用于肥胖症治疗的(吲哚-4-基)-或(吲哚-5-基)-哌嗪基甲酮衍生物的制作方法

专利名称：用于肥胖症治疗的(吲哚-4-基)-或(吲哚-5-基)-哌嗪基甲酮衍生物的制作方法
专利说明用于肥胖症治疗的(吲哚-4-基)-或(吲哚-5-基)-哌嗪基甲酮衍生物 本发明涉及新型的(1H-吲哚-4-基)-或(1H-吲哚-5-基)-哌嗪-1-基-甲酮衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物以及它们作为药物的应用。本发明的活性化合物用于治疗肥胖症和其它病症。
具体地，本发明涉及以下通式的化合物
其中 A 为CH或N； R1和R2的一个是氢，并且R1和R2的另一个是
其中R4是C3-7-烷基或环烷基； R3选自C3-7-烷基，-(CR5R6)m-R7，-(CR5R6)n-SO2-R8和-(CR5R6)p-C(O)-R9， 其中m为1或2； R5为氢或低级烷基； R6为氢或低级烷基； R7选自环烷基，二环[2.2.1]庚-2-基，未取代的苯基，和由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基； n为0或1； R8选自低级烷基，二-低级烷基氨基，噻吩基，未取代的苯基，和由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基； p为0或1； R9选自低级烷基，环烷基，噻吩基，未取代的苯基，由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基，和-NH-苯基，所述苯基未被取代，或由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代； 及其药用盐。
式I的化合物是组胺3受体(H3受体)的拮抗剂和/或反向激动剂。
组胺(2-(4-咪唑基)乙胺)是胺能神经递质中的一种，其广泛分布在整个身体内，例如胃肠道(Burks 1994，Johnson L.R.编辑，Physiology of theGastrointestinal Tract，Raven Press，NY，第211-242页)。组胺调节各种各样的消化病理生理事件，如胃酸分泌，肠运动性(Leurs等，Br J.Pharmacol.1991，102，第179-185页)，血管舒缩反应，肠炎症反应和变态反应(Raithel等，Int.Arch.Allergy Immunol.1995，108，127-133)。在哺乳动物的脑中，组胺是在被组胺激活的细胞体中合成的，所述被组胺激活的细胞体是在后底下丘脑的结节乳头状核的中央发现的。从那，被组胺激活的细胞体投射到不同脑区域(Panula等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1984，81，2572-2576；Inagaki等，J.Comp.Neurol 1988，273，283-300)。
根据当前知识，组胺通过四种不同的组胺受体(组胺H1，H2，H3和H4受体)介导它在CNS和外周中的所有作用。
H3受体主要位于中枢神经系统(CNS)中。作为自身受体，H3受体组成型地抑制组胺从被组胺激活的神经元的合成和分泌(Arrang等，Nature1983，302，832-837；Arrang等，Neuroscience 1987，23，149-157)。作为异源受体(heteroreceptor)，H3受体还调节其它神经递质如乙酰胆碱，多巴胺，5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放，尤其在中枢神经系统和外周器官如肺，心血管系统和胃肠道中(Clapham & Kilpatrik，Br.J.Pharmacol.1982，107，919-923；Blandina等，The Histamine H3 Receptor(Leurs RL和Timmermann H编辑，1998，第27-40页，Elsevier，Amsterdam，TheNetherlands)。H3受体是组成型活性的，意思是甚至在没有外源组胺的情况下受体也被增强性(tonically)激活。在抑制性受体如H3受体的情形中，这种内在活性导致神经递质释放的增强抑制。因此，可能重要的是H3R拮抗剂也将具有反向激动剂活性而阻断外源组胺作用和将受体从其组成型活性(抑制性)形式转变为中性状态。
H3受体在哺乳动物CNS中的广泛分布指示该受体的生理作用。因此，已经提出作为各种适应症的新药开发目标的治疗潜力。
H3R配体-作为拮抗剂，反向激动剂，激动剂或部分激动剂-的施用可能影响脑和外周中的组胺水平或神经递质的分泌，并因此可以用于治疗数种病症。这些病症包括肥胖病，(Masaki等；Endocrinol.2003，144，2741-2748；Hancock等，European J.of Pharmacol.2004，487，183-197)，心血管病症如急性心肌梗死，痴呆和认知障碍如注意缺陷多动障碍(ADHD)和早老性痴呆，神经系统疾病如精神分裂症，抑郁，癫痫，帕金森病和癫痫发作或惊厥，睡眠障碍，嗜眠病，疼痛，胃肠病症，前庭功能障碍如美尼尔氏症，药物滥用和晕动症(Timmermann，J.Med.Chem.1990，33，4-11)。
因此，本发明的一个目的在于提供选择性的，直接作用的H3受体拮抗剂或者反向激动剂。这些拮抗剂/反向激动剂可用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。
在本说明书中，术语“烷基”，单独或者与其它基团组合，表示1-20个碳原子，优选1-16个碳原子，更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语“低级烷基”或“C1-C7-烷基”，单独或组合，表示1-7个碳原子的直链或支链烷基，优选1-6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C7-烷基的实例有甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，同分异构的戊基，同分异构的己基和同分异构的庚基，优选甲基和乙基，最优选甲基。
术语“环烷基”或“C3-C7-环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。特别优选的是环丁基和环戊基。
术语“烷氧基”或“低级烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基，并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。低级烷氧基的实例有例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选甲氧基。
术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，其中优选氟，氯和溴。
术语“低级卤代烷基”或“卤代-C1-C7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子代替，所述卤素原子优选氟或氯，最优选氟。其中，优选的卤代低级烷基是三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，2，2-二氟乙基，氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基或2，2-二氟乙基。
术语“杂芳基”主要是指可以包含选自氮，氧和/或硫的一种，两种或三种原子的芳族5-或6-元环，例如呋喃基，吡啶基，1，2-，1，3-和1，4-二嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，咪唑基或吡咯基。术语“杂芳基”另外是指包含两个5-或6-元环的二环芳基，其中一个或两个环可以含有选自氮，氧或硫的一种，两种或三种原子，例如诸如吲哚或喹啉。优选的杂芳基是噻吩基。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，从生物学或其它观点看来它们不是不合乎需要的。形成这些盐使用的是无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，和有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，马来酸，丙二酸，水杨酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。来源于无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐伯，仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)树脂等。式I的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
式I的化合物也可以是溶剂化的，例如水合的。可以在制备过程中进行溶剂化，或例如可以因最初无水的式I化合物的吸湿特性而进行(水合)。术语“药用盐”还包括生理上可接受的溶剂化物。
“异构体”是具有相同分子式但是它们原子的键合的性质或顺序不同或它们原子的空间排列不同的化合物。其原子空间排列不同并且具有一个或多个不对称碳原子的异构体被称为“立体异构体”。彼此非镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映体”，或者有时称为光学异构体。
具体地，本发明涉及通式I的化合物
其中 A 为CH或N； R1和R2的一个是氢，并且R1和R2的另一个是
