吲哚-2-基-哌嗪-1-基-甲酮衍生物的制作方法

专利名称：吲哚-2-基-哌嗪-1-基-甲酮衍生物的制作方法
专利说明吲哚-2-基-哌嗪-1-基-甲酮衍生物 本发明涉及新型的(1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。本发明的活性化合物可用于治疗肥胖病和其它病症。
具体地，本发明涉及以下通式的化合物，
其中 A是C(O)或S(O)2； R1选自 低级烷基、低级烷氧基； 环烷基、低级环烷基烷基； 低级卤代烷基； 未取代的苯基、或被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代的苯基低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基和氰基； 低级苯基烷基，其中苯基环可以未被取代，或者被独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基和氰基中的1至3个基团取代，-NR5R6，其中R5和R6相互独立地选自低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基、低级卤代烷基和低级苯基烷基，或者其中R5和R6与它们连接的氮原子一起形成5或6元杂环，所述5或6元杂环任选含有选自氮、氧或硫中的另外的杂原子； R2选自氢； 低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基； 低级羟基烷基、低级烷氧基烷基； 低级卤代烷基、低级氰基烷基； 低级烷基磺酰基； 低级烷酰基； 苯磺酰基，其中苯基环可以是未取代的，或者被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级卤代烷氧基和低级羟基烷基； 未取代的苯基、或被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代的苯基低级烷基、卤素、氰基、吗啉基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰基氨基； 苯并二氧杂环戊烯基； 低级苯基烷基，其中苯基环可以是未取代的，或者被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代低级烷基、卤素、氰基、吗啉基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰基氨基；以及 未取代的杂芳基、或被独立地选自下列基团中的1或2个基团取代的杂芳基低级烷基、低级烷氧基、氰基、吗啉基和卤素； R3选自氢、卤素和甲基； R4是选自以下的基团，
其中 m为0或1； R7选自低级烷基、环烷基和低级卤代烷基； R8选自低级烷基、环烷基和低级卤代烷基； 及其药用盐。
式I的化合物是组胺3受体(H3受体)的拮抗剂和/或反向激动剂。
组胺(2-(4-咪唑基)乙胺)是胺能神经递质中的一种，其广泛分布在整个身体内，例如胃肠道(Burks 1994，Johnson L.R.编辑，Physiology of theGastrointestinal Tract，Raven Press，NY，第211-242页)。组胺调节各种各样的消化病理生理事件，如胃酸分泌，肠运动性(Leurs等，Br J.Pharmacol.1991，102，第179-185页)，血管舒缩反应，肠炎症反应和变态反应(Raithel等，Int.Arch.Allergy Immunol.1995，108，127-133)。在哺乳动物的脑中，组胺是在被组胺激活的细胞体中合成的，所述被组胺激活的细胞体是在后底下丘脑的结节乳头状核的中央发现的。从那，被组胺激活的细胞体投射到不同脑区域(Panula等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1984，81，2572-2576；Inagaki等，J.Comp.Neurol 1988，273，283-300)。
根据当前知识，组胺通过四种不同的组胺受体(组胺H1、H2、H3和H4受体)介导它在CNS和外周中的所有作用。
H3受体主要位于中枢神经系统(CNS)中。作为自身受体，H3受体组成型地抑制组胺从被组胺激活的神经元的合成和分泌(Arrang等，Nature1983，302，832-837；Arrang等，Neuroscience 1987，23，149-157)。作为异源受体(heteroreceptor)，H3受体还调节其它神经递质如乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放，尤其在中枢神经系统和外周器官如肺、心血管系统和胃肠道中(Clapham&Kilpatrik，Br.J.Pharmacol.1982，107，919-923；Blandina等，The Histamine H3 Receptor(Leurs RL和Timmermann H编辑，1998，第27-40页，Elsevier，Amsterdam，TheNetherlands)。H3受体是组成型活性的，意思是甚至在没有外源组胺的情况下受体也被增强性(tonically)激活。在抑制性受体如H3受体的情形中，这种内在活性导致神经递质释放的增强抑制。因此，可能重要的是H3R拮抗剂也将具有反向激动剂活性而阻断外源组胺作用和将受体从其组成型活性(抑制性)形式转变为中性状态。
H3受体在哺乳动物CNS中的广泛分布指示该受体的生理作用。因此，已经提出作为各种适应症的新药开发目标的治疗潜力。
H3R配体-作为拮抗剂、反向激动剂、激动剂或部分激动剂-的施用可能影响脑和外周中的组胺水平或神经递质的分泌，并因此可以用于治疗数种病症。这些病症包括肥胖病，(Masaki等；Endocrinol.2003，144，2741-2748；Hancock等，European J.of Pharmacol.2004，487，183-197)，心血管病症如急性心肌梗死、痴呆和认知障碍如注意缺陷多动障碍(ADHD)和早老性痴呆，神经系统疾病如精神分裂症、抑郁、癫痫、帕金森病和癫痫发作或惊厥、睡眠障碍、嗜眠病、疼痛，胃肠病症，前庭功能障碍如美尼尔氏症，药物滥用和晕动症(Timmermann，J.Med.Chem.1990，33，4-11)。
因此，本发明的一个目的在于提供选择性的、直接作用的H3受体拮抗剂或者反向激动剂。这些拮抗剂/反向激动剂可用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。
在本说明书中，术语“烷基”，单独或者与其它基团组合，表示1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语“低级烷基”或“C1-C7-烷基”，单独或组合，表示1-7个碳原子的直链或支链烷基，优选1-6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C7-烷基的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基和同分异构的庚基，优选甲基和乙基，最优选甲基。
术语“环烷基”或“C3-C7-环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。特别优选的是环丁基和环戊基。
术语“低级环烷基烷基”或“C3-C7-环烷基-C1-C7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的氢原子中的至少一个被环烷基取代。一个优选的实例为环丙基甲基。
术语“烷氧基”或“低级烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基，并且术语″低级烷基″具有上面给出的含义。低级烷氧基的实例有例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选乙氧基。
术语“低级羟基烷基”或“羟基-C1-C7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的氢原子中的至少一个被羟基取代。低级羟基烷基的实例为羟基甲基或羟基乙基。
术语“低级烷氧基烷基”或“C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被烷氧基取代，优选甲氧基或乙氧基。它们中，优选的低级烷氧基烷基是2-甲氧基乙基或3-甲氧基丙基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴。
术语“低级卤代烷基”或“卤代-C1-C7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子取代，所述卤素原子优选氟或氯，最优选氟。其中，优选的卤代低级烷基是三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，2，2-二氟乙基，氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基或2，2-二氟乙基。
术语“烷基磺酰基”或“低级烷基磺酰基”是指基团R’-S(O)2-，其中R’是低级烷基和术语″低级烷基″具有上面给出的含义。烷基磺酰基的实例是例如甲磺酰基或乙磺酰基。
术语“苯磺酰基”是指基团R”-S(O)2-，其中R”为苯基。
术语“低级烷酰基”是指基团-CO-R’，其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。优选的是基团-CO-R’，其中R’是甲基，从而表示乙酰基。
术语“低级苯基烷基”或“苯基-C1-C7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被苯基取代。优选的低级苯基烷基是苄基或苯乙基。
术语“杂芳基”通常是指可以包含选自氮、氧和/或硫中的一个、两个或三个原子的芳族5或6元环，例如呋喃基、吡啶基、1，2-、1，3-和1，4-二嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。术语“杂芳基”还指包含两个5或6元环的双环芳族基团，其中一个或两个环可以含有选自氮、氧或硫中的一个、两个或三个原子，例如吲哚或喹啉。优选的杂芳基是吡啶基。
术语“形成5或6元环，所述5或6元环任选含有选自氮、氧或硫中的另外的杂原子”是指可以任选地含有另外的氮、氧或硫原子的N-杂环，例如吡咯烷基、咪唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、吡嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，从生物学或其它观点看来它们不是不合乎需要的。形成这些盐使用的是无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，和有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，马来酸，丙二酸，水杨酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。来源于无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)树脂等。式I的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
式I的化合物也可以是溶剂化的，例如水合的。可以在制备过程中进行溶剂化，或例如可以因最初无水的式I化合物的吸湿特性而进行(水合)。术语药用盐还包括生理上可接受的溶剂化物。
“异构体”是具有相同分子式但是它们原子的键合的性质或顺序不同或它们原子的空间排列不同的化合物。其原子空间排列不同并且具有一个或多个不对称碳原子的异构体被称为“立体异构体”。彼此非镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而不可重叠的镜像立体异构体被称为“对映体”，或者有时称为光学异构体。
具体地，本发明涉及以下通式的化合物
