专利名称：：阿托伐他汀锶盐以及包含该物质的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有更高溶解度的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物，以及包含该物质的药物组合物。
背景技术：
：阿托伐他汀，艮卩、具有式(II)结构的[R-(RR;)]-2-(4-氟苯基)-卩，S-二羟基-5-(l-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-lH-吡咯-l-庚酸，已知是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，其有效降低血液中的胆固醇(参见第5,273，995号美国专利)。游离酸形式的阿托伐他汀具有低的溶解度，而且趋于转化为式(III)的阿托伐他汀内酯。因此，在制备阿托伐他汀的药物组合物时，已使用阿托伐他汀的各种盐来替代其游离酸形式。第5，273,995号美国专利披露了各种阿托伐他汀盐，例如金属盐，如钠、钾、锂、钙、镁、锌、铝和铁(亚铁或铁)盐，以及有机盐，如l-脱氧-2-(甲基氨萄-D-山梨糖醇、N-甲基葡糖胺、胆碱和精氨酸盐，其中式(IV)的阿托伐他汀钙盐是最优选的。<image>imageseeoriginaldocumentpage6</image>也有人建议其它的阿托伐他汀盐叔丁基胺和二环己基胺盐(PCT国际公布WO2000/017150);铵盐(WO2001/036384);赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸盐(WO2003/082816);以及铋盐(WO2005/014541)。然而，这些盐在包括吸湿性和稳定性的各种药物学特性方面不及阿托伐他汀的钙盐。式(IV)的阿托伐他汀钙盐，包括其水合物或溶剂化物，可以各种晶体形式存在，包括I、II和IV型(美国专利5，969，156)，III型(美国专利6，121，461)，以及V和XIX型(美国专利6,605，729)。PCT国际公布WO2003/070702、WO2004/043918和WO2006/048894披露了阿托伐他汀钙盐的其他晶体形式。PCT国际公布WO1997/003960、WO2000/071116、WO2001/028999、WO2001/042209、WO2003/068739、WO2005/073187和WO2006/021969还披露了各种无定形形式的阿托伐他汀钙盐。然而，无定形形式的阿托伐他汀难于大规模地制造，而且它们在诸如吸湿性、稳定性、体内吸收率和生物利用度等生化性质方面不及晶体形式(参见Oishi和Yakuri，C7zz>7o,1998，26(8)，1241-1252)。在已知的阿托伐他汀钙盐中，无论是晶体形式或者是无定形形式的，在美国专利5,969，156中公开的晶型I的阿托伐他汀钙盐已被认为对于商业应用而言是最优选的，其已以商品名Lipitoi^(Pfizer)作为高血脂症的治疗剂进行销售。在配制成药物组合物时，固体形式的活性成分的生化性质会影响固体^f磨时的流动性、制片时的压縮性、或者在含水介质中的释放率。具体而言，对于用于口服给药的药物组合物，活性成分在胃肠流体中的释放率是决定治疗效果的重要因素之一。因此，药物组合物中固体形式的活性成分需要具有能够改善其溶解度、生物利用度、压縮性和稳定性的生化性质，但是己知的阿托伐他汀钙盐的这些生化性质不能完全令人满意。因此，仍需要研制具有更好的生化性质的新的阿托伐他汀盐，而且本发明的发明人发现阿托伐他汀锶盐或其水合物具有更强的生化性质，尤其是水溶解度。
发明内容本发明的主要目的是提供阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物。根据本发明的一个方面，其提供式(I)的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物(I)根据本发明的另一个方面，其提供包含式(I)的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物作为活性成分以及药物学可接受的载体的药物组合物，其可用于预防或治疗高脂血症以及高胆固醇血症。本发明的上述以及其它目的通过以下结合附图的发明描述将更加明显，这些附图分别表示图1:根据本发明得到的晶型I的阿托伐他汀锶盐的X射线粉末衍射(XRPD)光谱；图2:根据本发明得到的晶型II的阿托伐他汀锶盐的XRPD光谱；图3:根据本发明得到的晶型III的阿托伐他汀锶盐的XRPD光谱；图4:根据本发明得到的晶型IV的阿托伐他汀锶盐的XRPD光谱；及图5:根据本发明得到的无定形阿托伐他汀锶盐的XRPD光谱。