其中R4是C3-7-烷基或环烷基； R3选自C3-7-烷基，-(CR5R6)m-R7，-(CR5R6)n-SO2-R8和-(CR5R6)p-C(O)-R9， 其中m为1或2； R5为氢或低级烷基； R6为氢或低级烷基； R7选自环烷基，二环[2.2.1]庚-2-基，未取代的苯基，和由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基； n为0或1； R8选自低级烷基，二-低级烷基氨基，噻吩基，未取代的苯基，和由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基； p为0或1； R9选自低级烷基，环烷基，噻吩基，未取代的苯基，由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基，和 -NH-苯基，所述苯基未被取代，或由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代； 及其药用盐。
优选的是根据本发明的式I的化合物，其中A为CH，即表示式I的化合物具有下式
其中R1和R2的一个是氢，并且R1和R2的另一个是
其中R4是C3-7-烷基或环烷基； R3选自C3-7-烷基，-(CR5R6)m-R7，-(CR5R6)n-SO2-R8和-(CR5R6)p-C(O)-R9， 其中m为1或2； R5为氢或低级烷基； R6为氢或低级烷基； R7选自环烷基，二环[2.2.1]庚-2-基，未取代的苯基，和由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基； n为0或1； R8选自低级烷基，二-低级烷基氨基，噻吩基，未取代的苯基，和由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基； p为0或1； R9选自低级烷基，环烷基，噻吩基，未取代的苯基，由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基，和 -NH-苯基，所述苯基未被取代，或由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代； 及其药用盐。
还优选的是根据本发明的式I的化合物，其中A为N，表示式I的化合物具有下式
其中R1和R2的一个是氢，并且R1和R2的另一个是
其中R4是C3-7-烷基或环烷基； R3选自C3-7-烷基，-(CR5R6)m-R7，-(CR5R6)n-SO2-R8和-(CR5R6)p-C(O)-R9， 其中m为1或2； R5为氢或低级烷基； R6为氢或低级烷基； R7选自环烷基，二环[2.2.1]庚-2-基，未取代的苯基，和由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基； n为0或1； R8选自低级烷基，二-低级烷基氨基，噻吩基，未取代的苯基，和由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基； p为0或1； R9选自低级烷基，环烷基，噻吩基，未取代的苯基，由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基，和 -NH-苯基，所述苯基未被取代，或由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代； 及其药用盐。
此外，根据本发明的式I的化合物是优选的，其中R3选自-(CR5R6)m-R7，-(CR5R6)n-SO2-R8和-(CR5R6)p-C(O)-R9组成的组， 其中m为1或2； R5为氢或低级烷基； R6为氢或低级烷基； R7选自环烷基，二环[2.2.1]庚-2-基，未取代的苯基，和由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基； n为0或1； R8选自低级烷基，二-低级烷基氨基，噻吩基，未取代的苯基，和由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基； p为0或1；且 R9选自低级烷基，环烷基，噻吩基，未取代的苯基，由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基，和-NH-苯基，所述苯基未被取代，或由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代。
尤其优选的是式I的化合物，其中R3选自-(CR5R6)m-R7或-(CR5R6)p-C(O)-R9。
在此组内，根据本发明的式I的化合物是优选的，其中R3为-(CR5R6)m-R7并且其中 m为1或2； R5为氢或低级烷基； R6为氢或低级烷基；和 R7选自环烷基，二环[2.2.1]庚-2-基，未取代的苯基，和由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基。
尤其优选的是那些式I的化合物，其中R3为-(CR5R6)m-R7，并且其中m为1或2； R5为氢或低级烷基； R6为氢或低级烷基；和 R7为环烷基或二环[2.2.1]庚-2-基。
还尤其优选的是式I的化合物，其中R3为-(CR5R6)m-R7，并且其中m为1或2； R5为氢或低级烷基； R6为氢或低级烷基；和 R7是未取代的苯基，或由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基。
此外，优选根据本发明的I的化合物，其中R3为-(CR5R6)n-SO2-R8，并且其中 n为0或1； R5为氢或低级烷基； R6为氢或低级烷基；和 R8选自低级烷基，二-低级烷基氨基，噻吩基，未取代的苯基，和由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基。
还优选的是根据本发明的I的化合物，其中R3为-(CR5R6)p-C(O)-R9，并且其中 p为0或1； R5为氢或低级烷基； R6为氢或低级烷基；和 R9选自低级烷基，环烷基，噻吩基，未取代的苯基，由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团组取代的苯基，和-NH-苯基，所述苯基未被取代，或由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代。
在此组内，尤其优选那些式I的化合物，其中R3为-(CR5R6)p-C(O)-R9，并且其中 p为0或1； R5为氢或低级烷基； R6为氢或低级烷基；和 R9选自噻吩基，未取代的苯基，由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团组取代的苯基，和 -NH-苯基，所述苯基未被取代，或由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代。
此外，优选根据本发明的式I的化合物，其中R2为氢，并且R1为
其中R4为C3-7-烷基或环烷基，即表示这些是具有下式的式I化合物
其中A，R3和R4与本文中之前定义相同。
还优选的是根据本发明的式I的化合物，其中R1为氢，并且R2为
其中R4为C3-7-烷基或环烷基，即表示这些是具有下式的式I化合物
其中A，R3和R4与本文中之前定义相同。
此外，根据本发明的式I的优选化合物是其中R4是异丙基或叔丁基的那些。
还优选的是其中R4是环烷基的根据本发明的式I的化合物。
本发明的式I的优选化合物如下 (1-环戊基甲基-1H-吲哚-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮， (1-环己基甲基-1H-吲哚-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮， (1-(1R，4S)-1-二环[2.2.1]庚-2-基甲基-1H-吲哚-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮， (1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(丙烷-1-磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(3-氟-苯-磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(4-氟-苯-磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(噻吩-2-羰基)-1H-吲哚-4-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(3-氟-苯甲酰基)-1H-吲哚-4-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(4-氟-苯甲酰基)-1H-吲哚-4-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1H-吲哚-4-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(丙烷-1-磺酰基)-1H-苯并咪唑-4-基]-甲酮， 