其中 A是C(O)或S(O)2； R1选自 低级烷基、低级烷氧基； 环烷基、低级环烷基烷基； 低级卤代烷基； 未取代的苯基、或被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代的苯基低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基和氰基； 低级苯基烷基，其中苯基环可以未被取代，或者被独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基和氰基中的1至3个基团取代，-NR4R5，其中R5和R6相互独立地选自低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基、低级卤代烷基和低级苯基烷基，或者其中R5和R6与它们连接的氮原子一起形成5或6元杂环，所述5或6元杂环任选含有选自氮、氧或硫中的另外的杂原子； R2选自氢； 低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基； 低级羟基烷基、低级烷氧基烷基； 低级卤代烷基、低级氰基烷基； 低级烷基磺酰基； 低级烷酰基； 苯磺酰基，其中苯基环可以是未取代的，或者被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级卤代烷氧基和低级羟基烷基； 未取代的苯基、或被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代的苯基低级烷基、卤素、氰基、吗啉基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰基氨基； 苯并二氧杂环戊烯基； 低级苯基烷基，其中苯基环可以是未取代的，或者被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代低级烷基、卤素、氰基、吗啉基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰基氨基；以及 未取代的杂芳基、或被独立地选自下列基团中的1或2个基团取代的杂芳基低级烷基、低级烷氧基、氰基、吗啉基和卤素； R3选自氢、卤素和甲基； R4是选自以下的基团，
其中 m为0或1； R7选自低级烷基、环烷基和低级卤代烷基； R8选自低级烷基、环烷基和低级卤代烷基； 及其药用盐。
优选根据本发明的式I的化合物，其中A是S(O)2，从而表示式I的化合物具有下式
其中R1、R2、R3和R4如本文中上述那样定义； 及其药用盐。
还优选根据本发明的式I的化合物，其中A是C(O)，从而表示式I的化合物具有下式
其中R1、R2、R3和R4如本文中上述那样定义； 及其药用盐。
此外，优选根据本发明的式I的化合物，其中R1选自 低级烷基、低级烷氧基； 环烷基、低级环烷基烷基； 低级卤代烷基； 未取代的苯基、或被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代的苯基低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基和氰基；和 低级苯基烷基，其中苯基环可以未被取代，或者被独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基和氰基中的1至3个基团取代。更优选式I的化合物，其中R1选自低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基和低级卤代烷基。
还特别优选根据本发明的式I的化合物，其中R1是未取代的苯基或被独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基和氰基中的1至3个基团取代的苯基，或者低级苯基烷基，其中苯基环可以未被取代，或者被独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基和氰基中的1至3个基团取代。
此外，特别优选根据本发明的式I的化合物，其中R1是-NR5R6，其中R5和R6相互独立地选自低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基、低级卤代烷基和低级苯基烷基，或者其中R5和R6与它们连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧或硫中的另外的杂原子的5或6元杂环，所述杂环优选为哌啶。
还特别优选式I的化合物，其中A是C(O)，并且R1是低级烷氧基。
还优选根据本发明的式I的化合物，其中R2选自氢、低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基烷基、低级卤代烷基、低级氰基烷基和吡啶基，所述吡啶基未被取代，或者被独立地选自低级烷基、低级烷氧基、氰基、吗啉基和卤素中的1或2个基团取代。
更优选式I的化合物，其中R2为氢。
特别优选式I的化合物，其中R2为低级烷基。
还更优选式I的化合物，其中R2为低级羟基烷基或低级卤代烷基。
还特别更优选根据本发明的式I的化合物，其中R2为吡啶基，所述吡啶基未被取代，或者被独立地选自低级烷基、低级烷氧基、氰基、吗啉基和卤素中的1或2个基团取代。
根据本发明的优选的式I的化合物还是其中R3为卤素或甲基的那些化合物，更优选其中R3为卤素的那些化合物，最优选其中R3为溴或氯的那些化合物。
进一步优选的式I的化合物包括那些化合物，其中R4为
其中R7选自低级烷基、环烷基和低级卤代烷基，并且m为0或1。
这意味着优选具有下式的式I的化合物
其中A、R1、R2、R3、R7和m如本文中上述那样定义；及其药用盐。
更优选地，R7为异丙基或者2，2，2-三氟乙基，并且最优选地，R7为异丙基。优选地，m为1。
另外，优选根据本发明的式I的化合物，其中R4为
其中R8为低级烷基，从而表示这些化合物是具有下式的式I的化合物
其中A、R1、R2、R3和R8如本文中上述那样定义；及其药用盐。
最优选地，R8为异丙基。
本发明优选的式I化合物是下列化合物 [6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， 4-[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺， [6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， 4-[6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺， [6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， 4-[6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺， [6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-三氟甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮， 1-{4-[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮， [6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [6-溴-1-(2-羟基-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [6-溴-1-(2-羟基-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮， 1-{4-[6-溴-1-(2-羟基-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮， 1-{4-[6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮， 1-{4-[6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮， [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-6-甲基-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， 4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-6-甲基-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯， (4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-6-甲基-1H-吲哚-2-基]-甲酮， [1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-6-甲基-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， (4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-6-甲基-1H-吲哚-2-基]-甲酮， 4-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-6-甲基-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯， 4-[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1#H！-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸-叔丁酯， [6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮， [6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮 4-[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺， [6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [1-异丙基-5-((1S，3R，5R)-8-异丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， (4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-[1-异丙基-5-((1 S，3 r，5R)-8-异丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， [1-异丙基-5-((1S，3R，5R)-8-异丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， (4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-[1-异丙基-5-((1S，3R，5R)-8-异丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， [1-异丙基-5-((1S，3R，5R)-8-异丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [4-(4-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-[5-((1S，3R，5R)-8-异丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， [1-异丙基-5-((1S，3R，5R)-8-异丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [1-异丙基-5-((1S，3R，5R)-8-异丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-苯基甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， 4-{4-[1-异丙基-5-((1S，3R，5R)-8-异丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-磺酰基}-苯甲腈， [1-(2，2-二氟-乙基)-5-((1S，3R，5R)-8-异丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， 