位部分与金属M络合形成具有下式的金属络合物
其中
n为0、1或2；
m为0-8，其中当m大于0时，各个A为任选被一个或多个下列基团取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或亚磺酰基；
q为0-3，其中当q大于0时，各个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、芳基、和C1-20烷基，所述C1-20烷基任选被一个或多个C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基和膦酸基取代；
X1、X2、X3、X4和X5独立地为任选取代的亚甲基，其中所述取代基选自芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和亚磺酰基；
Q2-Q5独立地选自
q2为0-4，其中当q2大于0时，各个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺基、膦酸基、和C1-20烷基，所述C1-20烷基任选被一个或多个C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代；
T1为羟基或巯基；和
M为选自下列的金属Cr(III)、Mn(II)、Fe(III)、Fe(II)、Co(II)、Ni(II)、Cu(II)、Nd(III)、Sm(III)、Y(III)、Gd(III)、V(II)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Ga、Ga-67、Ga-68、As、As-77、Y、Y-86、Zr-89、Y-90、Tc、Tc＝O、Tc-94、Tc-94m、Tc-99m、Tc-99m＝O、Pd、Pd-103、In、In-111、Ag-111、I-123、I-124、I-125、I-131、Pr-142、Pm、Pm-149、Gd、Gd-153、Sm、Sm-153、Tb-161、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Tm、Tm-170、Lu、Lu-177、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、At、At-211、Bi、Bi-212、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Ra-223和Ac-225。
17.权利要求1-16中任一项的缀合物，其中所述缀合物选择性结合至表达COX-2的组织或器官。
18.药物组合物，其包含权利要求1-17中任一项的缀合物和药学可接受的载体。
19.诊断或治疗与COX-2过表达相关的疾病的方法，该方法包括
向患者给药一定量的缀合物，该缀合物包含连接至金属配位部分的选择性COX-2靶向载体，该金属配位部分在生理条件下与放射性同位素或顺磁性金属螯合，所述选择性COX-2靶向载体结合至COX-2过表达的位点。
20.权利要求19的方法，还包括
检测结合至COX-2过表达的位点的缀合物；和
从检测的COX-2过表达位点诊断疾病的存在。
21.权利要求19的方法，其中向患者给药治疗量的缀合物，该缀合物结合至COX-2过表达的位点并对疾病递送治疗量的辐射。
22.权利要求19的方法，其中所述缀合物具有下式
其中
A为五-或六-元环；
金属配位部分为在生理条件下与放射性同位素或顺磁性金属配位的部分；
L为连接基，其将A部分共价连接至金属配位部分；
各个Z独立地为H、低级烷基、羟基、羟基烷基和卤素；
各个Y独立地为H、低级烷基、羟基、烷基氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基和苯基；和
n为0-3。
23.权利要求19的方法，其中所述缀合物具有下式
其中
金属配位部分为在生理条件下与放射性同位素或顺磁性金属配位的部分；和
L为连接基，其将选择性COX-2靶向载体共价连接至金属配位部分。
24.权利要求19的方法，其中所述缀合物选自
其中
R1选自低级烷基；烷氧基；卤素；卤代烷氧基；和卤代烷基；
n为0-3；
Z1为碳或氮；
金属配位部分为在生理条件下与放射性同位素或顺磁性金属配位的部分；和
L为连接基，其将选择性COX-2靶向载体共价连接至金属配位部分。
25.权利要求19的方法，其中所述缀合物选自
和
其中
R2选自H；低级烷基；卤素；卤代烷基；烷硫基；烷氧基；芳基烷基；环烷基；苯基；和烷基磺酰基；
R3选自H；低级烷基；卤代烷基；烷氧基；烷基氨基；芳基；芳基烷基；芳基氧基；芳基氨基；硝基；磺酰胺基；和甲酰胺基；
n为2-3；
Z2选自O、S、NR4和CR5R6，其中
R4选自H；低级烷基；芳基；烷基羧酸；芳基羧酸；烷基磺酰基；芳基亚硫酰基；芳基磺酰基；和磺酰胺基；
R5和R6每个独立地为H；低级烷基；低级烷基-苯基；卤代烷基；卤素；或烯基；
金属配位部分为在生理条件下与放射性同位素或顺磁性金属配位的部分；和
L为连接基，其将选择性COX-2靶向载体共价连接至金属配位部分。
26.权利要求19-25中任一项的方法，其中所述金属配位部分选自亚氨基二乙酸、DTPA、EDTA、DCTA、DOTA、NOTA、TETA及其类似物或同系物。