4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-苯并-咪唑-1-磺酸二甲酰胺， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(丙烷-2-磺酰基)-1H-苯并咪唑-4-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-苯并-咪唑-4-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(3-氟-苯-磺酰基)-1H-苯并咪唑-4-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(丙烷-1-磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(3-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(4-氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(噻吩-2-羰基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(4-氟-苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(丙烷-1-磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲酮， 5-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-苯并-咪唑-1-磺酸二甲酰胺， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(丙烷-2-磺酰基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-苯并-咪唑-5-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(3-氟-苯-磺酰基)-1H-苯并-咪唑-5-基]-甲酮， (1-环戊烷-羰基-1H-苯并-咪唑-5-基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮， 1-[5-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-苯并-咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮， 2-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基]-1-苯基-丙-1-酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(1-苯基-丙基)-1H-吲哚-4-基]-甲酮， (1-苄基-1H-吲哚-4-基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-4-基]-甲酮， 3-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基甲基]-苄腈， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-4-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(3，4-二氟-苄基)-1H-吲哚-4-基]-甲酮， [1-(2-氯-4-氟-苄基)-1H-吲哚-4-基]-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(1-甲基-2-苯基-乙基)-1H-吲哚-4-基]-甲酮， 2-[5-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基]-N-(3，5-二氯-苯基)-乙酰胺， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(1-苯基-丙基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮， (1-苄基-1H-吲哚-5-基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮， 3-[5-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基甲基]-苄腈， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(3，4-二氟-苄基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮， [1-(2-氯-4-氟-苄基)-1H-吲哚-5-基]-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮，及其药用盐。
更优选的是下列化合物 (1-环戊基甲基-1H-吲哚-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮， (1-环己基甲基-1H-吲哚-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮， (1-(1R，4S)-1-二环[2.2.1]庚-2-基甲基-1H-吲哚-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(3-氟-苯-磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮， 2-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基]-1-苯基-丙-1-酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(1-苯基-丙基)-1H-吲哚-4-基]-甲酮， (1-苄基-1H-吲哚-4-基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮， 3-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基甲基]-苄腈， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-4-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(3，4-二氟-苄基)-1H-吲哚-4-基]-甲酮， [1-(2-氯-4-氟-苄基)-1H-吲哚-4-基]-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮， 2-[5-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基]-N-(3，5-二氯-苯基)-乙酰胺， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(1-苯基-丙基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮， (1-苄基-1H-吲哚-5-基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮， 3-[5-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基甲基]-苄腈， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(3，4-二氟-苄基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮， [1-(2-氯-4-氟-苄基)-1H-吲哚-5-基]-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮，及其药用盐。
尤其优选的是下列化合物 [1-(2-氯-4-氟-苄基)-1H-吲哚-4-基]-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(1-苯基-丙基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮， (1-苄基-1H-吲哚-5-基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮， (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮， [1-(2-氯-4-氟-苄基)-1H-吲哚-5-基]-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮，及其药用盐。
另外，式I化合物的药用盐和式I化合物的药用酯单独地构成本发明的优选实施方案。
式I化合物可以与酸如常规药用酸形成酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，水杨酸盐，硫酸盐，丙酮酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，扁桃酸盐，酒石酸盐，和甲磺酸盐。优选盐酸盐。式I化合物的溶剂化物以及水合物和它们的盐也形成本发明的一部分。
式I化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体的外消旋物的混合物的形式存在。例如通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)拆分外消旋物可以获得旋光活性形式。本发明包括所有这些形式。