4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸-叔丁酯， [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮二盐酸盐， [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， 4-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯， [1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐， [1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， 4-[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯， [1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐， [1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， 1-{4-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮， [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1 H-吲哚-2-基]-[4-(2，2，2-三氟-乙磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， (4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， 4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸甲酯， 4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺， 4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二乙基酰胺， [1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， (4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， [1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(2，2，2-三氟-乙磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 4-[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸甲酯， 4-[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺， 4-[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二乙基酰胺， [1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-三氟甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， 4-[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺， [1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， (4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， [1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(2，2，2-三氟-乙磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， 4-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸甲酯， 4-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺， 4-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二乙基酰胺， [1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-三氟甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， 4-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺， 4-{5-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基氧]-1H-吲哚-2-羰基}-哌嗪-1-甲酸甲酯， 4-{1-异丙基-5-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基氧]-1H-吲哚-2-羰基}-哌嗪-1-甲酸甲酯， 及其药用盐。
特别优选的是下列化合物 [6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮， [6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， [1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮， (4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-甲酮， 4-[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯， 4-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸甲酯， 及其药用盐。
另外，式I化合物的药用盐和式I化合物的药用酯单独地构成本发明的优选实施方案。
式I化合物可以与酸如常规药用酸形成酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，水杨酸盐，硫酸盐，丙酮酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，扁桃酸盐，酒石酸盐，和甲磺酸盐。优选盐酸盐。式I化合物的溶剂化物以及水合物和它们的盐也形成本发明的一部分。
式I化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体的外消旋物的混合物的形式存在。例如通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)拆分外消旋物可以获得旋光活性形式。本发明包括所有这些形式。
应当理解本发明中的通式I的化合物可以在官能团上衍生以提供能够在体内转变回为母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理学上可接受和代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的另一方面是制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括 在三烷基膦或三苯基膦以及偶氮化合物的存在下，将式II的化合物
其中R1和R3如本文中上述那样定义并且RII为氢或叔丁氧羰基，与式III的醇反应， HO-R4III， 其中R4如本文中上述那样定义，从而获得式IA的化合物
其中R2为氢，并且任选转变成式IB的化合物
其中R2是除氢以外如本文中上述那样定义的基团，并且，如果需要， 将获得的化合物转化为药用盐。
偶氮化合物是指例如偶氮二甲酸二烷基酯，比如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或者偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(任选聚合物结合的)、偶氮二甲酸二叔丁酯或N，N，N′，N′-四甲基偶氮-二羧基酰胺(dicarboxamide)。
更具体地，式I的化合物可以通过下面给出的方法、在实施例中给出的方法或者类似的方法制备。在下列的方法描述中所用的取代基和符号具有在本文中上面给出的含义，除非相反地指出。反应顺序不限于方案1中所示的顺序，然而，根据原料以及它们各自的反应性，可以自由地改变反应步骤的顺序。原料是可商购的，或者可以通过与下面给出的方法类似的方法制备、通过在说明书中引用的参考文献或实施例中所述的方法制备，或通过本领域中已知的方法制备。
方案1
通式IA和IB的化合物可以根据方案1制备。使中间体A(根据文献方法制备，例如，R3＝BrChem.Pharm.Bull.1990，38，59；R3＝MeJ.Med.Chem.2001，44，3545；R3＝Cl根据Chemical&PharmaceuticalBulletin 1974，22(9)，1981-9制备；WO 2001051466)中的酯官能团在碱性条件(例如，在极性溶剂例如甲醇、水或THF或所述溶剂的混合物中使用氢氧化锂)或酸性条件(例如在THF中使用浓盐酸)下断裂，随后通过与哌嗪衍生物D(可商购或者可通过参考文献例如S.Scapecchi等，Bioorg.Med.Chem.2004，12，71-85中描述的方法得到或者通过本领域中的方法得到)反应，将所得到的中间体B的锂或盐酸盐转变为酰胺中间体C。羧酸与胺(可商购或者可通过参考文献中所述的方法或者通过本领域中已知的方法得到)的偶联在参考文献(例如综合有机转化官能团制备指南(Comprehensive Organic TransformationsA Guide to Functional GroupPreparations)，第2版，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY.1999)中被广泛地描述，并且可以通过使用偶联剂例如N，N-羰基联咪唑(CDI)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)或四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N，N-四甲基脲(TBTU)，在适合的溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中，在碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下而实现。在其中将芳族氧用与化学转变相容的保护基团(PG)保护的中间体C中，通过本领域技术人员已知的方法或文献中所述(例如，如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团(Protective groups in organic synthesis)，第3版，1999中所述)的方法使保护基团断裂，从而提供中间体E。例如，可以使用适合的催化剂(例如炭载钯)通过例如氢解在适合的溶剂或溶剂混合物(例如乙酸乙酯、甲醇)中使苄基保护基团断裂。可以通过例如在二氯甲烷中用三溴化硼处理使甲基保护基团断裂。在R4a或R4b的情况下，采用本领域技术人员已知并且广泛描述(例如，Hughes，David L.Mitsunobu反应(The Mitsunobu reaction)，有机反应(Organic Reactions)(New York)1992，42，335-656.)的所谓“Mitsunobu反应”，使所得到的苯酚与HO-R4a或HO-R4b类型的醇(可商购或者可通过在参考文献中所述的方法得到，或通过本领域中已知的方法得到)偶联。从而使用膦例如三丁基膦或三苯基膦和偶氮二甲酸二烷基酯例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二丙酯(DIAD)或者使用N，N，N′，N′-四甲基偶氮二羧基酰胺，在这些转变中常用的溶剂例如四氢呋喃(THF)、甲苯或二氯甲烷中，使苯酚中间体与HO-R4a或HO-R4b类型的醇偶联。在取代基R7或R8已经不存在于HO-R4a或HO-R4b类型的醇中的情况下，它们可以通过使用参考文献中所述的方法或者通过本领域中已知的方法例如还原胺化(例如F.Zaragoza等，J.Med.Chem.2004，47，2833-2838)将式IA或IB的化合物中的游离胺官能团烷基化而引入。在这方面，可以首先用适合的保护基团例如叔丁氧羰基保护式IA的化合物，该保护基团可以在引入R7或R8之后在本领域技术人员已知并且在方案1中所述的条件下消除。