具体实施方式本发明之式(I)的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物是纯且热稳定的，而且在含水介质中比任何已知的阿托伐他汀盐都更容易溶解根据本发明的阿托伐他汀锶盐具有两个与锶离子(n)配位的—阿托伐他汀分子，并在其上可配位至少一个H20分子。该阿托伐他汀锶盐或其水合物能够以无定形形式或者各种晶体形式制备。根据本发明的优选实施方案，其提供称为形式i至iv的晶体阿托伐他汀锶盐或水合物。在它们当中，式(Ia)表示的形式I的阿托伐他汀锶五水合物是优选的本发明的阿托伐他汀锶盐的结晶性可通过使用CuKa辐射的X射线粉末衍射(XRPD)分析来证实。具体而言，根据本发明的优选实施方案，式(Ia)的晶体阿托伐他汀锶五水合物称为形式I，具有如下的特征晶体结构其XRPD光谱在4.0、4.8、5.9、6.5、7.3、7.8、8.8、9.5、9.8、10.2、11.6、14.7、17.5、18.9、19.5、19.8、20.2、21.3、22.7、23.1、24.3、25,6禾口26.3的衍射角(29士0.2)处具有1/Ij直(I是每个峰的强度；1。是最高峰的强度)至少为10%的主要峰(图1)。根据本发明的另一个优选实施方案，称为形式II的晶体阿托伐他汀锶盐或其水合物具有如下的特征晶体结构其XRPD光谱在4.0、5.0、6.4、8.0、10.0、10.3、12.7、13.0、16.6、18.6、19.1、20.0、2L8和22.2的衍射角(20±0.2)处具有1/1。值至少为10%的主要峰(图2)。根据本发明的再一个优选实施方案，称为形式III的晶体阿托伐他汀锶盐或其水合物具有如下的特征晶体结构其XRPD光谱在3.8、5.2、6.2、7.9、10.7、19.7和24.0的衍射角(26±0.2)处具有1/1。值至少为10%的主要峰(图3)。根据本发明的再一个优选实施方案，称为形式IV的晶体阿托伐他汀锶盐或其水合物具有如下的特征晶体结构其XRPD光谱在3.8、5.2、5.8、6-2、7.6、8.1、9,2、10.3、11.9、15.5、18.1、19.8、20.7、21.1、22.1、23.2、24.3和26.3的衍射角(20±0.2)处具有1/1。值至少为10%的主要峰(图4)。根据本发明的又一个优选实施方案，还提供无定形的阿托伐他汀锶盐或其水合物，而其XRD光谱不显示明显的特征峰(图5)。本发明之式(I)的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物可以纯的形式得到，而且其满足药物学所需要的稳定性，这是因为在暴露于压力条件(60°C和75%相对湿度)下4周或更长的时间时它能够维持其初始含水量。另外，由于具有高于其它阿托伐他汀盐的水溶解度，本发明之式(I)的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物在药物学上更为有效。例如，其水溶解度至少比阿托伐他汀钙三水合物高2倍。根据本发明，式(I)的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物可如下制备(i)使式(II)的阿托伐他汀或式(III)的阿托伐他汀内酯与氢氧化锶反应；或者(ii)将活性锶盐添加至阿托伐他汀钠或钾盐中以诱发盐交换；或者(iii)将预先得到的一种多晶型形式的阿托伐他汀锶盐或其水合物转化为其它所希望的多晶型形式。具体而言，称为形式I的式(Ia)的阿托伐他汀锶五水合物可如下制备将活性锶盐添加至阿托伐他汀钠或钾在有机溶剂和水的混合物中的溶液内，在0。C至所用溶剂之沸点的温度范围内搅拌所得的混合物30分钟至24小时，用常规方法过滤并干燥所得的沉淀物。所述活性锶盐可选自氯化锶、溴化锶、硫酸锶、硝酸锶、高氯酸锶、乙酸锶、碳酸锶、草酸锶以及它们的混合物，其中优选氯化锶和乙酸锶。所述有机溶剂可选自丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇以及它们的混合物，其中优选乙腈、丙酮和甲醇。本发明的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物具有好的纯度和热稳定性以及更高的水溶解度，由此其可在药物学上用于预防或者治疗HMG-CoA还原酶相关的疾病，包括高脂血症和高胆固醇血症。因此，本发明提供包含本发明之式(I)的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物作为活性成分以及药物学上可接受的载体的药物组合物。