应当理解本发明中的通式I的化合物可以在官能团上衍生以提供能够在体内转变回为母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理学上可接受和代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的另一方面是制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括 在偶合剂的存在下，在碱性条件下，将式II的化合物，
其中R1和R2的一个是氢，并且R1和R2的另一个是-COOH，并且A与以上定义相同，与式III的哌嗪反应，
其中R4与以上定义相同，以得到式IV的化合物，
其中R1和R2的一个是氢，并且R1和R2的另一个是
并且将式IV的化合物转变成式I的化合物
其中A，R1，R2，R4与在本文中之前定义的相同，并且如果需要， 将所得到的化合物转化为药用盐。
适宜的偶合剂是例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)。优选使用选自1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)中的偶合剂。反应是在适宜的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中，在适宜的碱存在下进行的。优选的是如三乙基胺或二异丙基乙胺之类的碱。
转化为式I的化合物是指在无水条件下，在适宜的溶剂中用适宜的碱(例如DMF中的氢化钠)处理式IV的化合物，并且将中间体阴离子与烷基化或酰基化剂R3-X反应，其中X表示离去基团如碘离子、溴离子、甲磺酸根离子或氯离子，以得到式I化合物，其中R3表示低级烷基，低级羟烷基，低级烷氧基烷基，低级卤代烷基，低级环烷基烷基，低级烷酰基，低级氰基烷基，低级烷基磺酰基或苯基磺酰基，或备选地，转化为式I化合物是指使用适宜的催化剂(如乙酸铜(II))和碱(如吡啶)，在适宜的溶剂如二氯甲烷中，将式IV化合物与任选取代的苯基硼酸反应，得到式I化合物，其中R3表示苯基。
更具体地，式I的化合物可以通过以下提供的方法、通过实施例提供的方法或通过类似方法制备。可以在顺序或会聚的合成路线中进行本发明式I化合物的制备。进行反应和得到产物的纯化所需要的技能对于本领域的技术人员是已知的。在方法的下列描述中使用的取代基和符号具有上面给出的含义，除非有相反指示。用于单独反应步骤的适宜反应条件对于本领域技术人员是已知的。反应次序不限于方案1中所示的次序，而是取决于原料和它们相应的反应性，可以自由地改变反应步骤的次序。原料或者可商购，或者可以通过类似于以下提供的方法、通过本文引用的参考文献中或实施例中描述的方法、或通过本领域已知的方法制备。
方案1
a)羧酸2是可商购的，或可以通过对于本领域的技术人员是已知的方法合成。(对于在文献中描述的影响这种反应的反应条件，参见例如综合有机转化官能团制备指南(Comprehensive Organic TransformationsAGuide to Functional Group Preparations)，第2版，Richard C.Larock.JohnWiley&Sons，纽约，NY.1999)。但是，便利的是，通过采用偶合剂，通过与取代的哌嗪3(根据需要，可商购或可以由文献中描述的方法或由本领域已知的方法得到)的酰胺偶合，将羧酸衍生物2转化成相应的哌嗪酰胺4。该反应可以在溶剂和碱存在或不存在下进行。对所采用的溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或参与反应的试剂没有不利的影响，并且它可以溶解试剂至少到一定程度。适宜的溶剂的实例包括DMF，THF，二噁烷等。对此阶段所用的碱的性质没有特别限制，并且本文可以平等地采用在这种类型的反应中通常使用的任何碱。这种碱的实例包括NEt3或DIPEA(二异丙基乙基-胺)，等。对此阶段所用的偶合剂的性质没有特别限制，并且本文可以平等地采用在这种类型的反应中通常使用的任何偶合剂。这种还原剂的实例包括N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)等。反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。便利的是，在从环境温度加热至回流的情况下，进行该反应。反应所需要的时间也可以广泛地变化，这取决于许多因素，值得注意的是反应温度和试剂的性质。但是，0.5h至几天的时间通常将足以得到化合物4。
b)4中的吲哚或苯并咪唑氮可以以许多方式并且在本领域技术人员已知的各种反应条件下被取代。但是，我们发现合宜的是，根据需要，将吲哚衍生物4与甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或卤化物(根据需要，可商购或可以由文献中描述的方法或由本领域已知的方法得到)反应。该反应可以在溶剂和碱存在或不存在下进行。对所采用的溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或参与反应的试剂没有不利的影响，并且它可以溶解试剂至少到一定程度。适宜的溶剂的实例包括THF，二噁烷等。对此阶段所用的碱的性质没有特别限制，并且本文可以平等地采用在这种类型的反应中通常使用的任何碱。这种碱的实例包括NaOtBu或NaH等。反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。合宜的是，在从环境温度加热至回流的情况下，进行该反应。反应所需要的时间也可以广泛地变化，这取决于许多因素，值得注意的是反应温度和试剂的性质。但是，0.5h至几天的时间通常将足以得到式I化合物。对这样的程序补充的是，在偶合剂和溶剂存在下，吲哚衍生物4可以与适宜的醇(根据需要，可商购或可以由文献中描述的方法或由本领域已知的方法得到)反应。对此阶段所用的偶合剂的性质没有特别限制，并且本文可以平等地采用在这种类型的反应中通常使用的任何偶合剂。这种还原剂的实例包括氰基亚甲基三-正丁基正膦或氰基亚甲基三甲基正膦等。(参见，四面体通讯(TetrahedronLetters)2002，43，2187-2190)。对所采用的溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或参与反应的试剂没有不利的影响，并且它可以溶解试剂至少到一定程度。适宜的溶剂的实例包括甲苯等。反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。合宜的是，在从环境温度加热至回流的情况下，进行该反应。反应所需要的时间也可以广泛地变化，这取决于许多因素，值得注意的是反应温度和试剂的性质。但是，0.5h至几天的时间通常将足以得到化合物I。
式I的化合物可以具有几个不对称中心并且可以以旋学纯对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体的外消旋物的混合物的形式存在。例如通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)拆分外消旋物可以获得旋光活性形式。
如上所述，本发明的式I化合物可作为药物，所述的药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节相关的疾病。
在上下文中，表述“与H3受体的调节相关的疾病”是指通过H3受体的调节可以治疗和/或预防的疾病。这类疾病包括但不限于肥胖病，代谢综合征(综合征X)，神经疾病，包括早老性痴呆，痴呆，与年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤，认知缺陷，注意缺陷多动障碍，癫痫，神经性疼痛，炎性疼痛，偏头痛，帕金森病，多发性硬化，卒中，头晕，精神分裂症，抑郁，成瘾，晕动症和睡眠障碍，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，变态反应，变态反应诱导的气道反应，充血，慢性阻塞性肺病和胃肠病症。
在优选的方面，表述“与H3受体的调节相关的疾病”是指肥胖病，代谢综合征(综合征X)和其它摄食障碍，其中特别优选肥胖病。
本发明因此还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。
此外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的方法，该方法包括向人或动物施用治疗有效量的式I化合物。优选治疗和/或预防肥胖病的方法。
本发明另外涉及如上定义的式I化合物在治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病中的应用。
另外，本发明涉及如上定义的式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。如上定义的式I化合物在制备用于治疗和/或预防肥胖病的药物中的应用是优选的。
另外，本发明涉及式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用，所述的患者还在接受使用脂酶抑制剂的治疗，并且尤其是，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。
本发明再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防肥胖病和肥胖病相关病症的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的用于治疗肥胖病或摄食障碍的其它药物组合或联合施用，使得它们一起产生有效的减轻。适宜的其它药物包括但不限于，食欲抑制剂，脂酶抑制剂，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)和刺激身体脂肪代谢的药剂。上面药剂的组合或联合可以包括分开的、顺序的或同时的施用。