可以通过以下方法获得式IB的化合物使用适合的碱，在适合的溶剂中、在无水条件下(例如在DMF中的氢化钠或乙腈中的碳酸铯)处理式IA的中间体，并且使中间体阴离子与烷基化剂或酰化剂R2-LG例如甲基碘、2-溴丙烷、甲磺酸2，2，2-三氟乙酯、三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯或甲磺酰氯反应。在这些情况下，R2表示甲基、三氟甲基、二氟乙基、异丙基或磺酰基，并且LG表示离去基团，例如碘化物、溴化物、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或氯化物。另外，可以通过本领域技术人员已知并且在文献(例如W.W.K.R.Mederski等，Tetrahedron，1999，55，12757)中所述的方法合成其中R2表示苯基或取代的苯基的式IB的化合物。例如，使用适合的催化剂(例如乙酸铜(II))和碱(例如吡啶)，使式IA的中间体与任选取代的苯磺酸在适合的溶剂例如二氯甲烷中反应。
方案1中的Ra是烷基，优选为低级烷基，优选为甲基或乙基。
方案2
通式IA和IB的化合物也可以根据方案2使用对方案1所述和提及的方法制备。备选地，可以使中间体K与受保护哌嗪D反应以提供中间体L，在受保护哌嗪D中，X-R1为保护基团PG，例如叔丁氧羰基或苄氧羰基。可以通过本领域中已知的方法除去L的保护基团(例如，当PG为叔丁氧羰基时，可以将它用酸例如三氟乙酸在适合的溶剂例如二氯甲烷除去，或使用例如盐酸在适合的溶剂例如乙酸乙酯或醇或其混合物中除去)，从而提供中间体M，所述中间体M可以根据本领域中已知的方法，采用适合的碱与酰氯、磺酰氯、氯甲酸烷基酯或氨磺酰氯在适合的溶剂中反应。备选地，可以由L通过以下方法获得N类型的中间体使用适合的碱，在适合的溶剂中，在无水条件下(例如DMF中的氢化钠，或者乙腈中的碳酸铯)进行处理，并且使中间体阴离子与烷基化剂或酰化剂R2-LG例如甲基碘、2-溴丙烷、甲磺酸2，2，2-三氟乙酯、三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯、甲磺酰氯反应。在这些情况下，R2表示甲基、三氟甲基、三氟乙基、异丙基或磺酰基，并且LG表示离去基团，例如碘化物、溴化物、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或氯化物。可以通过在本领域技术人员已知的方法除去式N的中间体的保护基团(例如，当PG为叔丁氧羰基时，可以将它用酸例如三氟乙酸在适合的溶剂例如二氯甲烷中除去，或使用例如盐酸在适合的溶剂例如乙酸乙酯或醇或其混合物中除去)，从而提供式O的中间体，所述中间体O可以根据本领域中已知的方法，采用适合的碱与酰氯、磺酰氯、氯甲酸烷基酯或氨磺酰氯在适合的溶剂中反应，从而提供式IB的化合物。
对于其中Rb表示保护基团例如叔丁氧羰基的中间体，在形成酰胺之后使保护基团断裂，从而得到通式IA的化合物。在方案2中的Ra是烷基，优选为低级烷基，优选为甲基或乙基。Rb表示氢或与化学转变相容的保护基团，例如叔丁氧羰基。
方案3
方案3描述了用于制备通式IA和IB的化合物的另一种选择。可根据方案1和2中所述的方法得到的中间体P中的溴取代基可以通过使用本领域技术人员已知并且在文献中所述(如M.B.Smith和J.March，March高等有机化学(March′s advanced organic chemistry)，第5版，2001)的金属-有机和过渡金属-催化的反应，被交换为几种其它的取代基，例如甲基。
例如，通过在催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)和适合的碱例如碳酸铯的存在下，在溶剂混合物例如二甲氧基乙烷和水中，与三甲基环三硼氧烷交叉偶联反应，可以引入Q中的甲基。
式I化合物可以具有几个不对称中心并且可以以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体的外消旋物的混合物的形式存在。例如通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)拆分外消旋物，可以获得旋光活性形式。
如上所述，本发明的式I化合物可作为药物，所述的药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节相关的疾病。
在上下文中，表述“与H3受体的调节相关的疾病”是指通过H3受体的调节可以治疗和/或预防的疾病。这类疾病包括但不限于肥胖病，代谢综合征(综合征X)，神经疾病，包括早老性痴呆，痴呆，与年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤，认知缺陷，注意缺陷多动障碍，癫痫，神经性疼痛，炎性疼痛，偏头痛，帕金森病，多发性硬化，卒中，头晕，精神分裂症，抑郁，成瘾，晕动症和睡眠障碍，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，变态反应，变态反应诱导的气道反应，充血，慢性阻塞性肺病和胃肠病症。
在优选的方面，表述“与H3受体的调节相关的疾病”是指肥胖病，代谢综合征(综合征X)和其它摄食障碍，其中特别优选肥胖病。
本发明因此还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。
此外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的方法，该方法包括向人或动物施用治疗有效量的式I化合物。优选治疗和/或预防肥胖病的方法。
本发明另外涉及如上定义的式I化合物在治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病中的应用。
另外，本发明涉及如上定义的式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。如上定义的式I化合物在制备用于治疗和/或预防肥胖病的药物中的应用是优选的。
另外，本发明涉及式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用，所述的患者还在接受使用脂酶抑制剂的治疗，并且尤其是，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。
本发明再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防肥胖病和肥胖病相关病症的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的用于治疗肥胖病或摄食障碍的其它药物组合或联合施用，使得它们一起产生有效的减轻。适宜的其它药物包括但不限于，食欲抑制剂，脂酶抑制剂，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)和刺激身体脂肪代谢的药剂。上面药剂的组合或联合可以包括分开的、顺序的或同时的施用。
术语“脂酶抑制剂”是指能够抑制脂酶例如胃脂酶和胰脂酶作用的化合物。例如，如在美国专利4,598,089中描述的奥利司他和里卜斯他丁为脂酶的有效抑制剂。里卜斯他丁是微生物源的天然产物，而奥利司他为里卜斯他丁的氢化产物。其它的脂酶抑制剂包括通常称作panclicins的一类化合物。Panclicins是奥利司他的类似物(Mutoh等，1994)。术语“脂酶抑制剂”也指例如在国际专利申请WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中所述的，结合脂酶抑制剂的聚合物。这些聚合物的特征在于，它们已经被一个或多个抑制脂酶的基团所取代。术语“脂酶抑制剂”也包括这些化合物的药用盐。术语“脂酶抑制剂”优选是指四氢里卜斯他丁。特别优选将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的四氢里卜斯他丁组合或联合施用。
四氢里卜斯他丁(奥利司他)为可以用于控制或预防肥胖病和高脂血症的已知化合物。参见，于1986年7月1日授权的美国专利4,598,089，该专利还公开了制备奥利司他的方法，并且参见美国专利6,004,996，该专利公开了适宜的药物组合物。另外的适宜的药物组合物例如描述于国际专利申请WO 00/09122和WO 00/09123中。制备奥利司他的其它方法公开于欧洲专利申请公布0 185 359、0 189 577、0 443 449和0 524 495中。
与本发明的化合物组合使用的适宜食欲抑制剂包括但不限于APD356，阿米雷司，安非氯醛，苯丙胺，axokine，苄非他明，安非他酮，对氯苯丁胺，氯苄雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特氨，CP945598，环己异丙甲胺(cyclexedrine)，CYT009-GhrQb，右芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮，二苯甲哌啶乙醇(diphemethoxidine)，N-乙基苯丙胺，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基苯丙胺，左苯丙胺，左法哌酯，马吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黄碱，美曲普汀，去甲伪麻黄碱，喷托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司，利莫那班，西布曲明，SLV319，SNAP 7941，SR147778(Surinabant)，甾族植物提取物(如P57)和TM30338及其药用盐。
最优选的食欲抑制剂为西布曲明，利莫那班和芬特明。
与本发明的化合物组合使用的适宜的选择性5-羟色胺再吸收抑制剂包括氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，和其药用盐。
适宜的刺激身体脂肪代谢的药剂包括但不限于生长激素激动剂(如AOD-9604)。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用选自脂酶抑制剂、食欲抑制剂、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂和刺激身体脂肪代谢的药剂中的化合物的治疗。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用脂酶抑制剂，优选四氢里卜斯他丁的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的脂酶抑制剂组合或联合施用，特别地，其中所述的脂酶抑制剂为四氢里卜斯他丁。同样，本发明的一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与脂酶抑制剂，特别是四氢里卜斯他丁同时、分开或顺序施用。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的抗糖尿病药组合或联合施用。
术语“抗糖尿病药”是指选自以下的化合物1)PPARγ激动剂如吡格列酮(actos)或罗格列酮(文迪雅)，等；2)双胍例如二甲双胍(格华止)等；3)磺酰脲例如格列本脲，格列美脲(亚莫利阿玛尔)，吡格吡嗪(利糖妥片)，格列本脲(达亚贝他)，等；4)非磺酰脲类例如那格列胺(starlix)，瑞格列奈(repaglimide)(prandin)，等；5)PPARα/γ激动剂，例如GW-2331，等6)DPP-IV-抑制剂如LAF-237(维格列汀(vildagliptin))，MK-0431，BMS-477118(saxagliptin)或GSK23A等；7)葡糖激酶激活剂如在例如WO00/58293 A1中所公开的化合物等；8)α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖(阿卡波糖片剂)或米格列醇(glyset)，等。