27.权利要求19-16中任一项的方法，其中所述诊断金属选自Cr(III)、Mn(II)、Fe(III)、Fe(II)、Co(II)、Ni(II)、Cu(II)、Nd(III)、Sm(III)、Y(III)、Gd(III)、V(II)、Tb(III)、Dy(III)、Ho(III)、Er(III)、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Ga、Ga-67、Ga-68、As、As-77、Y、Y-86、Zr-89、Y-90、Tc、Tc＝O、Tc-94、Tc-94m、Tc-99m、Tc-99m＝O、Pd、Pd-103、In、In-111、Ag-111、I-123、I-124、I-125、I-131、Pr-142、Pm、Pm-149、Gd、Gd-153、Sm、Sm-153、Tb-161、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Tm、Tm-170、Lu、Lu-177、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、At、At-211、Bi、Bi-212、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Ra-223和Ac-225。
28.权利要求19的方法，其中所述金属配位部分与Tc-99m络合，所述缀合物具有下式
29.权利要求19的方法，其中所述缀合物具有下式
30.权利要求19的方法，其中所述金属配位部分与Re-188络合，所述缀合物具有下式
31.权利要求19的方法，其中所述金属为放射性同位素，向患者给药的组合物的单位剂量为约0.01mCi至约100mCi。
32.权利要求19的方法，其中所述金属为顺磁性金属，向患者给药的组合物的日剂量为约0.05mmol/kg至约3.0mmol/kg。
33.试剂盒，其包含
缀合物，其包含选择性COX-2靶向载体、金属配位部分和连接基，该连接基将金属配位部分化学连接至该载体；和
放射性金属的溶液。
34.权利要求33的试剂盒，其中所述缀合物具有下式
其中
A为五-或六-元环；
金属配位部分为在生理条件下与放射性同位素或顺磁性金属配位的部分；
L为连接基，其将A部分共价连接至金属配位部分；
各个Z独立地为H、低级烷基、羟基、羟基烷基和卤素；
各个Y独立地为H、低级烷基、羟基、烷基氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基和苯基；和
n为0-3。
35.权利要求34的试剂盒，其中所述缀合物具有下式
其中
金属配位部分为在生理条件下与放射性同位素或顺磁性金属配位的部分；和
L为连接基，其将选择性COX-2靶向载体共价连接至金属配位部分。
36.权利要求34的试剂盒，其中所述缀合物具有下式
其中
R1选自低级烷基；烷氧基；卤素；卤代烷氧基；和卤代烷基；
n为0-3；
Z1为碳或氮；
金属配位部分为在生理条件下与放射性同位素或顺磁性金属配位的部分；和
L为连接基，其将选择性COX-2靶向载体共价连接至金属配位部分。
37.权利要求34的试剂盒，其中所述缀合物具有下式
其中
R2选自H；低级烷基；卤素；卤代烷基；烷硫基；烷氧基；芳基烷基；环烷基；苯基；和烷基磺酰基；
R3选自H；低级烷基；卤代烷基；烷氧基；烷基氨基；芳基；芳基烷基；芳基氧基；芳基氨基；硝基；磺酰胺基；和甲酰胺基；
n为2-3；
Z2选自O、S、NR4和CR5R6，其中
R4选自H；低级烷基；芳基；烷基羧酸；芳基羧酸；烷基磺酰基；芳基亚硫酰基；芳基磺酰基；和磺酰胺基；
R5和R6每个独立地为H；低级烷基；低级烷基-苯基；卤代烷基；卤素；或烯基；
金属配位部分为在生理条件下与放射性同位素或顺磁性金属配位的部分；和
L为连接基，其将选择性COX-2靶向载体共价连接至金属配位部分。
38.权利要求34的试剂盒，其中所述金属配位部分包括具有以下结构的取代的杂环
其中
n为0、1或2；和
m为0-16，其中当m大于0时，各个A为任选被一个或多个下列基团取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或亚磺酰基。
39.权利要求34的试剂盒，其中所述金属配位部分包括具有以下结构的取代的杂环
其中
n为0、1或2；
m为0-16，其中当m大于0时，各个A为任选被一个或多个下列基团取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或亚磺酰基；
q为0-3，其中当q大于0时，各个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、芳基、和C1-20烷基，所述C1-20烷基任选被一个或多个C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基和膦酸基取代；
X1、X2、X3、X4独立地为任选取代的亚甲基，其中所述取代基选自芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和亚磺酰基；
Q2-Q4独立地选自
q2为0-4，其中当q2大于0时，各个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺基、膦酸基、和C1-20烷基，所述C1-20烷基任选被一个或多个C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代；和
T1为羟基或巯基。
40.权利要求34的试剂盒，其中所述金属配位部分包括具有以下结构的杂取代的烷基链
其中
n为0、1或2；
m为0-8，其中当m大于0时，各个A为任选被一个或多个下列基团取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或亚磺酰基。
41.权利要求34的试剂盒，其中所述金属配位部分包括具有以下结构的杂取代的烷基链
其中
n为0、1或2；
m为0-8，其中当m大于0时，各个A为任选被一个或多个下列基团取代的C1-20烷基或芳基芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或亚磺酰基；