术语“脂酶抑制剂”是指能够抑制脂酶例如胃脂酶和胰脂酶作用的化合物。例如，如在美国专利4,598,089中描述的奥利司他和里卜斯他丁为脂酶的有效抑制剂。里卜斯他丁是微生物源的天然产物，而奥利司他为里卜斯他丁的氢化产物。其它的脂酶抑制剂包括通常称作panclicins的一类化合物。Panclicins是奥利司他的类似物(Mutoh等，1994)。术语“脂酶抑制剂”也指例如在国际专利申请WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中所述的，结合脂酶抑制剂的聚合物。这些聚合物的特征在于，它们已经被一个或多个抑制脂酶的基团所取代。术语“脂酶抑制剂”也包括这些化合物的药用盐。术语“脂酶抑制剂”优选是指四氢里卜斯他丁。特别优选将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的四氢里卜斯他丁组合或联合施用。
四氢里卜斯他丁(奥利司他)为可以用于控制或预防肥胖病和高脂血症的已知化合物。参见，于1986年7月1日授权的美国专利4,598,089，该专利还公开了制备奥利司他的方法，并且参见美国专利6,004,996，该专利公开了适宜的药物组合物。另外的适宜的药物组合物例如描述于国际专利申请WO 00/09122和WO 00/09123中。制备奥利司他的其它方法公开于欧洲专利申请公布0185359、0189577、0443449和0524495中。
与本发明的化合物组合使用的适宜食欲抑制剂包括但不限于APD356，阿米雷司，安非氯醛，苯丙胺，axokine，苄非他明，安非他酮，对氯苯丁胺，氯苄雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特氨，CP945598，环己异丙甲胺(cyclexedrine)，CYT009-GhrQb，右芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮，二苯甲哌啶乙醇(diphemethoxidine)，N-乙基苯丙胺，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基苯丙胺，左苯丙胺，左法哌酯，马吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黄碱，美曲普汀，去甲伪麻黄碱，喷托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司，利莫那班，西布曲明，SLV319，SNAP 7941，SR147778(Surinabant)，甾族植物提取物(如P57)和TM30338及其药用盐。
最优选的食欲抑制剂为西布曲明，利莫那班和芬特明。
与本发明的化合物组合使用的适宜的选择性5-羟色胺再吸收抑制剂包括氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，和其药用盐。
适宜的刺激身体脂肪代谢的药剂包括但不限于生长激素激动剂(如AOD-9604)。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用选自脂酶抑制剂、食欲抑制剂、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂和刺激身体脂肪代谢的药剂中的化合物的治疗。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用脂酶抑制剂，优选四氢里卜斯他丁的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的脂酶抑制剂组合或联合施用，特别地，其中所述的脂酶抑制剂为四氢里卜斯他丁。同样，本发明的一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与脂酶抑制剂，特别是四氢里卜斯他丁同时、分开或顺序施用。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的抗糖尿病药组合或联合施用。
术语“抗糖尿病药”是指选自以下的化合物1)PPARγ激动剂如吡格列酮(actos)或罗格列酮(文迪雅)，等；2)双胍例如二甲双胍(格华止)等；3)磺酰脲例如格列本脲，格列美脲(亚莫利阿玛尔)，吡格吡嗪(利糖妥片)，格列本脲(达亚贝他)，等；4)非磺酰脲类例如那格列胺(starlix)，瑞格列奈(repaglimide)(prandin)，等；5)PPARα/γ激动剂，例如GW-2331，等6)DPP-IV-抑制剂如LAF-237(维格列汀(vildagliptin))，MK-0431，BMS-477118(saxagliptin)或GSK23A等；7)葡糖激酶激活剂如在例如WO00/58293A1中所公开的化合物等；8)α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖(阿卡波糖片剂)或米格列醇(glyset)，等。
本发明的又一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的抗糖尿病药同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者II型糖尿病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用抗糖尿病药的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人异常脂肪血症的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的降脂剂组合或联合施用。
术语“降脂剂”是指选自以下的化合物1)胆汁酸螯合剂如考来烯胺(消胆胺)，考来替泊(降胆葡胺)，等；2)HMG-CoA还原酶抑制剂如阿托伐他汀(立普妥)，西立伐他汀(拜可)，氟伐他汀(来适可)，普伐他汀(普拉固)，辛伐他汀(舒降之)等；3)胆固醇吸收抑制剂如依泽替米贝，等；4)CETP抑制剂如torcetrapib，JTT 705，等；5)PPARα-激动剂如苄氯贝特(beclofibrate)，吉非贝齐(诺蘅)，非诺贝特(lipidil)，苯扎贝特(必降脂)，等；6)脂蛋白合成抑制剂如烟酸等；以及7)烟酸受体激动剂例如烟酸等。
本发明的又一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的降脂剂同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者异常脂肪血症的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用降脂剂的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人高血压的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的抗高血压药组合或联合施用。
术语“抗高血压药”或“血压降低药”是指选自以下的化合物1)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，包括贝那普利(洛汀新)，卡托普利(开博通)，依那普利(vasotec)，福辛普利(蒙诺)，赖诺普利(赖诺普利片剂，捷赐瑞)，莫昔普利(盐酸莫昔普利片剂)，培哚普利(coversum)，喹那普利(阿克普利)，雷米普利(阿泰斯)，群多普利(群多普利片)，等；2)血管紧张素II受体拮抗药，包括坎地沙坦(阿塔坎德)，依普罗沙坦(teveten)，厄贝沙坦(avapro)，氯沙坦(科素亚)，替米沙坦(micadisc)，缬沙坦(代文)，等；3)肾上腺素阻断剂(外周或中枢的)如β-肾上腺素阻断剂，包括醋丁洛尔(sectrol)，阿替洛尔(天诺敏)，倍他洛尔(卡尔仑)，比索洛尔(富马酸比索洛尔)，卡替洛尔(cartrol)，美托洛尔(诺普色；琥珀酸美托洛尔控释片剂)，纳多洛尔(纳多洛尔片剂)，喷布洛尔(喷布洛尔片剂)，吲哚洛尔(心得静片剂)，普奈洛尔(盐酸普奈洛尔)，噻吗洛尔(blockadren)等；α/β肾上腺素阻断剂，包括卡维地洛(coreg)，拉贝洛尔(盐酸拉贝洛尔)，等；α-1肾上腺素阻断剂，包括哌唑嗪(盐酸哌唑嗪)，多沙唑嗪(卡度雷)，特拉唑嗪(高特灵)，酚苄明(盐酸酚苄明)，等；外周肾上腺素-神经元阻断剂，包括胍那决尔(海罗雷尔)，胍乙啶(硫酸胍乙啶)，利血平(色巴息)，等；α-2肾上腺素阻断剂，包括a-甲基多巴(爱多美)，可乐定(盐酸可乐定片剂)，胍那苄(醋酸胍那苄)，胍法辛(盐酸胍法辛片剂)，等；4)血管扩张剂(血管扩张药)，包括肼屈嗪(盐酸肼屈嗪)，米诺地尔(lonitren)，可乐定(盐酸可乐定片剂)，等；5)钙通道阻断剂，包括氨氯地平(活络喜)，非洛地平(波依定)，伊拉地平(待拉寒克)，尼卡地平(cardine sr)，硝苯地平(海葱次苷甲，艾达立特)，尼索地平(尼索地平缓释片剂)，地尔硫

(盐酸地尔硫

)，维拉帕米(isoptil)，等；6)利尿药例如噻嗪和噻嗪类药，包括氢氯噻嗪(双氢克尿塞片，microzide)，氯噻嗪(代优利尔)，氯噻酮(海灵东)，哚达帕胺(乐诺言)，美托拉宗(米克瑞斯)等；袢利尿药，如布美他尼(普麦西)和呋塞米(速尿)，依他尼酸(利尿酸(edecrin))，托塞米(托拉塞米制剂)，等；留钾利尿剂，包括阿米洛利(阿米洛利片剂)，氨苯蝶啶(待瑞尼)，螺内酯(螺内酯制剂)，和噻美尼定(symcor)等；7)酪氨酸羟化酶抑制药，包括甲酪氨酸(甲酪氨酸胶囊)，等；8)中性肽链内切酶抑制药，包括BMS-186716(奥马曲拉)，UK-79300(坎沙曲)，依卡曲尔(sinorphan)，BP-1137(法西多曲)，UK-79300(山帕曲拉)等；以及9)内皮素拮抗剂，包括替唑生坦(RO0610612)，A308165等。