本发明的又一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的抗糖尿病药同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者II型糖尿病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用抗糖尿病药的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人异常脂肪血症的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的降脂剂组合或联合施用。
术语“降脂剂”是指选自以下的化合物1)胆汁酸螯合剂如考来烯胺(消胆胺)，考来替泊(降胆葡胺)，等；2)HMG-CoA还原酶抑制剂如阿托伐他汀(立普妥)，西立伐他汀(拜可)，氟伐他汀(来适可)，普伐他汀(普拉固)，辛伐他汀(舒降之)等；3)胆固醇吸收抑制剂如依泽替米贝，等；4)CETP抑制剂如torcetrapib，JTT 705，等；5)PPARα-激动剂如苄氯贝特(beclofibrate)，吉非贝齐(诺蘅)，非诺贝特(lipidil)，苯扎贝特(必降脂)，等；6)脂蛋白合成抑制剂如烟酸等；以及7)烟酸受体激动剂例如烟酸等。
本发明的又一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的降脂剂同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者异常脂肪血症的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用降脂剂的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人高血压的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的抗高血压药组合或联合施用。
术语“抗高血压药”或“血压降低药”是指选自以下的化合物1)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，包括贝那普利(洛汀新)，卡托普利(开博通)，依那普利(vasotec)，福辛普利(蒙诺)，赖诺普利(赖诺普利片剂，捷赐瑞)，莫昔普利(盐酸莫昔普利片剂)，培哚普利(coversum)，喹那普利(阿克普利)，雷米普利(阿泰斯)，群多普利(群多普利片)，等；2)血管紧张素II受体拮抗药，包括坎地沙坦(阿塔坎德)，依普罗沙坦(teveten)，厄贝沙坦(avapro)，氯沙坦(科素亚)，替米沙坦(micadisc)，缬沙坦(代文)，等；3)肾上腺素阻断剂(外周或中枢的)如β-肾上腺素阻断剂，包括醋丁洛尔(sectrol)，阿替洛尔(天诺敏)，倍他洛尔(卡尔仑)，比索洛尔(富马酸比索洛尔)，卡替洛尔(cartrol)，美托洛尔(诺普色；琥珀酸美托洛尔控释片剂)，纳多洛尔(纳多洛尔片剂)，喷布洛尔(喷布洛尔片剂)，吲哚洛尔(心得静片剂)，普奈洛尔(盐酸普奈洛尔)，噻吗洛尔(blockadren)等；α/β肾上腺素阻断剂，包括卡维地洛(coreg)，拉贝洛尔(盐酸拉贝洛尔)，等；α-1肾上腺素阻断剂，包括哌唑嗪(盐酸哌唑嗪)，多沙唑嗪(卡度雷)，特拉唑嗪(高特灵)，酚苄明(盐酸酚苄明)，等；外周肾上腺素-神经元阻断剂，包括胍那决尔(海罗雷尔)，胍乙啶(硫酸胍乙啶)，利血平(色巴息)，等；α-2肾上腺素阻断剂，包括a-甲基多巴(爱多美)，可乐定(盐酸可乐定片剂)，胍那苄(醋酸胍那苄)，胍法辛(盐酸胍法辛片剂)，等；4)血管扩张剂(血管扩张药)，包括肼屈嗪(盐酸肼屈嗪)，米诺地尔(lonitren)，可乐定(盐酸可乐定片剂)，等；5)钙通道阻断剂，包括氨氯地平(活络喜)，非洛地平(波依定)，伊拉地平(待拉寒克)，尼卡地平(cardine sr)，硝苯地平(海葱次苷甲，艾达立特)，尼索地平(尼索地平缓释片剂)，地尔硫

(盐酸地尔硫

)，维拉帕米(isoptil)，等；6)利尿药例如噻嗪和噻嗪类药，包括氢氯噻嗪(双氢克尿塞片，microzide)，氯噻嗪(代优利尔)，氯噻酮(海灵东)，哚达帕胺(乐诺言)，美托拉宗(米克瑞斯)等；袢利尿药，如布美他尼(普麦西)和呋塞米(速尿)，依他尼酸(利尿酸(edecrin))，托塞米(托拉塞米制剂)，等；留钾利尿剂，包括阿米洛利(阿米洛利片剂)，氨苯蝶啶(待瑞尼)，螺内酯(螺内酯制剂)，和噻美尼定(symcor)等；7)酪氨酸羟化酶抑制药，包括甲酪氨酸(甲酪氨酸胶囊)，等；8)中性肽链内切酶抑制药，包括BMS-186716(奥马曲拉)，UK-79300(坎沙曲)，依卡曲尔(sinorphan)，BP-1137(法西多曲)，UK-79300(山帕曲拉)等；以及9)内皮素拮抗剂，包括替唑生坦(RO0610612)，A308165等。
本发明的又一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的抗高血压药同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者高血压的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用抗高血压药的治疗。
如上所述，式I化合物和它们的药用盐具有有价值的药理学性质。特别地，已经发现本发明的化合物是良好的组胺3受体(H3R)拮抗剂和/或反向激动剂。
进行下列试验以测定式I化合物的活性。
与3H-(R)α-甲基组胺的结合测定 使用HR3-CHO膜进行饱和结合实验，如Takahashi，K，Tokita，S.，Kotani，H.(2003)J.Pharmacol.Exp.Therapeutics 307，213-218所述制备所述HR3-CHO膜。
将适当量的膜(60至80μg蛋白/孔)用递增浓度的3H(R)α-甲基组胺二盐酸盐(0.10至10nM)温育。使用200倍过量的冷(R)α-甲基组胺二氢溴酸盐(500 nM终浓度)来测定非特异性结合。在室温下进行温育(在深-孔平板中振荡3小时)。每孔中的终体积为250μl。温育后接着在GF/B滤器(用100μl的在Tris 50mM中的0.5％PEI预先浸透，在200rpm振荡2小时)上快速过滤。使用细胞收获器进行过滤，然后将滤板用冰冷的含有0.5M NaCl的洗涤缓冲液洗涤5次。在收获后，将该板在55℃干燥60分钟，然后我们加入闪烁液(Microscint 40，每孔40μl)，在室温下在200rpm振荡平板2小时后，在Packard top-counter中测定滤器上的放射量。
结合缓冲液50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2x6H2O pH 7.4。洗涤缓冲液50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2x6H2O和0.5M NaClpH 7.4。
H3R反向激动剂的亲和力的间接测量12个递增浓度(范围从10μM至0.3nM)的所选化合物始终在使用人H3R-CHO细胞系的膜的竞争结合实验中测试。适量的蛋白，例如约500cpm在Kd结合的RAMH，以250μl的终体积在96-孔板中在3H(R)α-甲基组胺的存在下室温温育1小时(1nM终浓度＝Kd)。使用200倍过量的冷(R)α-甲基组胺二氢溴酸盐来测定非特异性结合。
所有化合物在单一浓度下一式两份进行测试。显示[3H]-RAMH的抑制超过50％的化合物再次进行试验以在系列稀释实验中测定IC50，即浓度跨越从4.6x10-6M开始至1.0x10-9M的10个点。对于整个系列试验，稀释因子为1/2.15。获得放射性配体3H(R)-甲基组胺的50％抑制的浓度(IC50)由浓度的对数相对在不同浓度测量的抑制百分比的图的线性回归确定。Ki由基于Cheng-Prusoff方程式的IC50计算(Cheng，Y，Prusoff，WH(1973)BiochemPharmacol 22，3099-3108)Ki＝IC50/[1+D/Kd]，其中D是放射性配体的浓度，并且Kd是在竞争实验中所用的条件下结合到受体上的放射性配体的结合常数。
本发明的化合物显示的Ki值的范围为约1nM至约1000nM，优选约1nM至约100nM，更优选约1nM至约30nM，最优选约1nM至约20nM。下表显示本发明的一些选择的化合物的测量值。
可以通过本领域中周知的体外、活体外和体内测定，完成本发明化合物的其它生物活性的证实。例如，为了证实药剂对于治疗肥胖相关病症如糖尿病、综合征X或动脉粥样硬化病及相关病症如高甘油三酯血症和高胆固醇血症的功效，可以使用下列测定。
测量血糖浓度的方法 将db/db小鼠(获自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)放血(通过眼睛或尾静脉)，并且根据相等的平均血糖浓度进行分组。将它们用试验化合物一天一次地口服给药(在药用赋形剂中，通过管饲)7至14天。此时，将动物再次通过眼睛或尾静脉放血，并且测定血糖浓度。
测量甘油三酯浓度的方法 将hApoAl小鼠(获自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)放血(通过眼睛或尾静脉)，并且根据相等的平均血清甘油三酯浓度进行分组。将它们用试验化合物一天一次地口服给药(在药用赋形剂中，通过管饲)7至14天。然后，将动物再次通过眼睛或尾静脉放血，并且测定血清甘油三酯浓度。
测量HDL-胆固醇浓度的方法 为了测定血浆HDL-胆固醇浓度，将hApoAl小鼠放血，并且根据相等的平均血浆HDL-胆固醇浓度分组。将小鼠用赋形剂或试验化合物一天一次地口服给药7至14天，然后在下一天放血。分析血浆的HDL-胆固醇。
式I的化合物和它们的药用盐和酯可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。
药物制剂的制备可以是以本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式I化合物及其可药用的及合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体物质以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可以不需要载体)。制备溶液和糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据剂量，将日剂量以数个剂量单位施用是方便的。
药物制剂方便地包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式I化合物。
如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不意在以任何方式限制本发明的范围。
实施例 实施例1 [6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 向0.5g(1.20mmol)6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐在8mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，加入0.48g(1.50mmol)四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲、0.31g(1.33mmol)1-(哌啶-1-基-磺酰基)-哌嗪和1.0mL(0.77g，6.0mmol)N，N-二异丙基乙胺。在2h之后，将溶液倒入10％碳酸氢钠水溶液，使相分离，并且使用乙酸乙酯将水相萃取3次。将合并的有机层用水和随后用盐水洗涤三次，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。采用二氯甲烷∶甲醇梯度(100∶0至50∶50体积/体积)作为洗脱剂，在硅胶上通过两次快速色谱纯化残留物，从而以浅黄色的泡沫形式提供0.4g(56％)的标题化合物。MS(ISP)596.2(M+H+)。