根据本发明的药物组合物可通过各种途径给药，包括口服、直肠和注射给药，优选口服途径。对于口服给药，本发明的药物组合物可为片剂、胶囊、丸剂等形式，并且可以与药物学可接受的载体、稀释剂或赋形剂一起配制。合适的载体、稀释剂和赋形剂的例子是诸如淀粉、糖和甘露醇的赋形剂；诸如磷酸钙和硅石衍生物的填充剂或增量剂；诸如纤维素衍生物如羧甲基纤维素或羟丙基纤维素、明胶、藻酸盐和聚乙烯吡咯垸酮的粘合剂；诸如滑石、硬脂酸镁或硬脂酸钙、氢化蓖麻油和固体聚乙二醇的润滑剂；诸如聚维酮(povidone)、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮(crospovidone)的崩解剂；以及诸如聚山梨醇、十六醇和甘油单硬脂酸酯的表面活性剂。另外，包含特定量的活性剂以及包含或不包含诸如所述赋形剂、稀释剂或添加剂的各种药物组合物可根据任何常规方法来制备(参见^m/wgto"k尸/7"nw"ceM"ca/5Wewce，MackPublishingCompany,Easton，Pa.，19thEdition,1995)。在优选实施方案中，以本发明之用于口服给药的药物组合物计，该组合物可包含0.1—95重量％、优选1一70重量％的式(1)的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物。对于包括人的哺乳动物而言，式(I)的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物的典型日剂量范围为约0.5—500mg/kg体重，优选为5—150mg/kg体重，而且可以单剂量或者分为多个剂量给药。以下将参考实施例对本发明进行更为详细的描述。但应理解的是，本发明并不囿于这些具体的实施例。实施例l:制备晶型I的阿托伐他汀锶盐将50.0g的阿托伐他汀内酯悬浮在150W叔丁基甲基醚和100^丙酮的混合物中，接着在30分钟的时间内向其中缓慢地添加3.7g氢氧化锶在200^水中的溶液，然后在室温下搅拌3小时。在除去有机层后，向含水层中添加150^的叔丁基甲基醚，然后在室温下搅拌10分钟。再除去有机层，并向含水层中添加200W丙酮。该混合物温热至50'C，在2小时的时间内向其中缓慢添加10.2g乙酸锶在250irvg水中的溶液，在50。C下搅拌8小时，然后将所得的溶液冷却至室温。过滤所形成的沉淀物，用60^丙酮与90^水的混合物洗涤，然后在空气中干燥，得到50.7g标题化合物10(产率85%)，其为白色晶体粉末。含水量(Karl-Fisher滴定器)约6.9%基于该含水量分析的结果，证实上述得到的晶体粉末为式(Ia)的五水合物形式，而且其XRPD结果表明，它是具有如表l所示的明显特征峰(那些1/1()至少为10%的峰)的晶体。因此，上述得到的晶体粉末被称为形式I。表12e(±2)d1/1。(％)26(±2)d1/1。(％)4.022.332.717.55.114.14.818.349.418.94.737.95.914.929.119.54.525.96.513.521.719.84.519.07.312.135.020.24.427.57.811.3100.021.34.230.28.810.135.422.73.912.29.59.364.723.13.910.79.89.018.224.33.714.510.28.721.625.63.519.611.67.631.626.33.410.314.76.018.820:衍射角，d:每个晶面内的距离1/10(%):峰的相对强度实施例2:制备晶型II的阿托伐他汀锶盐10.0g在实施例l中得到的晶型I的阿托伐他汀锶盐在减压下干燥，直至含水量变为2%或更低，以得到9.3g标题化合物(产率100%)，其为白色晶体粉末。含水量(Karl-Fisher滴定器)约1.5%如上制得的晶体粉末的XRPD结果表明，该晶体粉末是具有如表2所示的明显特征峰(那些1/1)至少为10%的峰)的晶体。因此，上述得到的晶体粉末被称为形式II。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>20:衍射角，d:每个晶面内的距离I/I0(o/。)峰的相对强度实施例3:制备晶型III的阿托伐他汀锶盐将50.0g阿托伐他汀内酯悬浮在200^叔丁基甲基醚与200W甲醇的混合物中，接着在30分钟的时间内向其中缓慢地添加3.7g氢氧化锶在200^水中的溶液，然后在室温下搅拌3小时。在除去有机层后，向含水层中添加150^的叔丁基甲基醚，然后在室温下搅拌10分钟。