本发明的又一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的抗高血压药同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者高血压的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用抗高血压药的治疗。
如上所述，式I化合物和它们的药用盐具有有价值的药理学性质。特别地，已经发现本发明的化合物是良好的组胺3受体(H3R)拮抗剂和/或反向激动剂。
进行下列试验以测定式(I)化合物的活性。
与3H-(R)α-甲基组胺的结合测定 使用HR3-CHO膜进行饱和结合实验，如Takahashi，K，Tokita，S.，Kotani，H.(2003)J.Pharmacol.Exp.Therapeutics 307，213-218所述制备所述HR3-CHO膜。
将适当量的膜(60至80μg蛋白/孔)用递增浓度的3H(R)α-甲基组胺二盐酸盐(0.10至10nM)温育。使用200倍过量的冷(R)α-甲基组胺二氢溴酸盐(500nM终浓度)来测定非特异性结合。在室温下进行温育(在深-孔平板中振荡3小时)。每孔中的终体积为250μl。温育后接着在GF/B滤器(用100μl的在Tris 50mM中的0.5％PEI预先浸透，在200rpm振荡2小时)上快速过滤。使用细胞收获器进行过滤，然后将滤板用冰冷的含有0.5M NaCl的洗涤缓冲液洗涤5次。在收获后，将该板在55℃干燥60分钟，然后我们加入闪烁液(Microscint 40，每孔40μl)，在室温下在200rpm振荡平板2小时后，在Packard top-counter中测定滤器上的放射量。
结合缓冲液50mM Tris-HCl pH7.4和5mM MgCl2x 6H2O pH7.4。洗涤缓冲液50mM Tris-HCl pH7.4和5mM MgCl2x 6H2O和0.5M NaClpH7.4。
H3R反向激动剂的亲和力的间接测量12个递增浓度(范围从10μM至0.3nM)的所选化合物始终在使用人H3R-CHO细胞系的膜的竞争结合实验中测试。适量的蛋白，例如约500cpm在Kd结合的RAMH，以250μl的终体积在96-孔板中在3H(R)α-甲基组胺(1nM终浓度＝Kd)的存在下室温温育1小时。使用200倍过量的冷(R)α-甲基组胺二氢溴酸盐来测定非特异性结合。
所有化合物在单一浓度下一式两份进行测试。显示[3H]-RAMH的抑制超过50％的化合物再次进行试验以在系列稀释实验中测定IC50，意味着浓度跨越从4.6x10-6M至1.0x10-9M的10个点。对于全部系列，稀释因子是1/2.15。获得放射性配体3H(R)-甲基组胺的50％抑制的浓度(IC50)是从浓度的对数与不同浓度测量的百分比抑制的图的线性回归确定的。基于Cheng-Prusoff方程式由IC50计算Ki(Cheng，Y，Prusoff，WH(1973)BiochemPharmacol(生物化学药理学)22，3099-3108)Ki＝IC50/[1+D/Kd]，其中D是放射性配体的浓度，并且Kd是在竞争实验中使用的条件下结合到受体的放射性配体的结合常数。
本发明的化合物显示的Ki值的范围为约1nM至约1000nM，优选约1nM至约100nM，更优选约1nM至约30nM，最优选约1nM至约20nM。
下表显示本发明的一些选择的化合物的测量值。
可以通过本领域中周知的体外、活体外和体内测定，完成本发明化合物的其它生物活性的证实。例如，为了证实药剂对于治疗肥胖相关病症如糖尿病、综合征X或动脉粥样硬化病及相关病症如高甘油三酯血症和高胆固醇血症的功效，可以使用下列测定。
测量血糖浓度的方法 将db/db小鼠(获自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)放血(通过眼睛或尾静脉)，并且根据相等的平均血糖浓度进行分组。将它们用试验化合物一天一次地口服给药(在药用赋形剂中，通过管饲)7至14天。此时，将动物再次通过眼睛或尾静脉放血，并且测定血糖浓度。
测量甘油三酯浓度的方法 将hApoAl小鼠(获自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)放血(通过眼睛或尾静脉)，并且根据相等的平均血清甘油三酯浓度进行分组。将它们用试验化合物一天一次地口服给药(在药用赋形剂中，通过管饲)7至14天。然后，将动物再次通过眼睛或尾静脉放血，并且测定血清甘油三酯浓度。
测量HDL-胆固醇浓度的方法 为了测定血浆HDL-胆固醇浓度，将hApoAl小鼠放血，并且根据相等的平均血浆HDL-胆固醇浓度分组。将小鼠用赋形剂或试验化合物一天一次地口服给药7至14天，然后在下一天放血。分析血浆的HDL-胆固醇。
式I的化合物和它们的药用盐和酯可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。
药物制剂的制备可以是以本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式I化合物及其可药用的及合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体物质以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可以不需要载体)。制备溶液和糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据剂量，将日剂量以数个剂量单位施用是方便的。
药物制剂方便地包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式I化合物。
如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不意在以任何方式限制本发明的范围。
实施例 中间体1 (1H-吲哚-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮
于室温，将3.23g(20mmol)吲哚-5-羧酸(可商购)，3.07g(24mmol)1-(2-丙基)-哌嗪(可商购)，8.03g(25mmol)TBTU和10.3mL(60mmol)DIPEA在50mL DMF中的混合物搅拌2h。在蒸发所有挥发物后，将剩余物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用MgSO4干燥，并且蒸发至干燥。随后，将剩余物由用DCM，MeOH和NH3水溶液形成的混合物洗脱的快速柱色谱纯化，在蒸发合并的产物馏分后得到5.1g(94％)的标题化合物，为淡褐色泡沫。MS(m/e)272.3(MH+)。
中间体2 (4-环戊基-哌嗪-1-基)-(1H-吲哚-4-基)-甲酮
根据用于合成(1H-吲哚-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)所述的程序，由吲哚-4-羧酸(可商购)和1-环戊基-哌嗪(可商购)制备标题化合物。MS(m/e)298.1(MH+)。
中间体3 (1H-苯并咪唑-4-基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮
根据用于合成(1H-吲哚-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)所述的程序，由1H-苯并咪唑-4-羧酸(可商购)和1-环戊基-哌嗪(可商购)制备标题化合物。MS(m/e)299.4(MH+)。
中间体4 (4-环戊基-哌嗪-1-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮
根据用于合成(1H-吲哚-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)所述的程序，由吲哚-5-羧酸(可商购)和1-环戊基-哌嗪(可商购)制备标题化合物。MS(m/e)298.1(MH+)。
中间体5 (1H-苯并咪唑-5-基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮
根据用于合成(1H-吲哚-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)所述的程序，由1H-苯并咪唑-4-羧酸(可商购)和1-环戊基-哌嗪(可商购)制备标题化合物。MS(m/e)299.3(MH+)。
实施例1 (1-环戊基甲基-1H-吲哚-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮 将在甲苯中的21.7mg(0.08mmol)(1H-吲哚-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)、16mg(0.16mmol)环戊基甲醇(cyclopentylmethynol)(可商购)、38.6mg(0.16mmol)氰基亚甲基三-正丁基正膦的混合物加热到110℃，持续一段时间。在蒸发以后，通过制备型反相HPLC以由乙腈/水/NEt3形成的梯度洗脱，将剩余物纯化。将合并的产物部分蒸发，以产生5.4mg的标题化合物。MS(m/e)354.4(MH+)。