中间体 a)6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸；盐酸盐 向9.8g(23.9mmol)6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯在400mL四氢呋喃中的溶液，加入0.72g(30.1mmol)氢氧化锂和200mL水。将溶液在回流温度下搅拌2h，然后在旋转式蒸发器中除去有机溶剂。使用4M盐酸将pH调节至2，并且将混合物蒸发至干燥。将固体置于甲苯中，蒸发并且在高真空下干燥，从而以浅黄色固体形式提供11.3g(＞100％)的标题化合物。
MS(ISP)381.1(M+H+) b)6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 向5.7g(20.0mmol)6-溴-5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯在120mL四氢呋喃中的悬浮液，加入3.44g(24.0mmol)异丙基-哌啶-4-醇和6.30g(24.0mmol)三苯基膦。将悬浮液冷却至0℃，并且加入5.53g(24.0mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。移除冰浴，并且将反应混合物在室温下搅拌18h。除去挥发性混合物，并且采用二氯甲烷∶甲醇∶氨(9∶1∶0.1体积/体积)作为洗脱剂，在硅胶上将残留物进行色谱分离，从而以浅黄色的泡沫形式提供6.2g(76％)的化合物。
c)6-溴-5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 将8.30g(27.8mmol)6-溴-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(根据J.Org.Chem.1974，39，3580制备)在160mL二氯甲烷中的溶液冷却至-78℃。在该温度下，加入55.7mL三溴化硼(55.7mmol；在二氯甲烷中的1M溶液)。使溶液温热至室温，并且在30min之后，将溶液倒入10％碳酸氢钠水溶液；使相分离，并且使用乙酸乙酯将水相萃取3次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。采用正己烷∶乙酸乙酯(2∶1体积/体积)作为洗脱剂，在硅胶上通过快速色谱纯化残留物，从而以浅黄色的固体形式提供5.7g(72％)的产物。
MS(ISP)282.2(M-H+) 实施例2 [6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐(实施例1，中间体a)和1-甲基磺酰基-哌嗪与实施例1类似地合成标题化合物，从而以浅黄色固体的形式提供标题化合物(45％)。
MS(ISP)527.0(M+H+) 实施例3 4-[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺 由6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸；盐酸盐(实施例1，中间体a)和哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺与实施例1类似地合成标题化合物，从而以浅黄色固体的形式提供标题化合物(45％)。
MS(ISP)556.1(M+H+)。
实施例4 [6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 向100mg(0.17mmol)[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例1)在3mL乙腈中的溶液，加入109mg(0.33mmol)碳酸铯和46mg(0.33mmol)甲磺酸异丙酯。在回流下进行18h搅拌反应。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入10％碳酸氢钠水溶液；使相分离，并且使用乙酸乙酯将水相萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。采用二氯甲烷∶甲醇梯度(100∶0至50∶50)作为洗脱剂，在硅胶上通过快速色谱纯化残留物，从而以浅黄色油形式提供60mg(56％)的产物。
MS(ISP)638.3(M+H+) 实施例5 [6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2)与实施例4类似地合成标题化合物，从而以浅黄色固体的形式提供标题化合物(51％)。
MS(ISP)569.2(M+H+)。
实施例6 4-[6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺 由4-[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺(实施例3)与实施例4类似地合成标题化合物，从而以浅黄色油的形式提供标题化合物(43％)。
MS(ISP)598.2(M+H+)。
实施例7 [6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 将0.15g(0.25mmol)[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(哌啶-1-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例1)、119mg(0.76mmol)2-氯吡啶-4-硼酸、91mg(0.50mmol)乙酸铜(II)和80μL(78mg，1.0mmol)吡啶在4 ml氯仿中的悬浮液在35℃搅拌18h。使挥发性组分在减压下蒸发，并且采用二氯甲烷∶甲醇梯度(100∶0至50∶50体积/体积)作为洗脱剂，在硅胶上通过快速色谱纯化残留物，从而以浅黄色固体形式提供84mg(47％)的标题化合物。
MS(ISP)707.3(M+H+)。
实施例8 [6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2)与实施例7类似地合成标题化合物，从而以浅黄色固体的形式提供标题化合物(27％)。
MS(ISP)638.1(M+H+)。
实施例9 4-[6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺 由4-[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺(实施例3)与实施例7类似地合成标题化合物，从而以浅黄色固体的形式提供标题化合物(47％)。
MS(ISP)667.3(M+H+)。
实施例10 [6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸；盐酸盐(实施例1，中间体a)和1-(乙磺酰基)-哌嗪与实施例1类似地合成标题化合物，从而以浅黄色固体的形式提供标题化合物(46％)。
MS(ISP)555.2(M+H+)。
实施例11 [6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例10)与实施例4类似地合成标题化合物，从而以浅黄色的泡沫形式提供标题化合物(49％)。
MS(ISP)583.3(M+H+)。
实施例12 [6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 向144mg(0.26mmol)[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例10)在3mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，加入13mg(0.29mmol；在矿物油中的55％分散体)氢化钠。将反应混合物在70℃搅拌15min。加入68mg(0.29mmol)甲磺酸2，2，2-三氟乙酯，并且将溶液在70℃另外搅拌2h。在冷却至室温之后，将反应物倒入水中，并且使相分离。使用乙酸乙酯将水相萃取3次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。采用二氯甲烷∶甲醇∶氨(9∶1∶0.1体积/体积)作为洗脱剂，在硅胶上通过快速色谱纯化粗制产物，从而以浅黄色油形式提供86mg(52％)标题化合物。
MS(ISP)623.3(M+H+)。
实施例13 [6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸；盐酸盐(实施例1，中间体a)和1-(1-甲基乙磺酰基)哌嗪(类似于国际专利申请出版物WO2003/064413，使用异丙基磺酰氯和1-哌嗪甲酸叔丁酯制备)与实施例1类似地合成标题化合物，从而以黄色固体的形式提供标题化合物(40％)。
MS(ISP)555.2(M+H+) 实施例14 [6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-三氟甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸；盐酸盐(实施例1，中间体a)和1-三氟甲磺酰基-哌嗪(类似于国际专利申请出版物WO2003/064413，使用三氟甲磺酰氯和1-哌嗪甲酸叔丁酯制备)与实施例1类似地合成标题化合物，从而以黄色固体的形式提供标题化合物(48％)。
MS(ISP)581.1(M+H+) 实施例15 [6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例13)与实施例4类似地合成标题化合物，从而白色固体的形式提供标题化合物(34％)。
MS(ISP)597.3(M+H+) 实施例16 [6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-三氟甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-三氟甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例14)与实施例4类似地合成标题化合物，从而白色固体的形式提供标题化合物(44％)。
MS(ISP)623.2(M+H+)。
实施例17 [6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐(实施例1，中间体a)和环丙磺酰基-哌嗪(类似于国际专利申请出版物WO2003/064413，使用环丙基磺酰氯和1-哌嗪甲酸叔丁酯制备)与实施例1类似地合成标题化合物，从而以浅黄色固体的形式提供标题化合物(62％)。
MS(ISP)553.0(M+H+)。
实施例18 [6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐(实施例1，中间体a)和1-(环丙烷羰基)哌嗪与实施例1类似地合成标题化合物，从而以浅黄色的泡沫形式提供标题化合物(48％)。
MS(ISP)517.2(M+H+)。
实施例19 1-{4-[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮 由6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐(实施例1，中间体a)和1-乙酰基哌嗪与实施例1类似地合成标题化合物，从而以浅黄色的泡沫形式提供标题化合物(52％)。
MS(ISP)491.1(M+H+)。
实施例20 [6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例17)与实施例7类似地合成标题化合物，从而以浅黄色的泡沫形式提供标题化合物(23％)。
MS(ISP)664.1(M+H+)。
实施例21 [6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例18)与实施例7类似地合成标题化合物，从而以浅黄色的泡沫形式提供标题化合物(35％)。
MS(ISP)628.3(M+H+)。
实施例22 [6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例17)与实施例4类似地合成标题化合物，从而以浅黄色的泡沫形式提供标题化合物(61％)。
MS(ISP)595.3(M+H+)。
实施例23 [6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例18)与实施例4类似地合成标题化合物，从而以浅黄色的泡沫形式提供标题化合物(50％)。