q为0-3，其中当q大于0时，各个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、芳基、和C1-20烷基，所述C1-20烷基任选被一个或多个C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺基、磷酸基和膦酸基取代；
X1、X2、X3、X4和X5独立地为任选取代的亚甲基，其中所述取代基选自芳基、C1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和亚磺酰基；
Q2-Q5独立地选自
q2为0-4，其中当q2大于0时，各个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺基、膦酸基、和C1-20烷基，所述C1-20烷基任选被一个或多个C1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代；和
T1为羟基或巯基。
42.权利要求34-41中任一项的试剂盒，其中所述放射性金属选自Cu-62、Cu-64、Cu-67、Ga-67、Ga-68、As-77、Y-86、Zr-89、Y-90、Tc-94、Tc-94m、Tc-99m、Tc-99m＝O、Pd-103、In-111、Ag-111、I-123、I-124、I-125、I-131、Pr-142、Pm-149、Gd-153、Sm-153、Tb-161、Dy-165、Dy-166、Ho-166、Eu-169、Tm-170、Lu-177、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、At-211、Bi-212、Bi-212、Bi-213、Pb-212、Ra-223和Ac-225。
43.权利要求34-42中任一项的试剂盒，其中所述金属配位部分和放射性金属溶液为单位剂型。
44.治疗与前列腺素的表达相关的肿瘤的方法，该方法包括
向患者给药一定量的缀合物，该缀合物包含连接至金属配位部分的选择性COX-2靶向载体，该金属配位部分与放射性同位素螯合，所述选择性COX-2靶向载体结合至肿瘤位点且减少COX-2-衍生的前列腺素的表达，
其中给药该缀合物后肿瘤尺寸的减少大于给药下列组合治疗后的肿瘤尺寸的减少类似剂量的相应于COX-2靶向载体的COX-2抑制剂单体和类似剂量的外部放射治疗。
45.权利要求44的方法，其中所述COX-2-衍生的前列腺素选自前列腺素E2、前列腺素F2α、6-酮-前列腺素F1α和血栓烷B2。
46.权利要求44或45的方法，其中肿瘤中的血管发生减少。
47.权利要求44-46中任一项的方法，其中肿瘤中的血管渗透性增加。
48.权利要求47的方法，其中所述血管渗透性在给药所述缀合物的约一天内增加。
49.权利要求44-48中任一项的方法，其中所述COX-2-衍生的前列腺素表达比未治疗的水平减少至少约70％。
50.权利要求44-49中任一项的方法，其中所述缀合物具有下式
其中
金属配位部分为在生理条件下与放射性同位素或顺磁性金属配位的部分；和
L为连接基，其将选择性COX-2靶向载体共价连接至金属配位部分。
51.权利要求50的方法，其中所述缀合物选自
或
52.权利要求44-51中任一项的方法，其中所述放射性同位素选自Cu-64、Cu-67、Ga-67、Y-90、Ag-111、In-111、I-123、I-131、Pr-142、Sm-153、Tb-161、Dy-166、Ho-166、Lu-177、Re-186、Re-188、Re-189、At-211、Pb-212、Bi-212、Bi-213、Ra-223和Ac-225。
53.权利要求44-52中任一项的方法，其中所述COX-2靶向载体包括COX-2抑制剂的衍生物，该COX-2抑制剂选自塞来考昔；西米考昔；地拉考昔；伐地考昔；罗非考昔；艾托考昔；美洛昔康；帕瑞考昔；4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺；2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮；N-[2-(环己基氧基)-4-硝基苯基]甲烷磺酰胺；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；2-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-5-乙基-苯乙酸；(3Z)-3-[(4-氯苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]亚甲基]-二氢-2(3H)-呋喃酮；(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；罗美昔布；及其任意药学可接受的盐、酯或前药。
54.权利要求44-53中任一项的方法，其中所述肿瘤为选自骨癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌和甲状腺癌的癌性肿瘤。
55.权利要求44-54中任一项的方法，其中向患者给药一定量的所述组合物以提供约0.01mCi至约100mCi的日剂量。
全文摘要
本发明提供用于诊断和治疗与COX-2过表达相关的疾病的缀合物。该缀合物包含选择性COX-2靶向载体、金属配位部分和连接基，该连接基将金属配位部分化学连接至该载体。通过金属配位部分配位的金属选自顺磁性或放射性同位素。本发明还包括含缀合物和放射性同位素溶液的试剂盒。
文档编号A61K49/00GK101626787SQ200880002675
公开日2010年1月13日 申请日期2008年1月17日 优先权日2007年1月19日
发明者卡罗尔·P·霍华德, 丹尼斯·A·穆尔 申请人:马林克罗特公司