实施例2 (1-环己基甲基-1H-吲哚-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮 与关于实施例1的合成所述的程序类似，从(1H-吲哚-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和环己基甲醇(可商购)制备标题化合物。MS(m/e)368.3(MH+)。
实施例3 (1-(1R，4S)-1-二环[2.2.1]庚-2-基甲基-1H-吲哚-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮 与关于实施例1的合成所述的程序类似，从(1H-吲哚-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和1-(1R，4S)-1-二环[2.2.1]庚-2-基甲醇(可商购)制备标题化合物。MS(m/e)380.4(MH+)。
实施例4 (1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮 与关于实施例1的合成所述的程序类似，从(1H-吲哚-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(中间体1)和异丙醇(可商购)制备标题化合物。MS(m/e)(186.4；MH+-哌嗪)。
实施例5 (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(丙烷-1-磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-甲酮 将在3mL DCM中的29.8mg(0.1mmol)4-环戊基-哌嗪-1-基)-(1H-吲哚-4-基)-甲酮(中间体2)、42.8mg(0.3mmol)丙烷-1-磺酰氯(可商购)和60.7mg(0.6mmol)NEt3的混合物在密封管中加热到50℃，历时16h。在蒸发至干燥以后，将剩余物溶解在甲醇/DMF/水/NEt3中，并且通过制备型反相HPLC以由乙腈/水/NEt3形成的梯度洗脱进行纯化。将合并的产物部分蒸发，以产生8.9mg的标题化合物。MS(m/e)404.4(MH+)。
与关于合成(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(丙烷-1-磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-甲酮(实施例5)所述的程序类似，已经从表1中提及的其各自的原料进一步合成了吲哚和苯并咪唑衍生物。实施例显示于表1中，并且包括实施例6至实施例33。
表1 实施例34 2-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基]-1-苯基-丙-1-酮 将在2mL THF中的29.8mg(0.1mmol)(4-环戊基-哌嗪-1-基)-(1H-吲哚-4-基)-甲酮(中间体2)、32mg(0.15mmol)2-溴-1-苯基-丙-1-酮(可商购)和28.8mg(0.3mmol)叔丁醇钠的混合物在室温振荡16小时。在蒸发至干燥以后，将剩余物溶解在甲醇/DMF中，并且通过制备型反相HPLC以由乙腈/水/NEt3形成的梯度洗脱进行纯化。将合并的产物部分蒸发，以产生2.6mg的标题化合物。MS(m/e)430.5(MH+)。
与关于合成2-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基]-1-苯基-丙-1-酮(实施例34)所述的程序类似，已经从表2中提及的其各自的原料进一步合成了吲哚衍生物。实施例显示于表2中，并且包括实施例35至实施例50。
表2 实施例A 可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂 成分每片 核 式(I)化合物 10.0mg200.0mg 微晶纤维素 23.5mg43.5mg 含水乳糖60.0mg70.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg15.0mg 淀粉羟乙酸钠12.5mg17.0mg 硬脂酸镁1.5mg 4.5mg (核重) 120.0mg 350.0mg 薄膜包衣 羟丙基甲基纤维素3.5mg 7.0mg 聚乙二醇60000.8mg 1.6mg 滑石1.3mg 2.6mg 氧化铁(黄色)0.8mg 1.6mg 二氧化钛0.8mg 1.6mg 筛分活性成分，与微晶纤维素混和，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B 可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊 成分 每胶囊 式(I)化合物 25.0mg 乳糖 150.0mg 玉米淀粉 20.0mg 滑石 5.0mg 筛分各组分并混合和填充到尺寸2的胶囊中。
实施例C 注射液可以具有下列组成 式(I)化合物 3.0mg 明胶 150.0mg 苯酚 4.7mg 碳酸钠至获得最终pH为7 注射液用水加至1.0ml 实施例D 可以以常规方式制备含有下列成分的软明胶胶囊 胶囊内容物 式(I)化合物5.0mg 黄蜡 8.0mg 氢化大豆油 8.0mg 部分氢化植物油 34.0mg 大豆油 110.0mg 胶囊内容物重量 165.0mg 明胶胶囊 明胶 75.0mg 甘油85％ 32.0mg Karion83 8.0mg(干物质) 二氧化钛 0.4mg 氧化铁(黄) 1.1mg 将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物填充到适当尺寸的软明胶胶囊中。按照常用方法处理填充的软明胶胶囊。
实施例E 可以以常规方式制备含有下列成分的小药囊 式(I)化合物50.0mg 乳糖，细粉 1015.0mg 微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400.0mg 羧甲基纤维素钠 14.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg 硬脂酸镁 10.0mg 调味添加剂 1.0mg 将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混和，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混和并装入小药囊。
权利要求
1.以下通式的化合物
其中
A为CH或N；
R1和R2的一个是氢，并且R1和R2的另一个是
其中R4是C3-7-烷基或环烷基；
R3选自C3-7-烷基，-(CR5R6)m-R7，-(CR5R6)n-SO2-R8和-(CR5R6)p-C(O)-R9，
其中m为1或2；
R5为氢或低级烷基；
R6为氢或低级烷基；
R7选自环烷基，二环[2.2.1]庚-2-基，未取代的苯基，和由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基；
n为0或1；
R8选自低级烷基，二-低级烷基氨基，噻吩基，未取代的苯基，和由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基；
p为0或1；
R9选自低级烷基，环烷基，噻吩基，未取代的苯基，由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基，和
-NH-苯基，所述苯基未被取代，或由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代；
及其药用盐。
2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中A为CH。
3.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中A为N。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式I的化合物，其中R3选自-(CR5R6)m-R7，-(CR5R6)n-SO2-R8和-(CR5R6)p-C(O)-R9，
其中m为1或2；
R5为氢或低级烷基；
R6为氢或低级烷基；
R7选自环烷基，二环[2.2.1]庚-2-基，未取代的苯基，和由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基；
n为0或1；
R8选自低级烷基，二-低级烷基氨基，噻吩基，未取代的苯基，和由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基；
p为0或1；并且
R9选自低级烷基，环烷基，噻吩基，未取代的苯基，由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基，和-NH-苯基，所述苯基未被取代，或由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式I的化合物，其中R3为-(CR5R6)m-R7，并且其中
m为1或2；
R5为氢或低级烷基；
R6为氢或低级烷基；和
R7选自环烷基，二环[2.2.1]庚-2-基，未取代的苯基，和由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式I的化合物，其中R3为-(CR5R6)m-R7，并且其中
m为1或2；
R5为氢或低级烷基；
R6为氢或低级烷基；和
R7为环烷基或二环[2.2.1]庚-2-基。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的式I的化合物，其中R3为-(CR5R6)m-R7，并且其中
m为1或2；