MS(ISP)559.4(M+H+)。
实施例24 [6-溴-1-(2-羟基-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 将85mg(0.12mmol)[6-溴-1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-乙基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮在2mL二氯甲烷中的悬浮液冷却至0℃，并且加入1.0mL(1.49g，13.1mmol)三氟乙酸。移除冷却浴，并且在室温下搅拌1h后，将溶液蒸发至干燥。将残留物置于二氯甲烷中，并且使用1M氢氧化钠水溶液将其萃取。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发，从而以无色油的形式提供71mg(99％)标题化合物。
MS(ISP)597.2(M+H+)。
中间体 [6-溴-1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-乙基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例1 7)、氢化钠和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷在N，N-二甲基甲酰胺中与实施例12类似地合成标题化合物，从而以无色泡沫的形式提供标题化合物(36％)。
MS(ISP)711.2(M+H+)。
实施例25 [6-溴-1-(2-羟基-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由[6-溴-1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-乙基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮与实施例24类似地合成标题化合物，从而以白色泡沫的形式提供标题化合物(99％)。
MS(ISP)561.4(M+H+)。
中间体 [6-溴-1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-乙基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例18)与实施例24(中间体)类似地合成标题化合物，从而以无色泡沫的形式提供标题化合物(64％)。
MS(ISP)675.3(M+H+)。
实施例26 1-{4-[6-溴-1-(2-羟基-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮 由1-{4-[6-溴-1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-乙基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮与实施例24类似地合成标题化合物，从而以无色油的形式提供标题化合物(99％)。
MS(ISP)5.35.3(M+H+) 中间体 1-{4-[6-溴-1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-乙基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮 由1-{4-[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮(实施例19)与实施例24(中间体)类似地合成标题化合物，从而以白色泡沫的形式提供标题化合物(55％)。
MS(ISP)649.4(M+H+)。
实施例27 1-{4-[6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮 由1-{4-[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮(实施例19)与实施例4类似地合成标题化合物，从而以浅黄色油的形式提供标题化合物(60％)。
MS(ISP)533.3(M+H+)。
实施例28 1-{4-[6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮 由1-{4-[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮(实施例19)与实施例7类似地合成标题化合物，从而以浅黄色固体的形式提供标题化合物(33％)。
MS(ISP)602.2(M+H+)。
实施例29 [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-6-甲基-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐和1-甲磺酰基哌嗪与实施例1类似地合成标题化合物，从而以浅黄色固体的形式提供标题化合物(49％)。
MS(ISP)463.1(M+H+)。
中间体 a)5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸；盐酸盐 向1.4g(0.41mmol)5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯在70mL四氢呋喃中的溶液，加入0.122g(0.51mmol)氢氧化锂溶解在35mL水中的溶液。将反应在回流下加热18h。将有机溶剂在减压下除去，并且使用4M盐酸将剩余的水溶液的pH调节至2。在蒸发至干燥后，将残留物置于甲苯中，将悬浮液重新蒸发，并且在高真空下干燥，从而以浅棕色固体的形式提供标题化合物(＞100％)，该标题化合物纯得足以在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
MS(ISP)317.0(M+H+)。
b)5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 向0.125g(0.57mmol)5-羟基-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯在3mL四氢呋喃中的悬浮液，加入98mg(0.68mmol)1-异丙基-哌啶-4-醇和0.18g(0.68mmol)三苯基膦。将反应冷却至0℃，加入0.16g(0.68mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯，并移除冷却浴。在室温下搅拌18h后，使挥发性组分蒸发，并且采用二氯甲烷∶甲醇梯度(100∶0至50∶50体积/体积)作为洗脱剂，在硅胶上通过快速色谱纯化残留物，从而以浅黄色的泡沫形式提供74mg(38％)的标题化合物。
MS(EI)345.2(M)。
c)5-羟基-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 将0.13g(0.56mmol)5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯在3mL二氯甲烷中的溶液冷却至-78℃。加入1.11mL(1.1mmol，在二氯甲烷中的1M溶液)三溴化硼，并移除冷却浴。在室温下搅拌2h之后，将溶液倒入10％碳酸氢钠水溶液，并且使相分离。使用乙酸乙酯将水层萃取3次，并将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。采用正庚烷∶乙酸乙酯梯度(100∶0至70∶30体积/体积)作为洗脱剂，在硅胶上通过快速色谱纯化残留物，从而以浅黄色的固体形式提供53mg(43％)的标题化合物。
MS(EI)219.1(M)。
d)5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 将0.20g(0.60mmol)5-甲氧基-6-甲基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯在4mL二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，加入2mL(3.0g，26.1mmol)三氟乙酸。移除冰浴，并且在室温下搅拌1h之后，将溶液蒸发至干燥。将残留物溶解在二氯甲烷中，用1M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发，从而以白色固体的形式提供标题化合物(97％)，该标题化合物纯得足以用于下一步骤。
MS(EI)233.2(M)。
e)5-甲氧基-6-甲基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯 向0.20g(0.50mmol)6-溴-5-甲氧基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯在8mL 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液，加入58μg(0.050mmol)四(三苯基膦)钯(0)。在室温搅拌30分钟后，加入溶解在4mL水中的76μg(0.60mmol)三甲基环三硼氧烷和0.16g(1.50mmol)碳酸钠，并且将反应混合物在回流下加热3h。将溶液倒入10％碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，使层分离，并且使用乙酸乙酯将水层萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发。采用二氯甲烷∶甲醇梯度(100∶0至50∶50体积/体积)作为洗脱剂，在硅胶上通过快速色谱将残留物纯化两次，从而以无色油形式提供95mg(57％)的标题化合物。
MS(ISP)334.2(M+H+)。
f)6-溴-5-甲氧基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯 将20.0g(67.1mmol)6-溴-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(根据Chem.Pharm.Bull.1990，38，59-64制备)、17.6g(80.5mmol)二碳酸二叔丁酯和0.82g(6.71mmol)4-二甲基氨基吡啶在200mL二氯甲烷中的溶液在室温搅拌1h。使挥发性组分在减压下蒸发，并且采用正己烷∶乙酸乙酯(4∶1体积/体积)作为洗脱剂，在硅胶上通过快速色谱纯化残留物，从而以浅黄色油形式提供26.9g(100％)的化合物。
MS(ISP)397.9(M+H+)。
实施例30 4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-6-甲基-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 由5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐和1-乙氧基羰基哌嗪与实施例1类似地合成标题化合物，从而以浅黄色的泡沫形式提供标题化合物(65％)。
MS(ISP)457.3(M+H+)。
实施例31 (4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-6-甲基-1H-吲哚-2-基]-甲酮 由5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐和1-(环丙烷羰基)哌嗪与实施例1类似地合成标题化合物，从而以浅黄色的泡沫形式提供标题化合物(56％)。
MS(ISP)453.3(M+H+)。
实施例32 [1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-6-甲基-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-6-甲基-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例29)、碳酸铯和甲磺酸异丙酯与实施例4类似地合成标题化合物，从而以浅黄色油的形式提供标题化合物(9％)。
MS(ISP)505.2(M+H+)。