再除去有机层，并向含水层中顺序地添加50W甲醇、150W叔丁基甲基醚和650W蒸馏水。该混合物温热至50°C，在2小时的时间内向其中缓慢添加10.2g乙酸锶在250W水中的溶液，在50。C下搅拌17小时，然后将所得的溶液冷却至室温。过滤所形成的沉淀物，用IOOW甲醇与50^水的混合物洗涤，然后在空气中干燥，得到43g标题化合物(产率775%)，其为白色晶体粉末。含水量(Karl-Fisher滴定器)约5.5%如上制得的晶体粉末的XRPD结果表明，该晶体粉末是具有如表3所示的明显特征峰(那些1/1。至少为10%的峰)的晶体。因此，上述得到的晶体粉末被称为形式ni。表329(±2)dI/I0(%)2e(±2)DI/Io(0/O)3.823.239.010.78.318.45.217.030.719.74.516.36.214.210-424.03.712.27.911.2100.029:衍射角，d:每个晶面内的距离I/I0(%):峰的相对强度实施例4:制备晶型IV的阿托伐他汀锶盐将4.5g在实施例3中得到的晶型III的阿托伐他汀锶盐悬浮在72W乙腈、18W蒸馏水和9W叔丁基甲基醚的混合物中，该悬浮液在55—60。C下搅拌17小时，然后冷却至室温。形成的沉淀物进行过滤，并重新悬浮在30W乙腈和30W蒸馏水的混合物中，然后该悬浮液在70t下搅拌24小时并冷却至室温。形成的沉淀物过滤并在空气中干燥，得到2.5g标题化合物，其为白色晶体粉末。含水量(Karl-Fisher滴定器)约4.2%如上制得的晶体粉末的XRPD结果表明，该晶体粉末是具有如表4所示的明显特征峰(那些1/1。至少为10%的峰)的晶体。因此，上述得到的晶体粉末被称为形式IV。13表4<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>26:衍射角，d:每个晶面内的距离1/10(%):峰的相对强度实施例5:制备无定形形式的阿托伐他汀锶盐将5O.0g在实施例3中制得的晶型III的阿托伐他汀锶盐溶解在100^丙酮和50^甲醇的混合物中，同时温热至50°C。所得的溶液进行过滤。向滤液中一次性添加l,OOOW叔丁基甲基醚和500^异丙基醚的混合物。该混合物搅拌l小时。形成的沉淀物过滤并在空气中千燥，得到45g标题化合物(产率77%)，其为白色粉末。含水量(Karl-Fisher滴定器)约3.1%所得的阿托伐他汀锶盐的XRD分析结果表明为如图5所示不具有明显特征峰的无定形形式。实施例6:制备晶型I的阿托伐他汀锶盐将IO.Og在实施例3中得到的晶型III的阿托伐他汀锶盐悬浮在100甲醇和IOOW水的混合物中，该悬浮液接着在约50'C下搅拌约17小时，然后冷却至室温。所形成的沉淀物过滤，用IOW甲醇与ioW水的混合物洗涤，然后在空气中干燥，得到9.2§标题化合物(产率77%)，其为白色晶体粉末。含水量(Karl-Fisher滴定器)约7.2%所得化合物的XRPD结果与实施例1中的相同。实施例7—11:制备晶型l的阿托伐他汀锶盐重复实施例6的步骤，但将IO.Og在实施例3中得到的晶型IIl的阿托伐他汀锶盐悬浮在如表5所示的水和有机溶剂中，得到每个标题化合物。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>所得化合物的XRPD结果与实施例1中的相同。实施例12:制备晶型I的阿托伐他汀锶盐将2.0g在实施例2中得到的晶型II的阿托伐他汀锶盐放置在一个腔室中l天或更长的时间，该腔室的相对湿度保持在60%，得到2.1g标题化合物，其为白色晶体粉末。含水量(Karl-Fisher滴定器)约7.0%所得化合物的XRPD结果与实施例1中的相同。实验例l:水溶解度测试将根据本发明制备的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物以及已知的阿托伐他汀钙盐三水合物分别溶解在去离子水中或者磷酸缓冲溶液(pH6.8)中直至饱和，然后过滤除去剩余的固体。过滤后得到的每个饱和溶液根据测量阿托伐他汀的量的条件通过HPLC进行分析，以测定所溶解的阿托伐他汀的量。结果示于表6中。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><HPLC分析的条件>-检测器UV光度计，在248nm处-柱SynergeFusionRP80(4.6咖x250咖，4,-柱温40°C-洗脱条件0.1%磷酸/乙腈=55/45(v/v)-流速约1.5W/分钟*阿托伐他汀钙三水合物是在第5,969,156号美国专利中被称为形式I的盐，其是根据该专利中披露的方法制备的。