R5为氢或低级烷基；
R6为氢或低级烷基；和
R7为未取代的苯基，或由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的式I的化合物，其中R3为-(CR5R6)n-SO2-R8，并且其中
n为0或1；
R5为氢或低级烷基；
R6为氢或低级烷基；和
R8选自低级烷基，二-低级烷基氨基，噻吩基，未取代的苯基，和由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的式I的化合物，其中R3为-(CR5R6)p-C(O)-R9，并且其中
p为0或1；
R5为氢或低级烷基；
R6为氢或低级烷基；和
R9选自低级烷基，环烷基，噻吩基，未取代的苯基，由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基，和-NH-苯基，所述苯基未被取代，或由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代。
10.根据权利要求1至4或9中任一项所述的式I的化合物，其中R3为-(CR5R6)p-C(O)-R9，并且其中
p为0或1；
R5为氢或低级烷基；
R6为氢或低级烷基；和
R9选自噻吩基，未取代的苯基，由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代的苯基，和-NH-苯基，所述苯基未被取代，或由选自低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基和氰基的1至3个基团取代。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的式I的化合物，其中R2为氢并且R1为
其中R4是C3-7-烷基或环烷基。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的式I的化合物，其中R1为氢并且R2为
其中R4是C3-7-烷基或环烷基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的式I的化合物，其中R4为异丙基或叔丁基。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的式I的化合物，其中R4为环烷基。
15.根据权利要求1所述的式I的化合物，所述化合物选自
(1-环戊基甲基-1H-吲哚-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
(1-环己基甲基-1H-吲哚-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
(1-(1R，4S)-1-二环[2.2.1]庚-2-基甲基-1H-吲哚-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮，
(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(3-氟-苯-磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-甲酮，
(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮，
2-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基]-1-苯基-丙-1-酮，
(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(1-苯基-丙基)-1H-吲哚-4-基]-甲酮，
(1-苄基-1H-吲哚-4-基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮，
3-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基甲基]-苄腈，
(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-4-基]-甲酮，
(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(3，4-二氟-苄基)-1H-吲哚-4-基]-甲酮，
[1-(2-氯-4-氟-苄基)-1H-吲哚-4-基]-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮，
2-[5-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基]-N-(3，5-二氯-苯基)-乙酰胺，
(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(1-苯基-丙基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮，
(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮，
(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮，
3-[5-(4-环戊基-哌嗪-1-羰基)-吲哚-1-基甲基]-苄腈，
(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮，
(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[1-(3，4-二氟-苄基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮，
[1-(2-氯-4-氟-苄基)-1H-吲哚-5-基]-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮，及其药用盐。
16.一种制备根据权利要求1至15中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括
在偶合剂的存在下，在碱性条件下，将式II的化合物，
其中R1和R2的一个是氢，并且R1和R2的另一个是-COOH，并且A如权利要求1中所定义，与式III的哌嗪反应，
其中R4如权利要求1中所定义，以得到式IV的化合物
其中R1和R2的一个是氢，并且R1和R2的另一个是
并且将式IV的化合物转变成式I的化合物
其中A，R1，R2，R3如权利要求1中所定义，并且如果需要，
将所得到的化合物转化为药用盐。
17.通过根据权利要求16所述的方法制备的根据权利要求1至15中任一项所述的化合物。
18.药物组合物，其包含根据权利要求1至15任一项的化合物以及药用载体和/或辅剂。
19.根据权利要求18的药物组合物，其用于治疗和/或预防与H3受体的调节相关的疾病。
20.根据权利要求1至15任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
21.根据权利要求1至15任一项的化合物，其用作用于治疗和/或预防与H3受体的调节相关的疾病的治疗活性物质。
22.一种用于治疗和/或预防与H3受体的调节相关的疾病的方法，所述方法包括以下步骤向需要所述治疗和/或预防的人或动物施用治疗活性量的根据权利要求1至15中任一项的化合物。
23.权利要求1至15任一项的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节相关的疾病。
24.根据权利要求23的应用，其用于治疗和/或预防肥胖症。
25.一种用于治疗或预防人或动物中肥胖症的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项的式I的化合物与治疗有效量的选自由下列组成的组中的化合物组合或联合施用脂酶抑制剂，食欲抑制剂，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和刺激身体脂肪代谢的药剂。
26.一种用于治疗或预防人或动物中II型糖尿病的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项的式I的化合物与治疗有效量的抗糖尿病药组合或联合施用。
27.根据权利要求1至15中任一项的式I的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防还接受脂酶抑制剂治疗的患者的肥胖症。
28.根据权利要求1至15中任一项的式I的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防还接受抗糖尿病药治疗的患者的II型糖尿病。
29.根据权利要求1至15中任一项的式I的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或预防还接受降脂剂治疗的患者中的血脂异常。
30.基本如前文所述的新的化合物、工艺和方法以及所述化合物的应用。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐，其中R1和R2的一个是氢，并且另一个是式(II)的基团，并且其中A和R1至R4与说明书和权利要求书中定义的相同。该化合物用于治疗和/或预防与H3受体调节有关的疾病。
文档编号A61K31/496GK101605757SQ200880004417
公开日2009年12月16日 申请日期2008年1月29日 优先权日2007年2月7日
发明者马蒂亚斯·内特科文, 奥里维耶·罗什 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司