如表6所示，本发明的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物的溶解度至少比已知的阿托伐他汀钙三水合物的溶解度高2倍，这表明本发明的锶盐或其水合物或多晶型物更适合于释放阿托伐他汀。虽然参考具体的实施方案对本发明进行了描述，但应理解的是，本领域技术人员仍可对本发明进行各种的改进和改变，这些也在所附权利要求书限定的发明范围之内。权利要求1、式(I)的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物2、根据权利要求l的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物，其为晶体形式。3、根据权利要求2的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物，其由式(Ia)表示<image>imageseeoriginaldocumentpage2</image>4、根据权利要求3的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物，其X射线粉末衍射光谱在2e士0.2为4.0、4.8、5.9、6.5、7.3、7.8、8.8、9.5、9.8、10.2、11.6、14.7、17.5、18.9、19.5、19.8、20.2、21.3、22.7、23.1、24.3、25.6和26.3处具有1/1。值至少为10%的主要峰。5、根据权利要求2的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物，其X射线粉末衍射光谱在20士O.2为4.0、5.0、6.4、8.0、10.0、10.3、12.7、13.0、16.6、18.6、19.1、20.0、21.8和22.2处具有1/1。值至少为10%的主要峰。6、根据权利要求2的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物，其X射线粉末衍射光谱在2e士0.2为3.8、5.2、6.2、7.9、10.7、19.7和24.0处具有I/1。值至少为10%的主要峰。7、根据权利要求2的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物，其X射线粉末衍射光谱在20士O.2为3.8、5.2、5.8、6.2、7.6、8.1、9.2、10.3、11.9、15.5、18.1、19.8、20.7、21.1、22.1、23.2、24.3和26.3处具有I/I。值至少为10%的主要峰。8、根据权利要求l的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物，其是在X射线粉末衍射光谱中没有明显特征峰的无定形形式。9、制备式(I)的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物的方法，其包括(i)使式(n)的阿托伐他汀或式(m)的阿托伐他汀内酯与氢氧化锶反应;或者(ii)将活性锶盐添加至阿托伐他汀钠或钾盐中以诱发盐交换；或者(iii)将一种多晶型形式的阿托伐他汀锶盐或其水合物转化为其它所希望的多晶型形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>10、根据权利要求9的方法，其中所述活性锶盐选自以下组中氯化锶、溴化锶、硫酸锶、硝酸锶、高氯酸锶、乙酸锶、碳酸锶、草酸锶以及它们的混合物。11、用于预防或治疗高脂血症和高胆固醇血症的药物组合物，其包含根据权利要求l的阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物作为活性成分以及药物学可接受的载体。12、根据权利要求ll的组合物，其是用于口服给药的组合物。13、根据权利要求12的组合物，其中以总组合物计，该阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物的量在0.1—95重量％的范围内。14、根据权利要求13的组合物，其中以总组合物计，该阿托伐他汀锶盐或其水合物或多晶型物的量在1一70重量％的范围内。全文摘要本发明提供具有更高水溶解度的阿托伐他汀锶盐其水合物或多晶型物以及包含该盐的药物组合物，其可用于预防或治疗高脂血症和高胆固醇血症。文档编号A61P3/06GK101600688SQ200880003435公开日2009年12月9日申请日期2008年1月21日优先权日2007年1月29日发明者尹相旼,张仙映,徐贵贤,权俌成,李宽淳,金银淑申请人:韩美药品株式会社