实施例33 (4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-6-甲基-1H-吲哚-2-基]-甲酮 由(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-6-甲基-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例33)与实施例4类似地合成标题化合物，从而以浅黄色固体的形式提供标题化合物(21％)。
MS(ISP)495.3(M+H+)。
实施例34 4-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-6-甲基-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯 由4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-6-甲基-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(实施例32)与实施例4类似地合成标题化合物，从而以浅黄色固体的形式提供标题化合物(8％)。
MS(ISP)499.2(M+H+)。
实施例35 4-[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 将具有1当量氯化锂的6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐(760mg，1.0当量)、1-哌嗪甲酸叔丁酯(467mg，1.25当量)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(838mg，1.25当量)和N，N-二异丙基乙胺(2.43mL，7当量)在N，N-二甲基甲酰胺(9mL)中的混合物在室温下搅拌20h。使反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层分离并用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。采用从19∶1∶0至90∶9∶1的二氯甲烷/甲醇/氨梯度作为洗脱剂，在硅胶上通过快速色谱纯化残留物，从而以浅黄色固体形式提供577mg(57％)的标题化合物。
MS(m/z)505.1(M+H+)。
中间体 a)具有1当量氯化钾的6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐 将6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.55g，1.0当量)和一水合氢氧化锂(352mg，1.2当量)在四氢呋喃(24mL)、水(16mL)和甲醇(8mL)的混合物中的混合物在80℃搅拌5h。在旋转式蒸发器上减少挥发性组分，并且使用2N盐酸酸化剩余的含水混合物(pH2)。将所得到的混合物在真空中干燥，从而以浅棕色固体的形式提供2.91g(定量，90％纯度)的标题化合物，该标题化合物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
MS(m/z)335.4(M-H-) b)6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 向6-氯-5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(625mg，1.0当量)、1-异丙基-哌啶-4-醇(448mg，1.2当量)和三苯基膦(846mg，1.2当量)在四氢呋喃(8mL)中的冷(0℃)混合物中滴加偶氮二甲酸二叔丁酯(725mg，1.2当量)在四氢呋喃(7mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌20h。使挥发性组分在减压下蒸发，并且采用从98∶2∶0至90∶9∶1的二氯甲烷/甲醇/氨梯度作为洗脱剂，在硅胶上通过快速色谱纯化残留物，从而以浅黄色的固体形式提供635mg(67％)的标题化合物。
MS(m/z)365.0(M+) d)6-氯-5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 向6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(930mg，1.0当量)在二氯甲烷(20mL)中的冷却(-78℃)溶液缓慢加入三溴化硼在二氯甲烷中的1M溶液(7.33mL，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌1h，在乙酸乙酯和冰水之间分配。使用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机部分用10％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发至干燥，并且在硅胶上采用从4∶1至3∶1的环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，从而以浅棕色的固体形式产生655mg(74％)的标题化合物。
MS(m/e)239.2(M+，35％)。
e)6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 溶液A将亚硝酸钠(4.756g，1.12当量)加入3-氯-对-茴香胺(10g，1.0当量)在浓盐酸(15.4mL，3.0当量)、水(20mL)和冰(10g)中的冷(0℃)混合物。加入乙酸钠(5.554g，1.1当量)以将pH调节至3。
溶液B将氢氧化钾(4.417g，1.1当量)溶解在水(5mL)并且加入到乙基-2-甲基乙酰乙酸酯(9.6mL，1.1当量)在乙醇(45mL)中的溶液。
将溶液A加入0℃的溶液B，并且将混合物在冰浴中搅拌2h，用乙酸乙酯萃取，用10％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，在真空中浓缩，从而产生15.073g的红色油。将红色油溶解于乙醇中的3N氯化氢(223mL，14.0当量)并且在回流下搅拌3h。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。使用乙酸乙酯将水层萃取两次，并且将合并的有机部分用10％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且在真空中浓缩，从而提供12.1g的暗棕色的油。
将棕色油于氮气氛下溶解在氯仿(100mL)中，并且加入三氟化硼乙醚合物(5.61mL，1.0当量)。将混合物回流20h，然后在二氯甲烷和10％碳酸氢钠溶液之间分配。使用二氯甲烷将水层萃取两次，并且将合并的有机部分用10％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，蒸发至干燥并且在硅胶上采用从2∶1至1∶2的环己烷/二氯甲烷梯度洗脱纯化，从而以橙色固体形式产生990mg(6％)的标题化合物。MS(m/e)253.1(M+，70％)。
实施例36 [6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮 向4-[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例3，547mg，1.0当量)在二氯甲烷中的冷(0℃)溶液，滴加三氟乙酸(1.23mL，10当量)。将反应混合物在室温下搅拌3h。使混合物在真空中浓缩，并且使残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液之间分配。使用乙酸乙酯萃取水相，并将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。在硅胶上采用90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/氨洗脱剂通过快速色谱纯化残留物，从而以浅黄色的固体形式提供413mg(94％)的标题化合物。
MS(m/z)405.4(M+H+)。
实施例37 [6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-甲酮 向[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮(实施例36，150mg，1.0当量)和碳酸铯(243mg，2.0当量)在乙腈(8mL)中的混合物，滴加环丙烷羰酰氯。将反应混合物回流4h。使反应混合物在真空中浓缩，并且使残留物在叔丁基甲基醚和水之间分配。使用叔丁基甲基醚萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空中蒸发。在硅胶上采用从98∶2至95∶5∶0.25二氯甲烷/甲醇/氨梯度作为洗脱剂通过快速色谱纯化残留物，从而以浅黄色的固体提供59mg(46％)的标题化合物。
MS(m/z)473.4(M+H+)。
实施例38 4-[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺 由[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮(实施例36)和二甲基氨基甲酰氯与实施例37类似地合成标题化合物，从而以浅黄色固体的形式提供标题化合物(62％)。
MS(m/z)476.3(M+H+)。
实施例39 [6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮(实施例36)和甲磺酰氯与实施例37类似地合成标题化合物，而以灰白色固体的形式提供标题化合物(72％)。
MS(m/z)483.4(M+H+)。
实施例40 [1-异丙基-5-((1S，3R，5R)-8-异丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 使用氯化氢在乙酸乙酯中的5M溶液处理(1R，3R，5S)-3-{1-异丙基-2-[4-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-5-基氧}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(44mg，0.06mmol)在乙酸乙酯中的溶液。将溶液搅拌过夜并蒸发至干燥。使残留物悬浮在二氯甲烷中，加入三乙胺(1.1当量，0.01ml)，随后加入丙酮(11当量，0.05ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(3当量，36mg)。将混合物在室温下剧烈搅拌20h，通过添加碳酸氢钠水溶液(2ml)猝灭反应。在2h后，使用水稀释混合物，并且用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，并且蒸发。通过柱色谱法在硅胶(1∶0至8∶1甲苯/甲醇洗脱剂)上纯化残留物，从而以浅黄色胶的形式提供标题化合物(9mg，24％)。MS(m/z)647.4(M+H)+。
中间体 a)(1R，3r，5S)-3-{1-异丙基-2-[4-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-5-基氧}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯 向(1R，3r，5S)-3-{2-[4-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-5-基氧}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(109mg，0.16mmol)在无水乙腈(3ml)中的溶液，加入甲磺酸异丙酯(2当量，45mg)和碳酸铯(2当量，107mg)。将混合物在95℃(油浴温度)加热24h，冷却至室温并且蒸发至干燥。使残留物悬浮在水中，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，并且蒸发。通过柱色谱法在硅胶(1∶0至9∶1二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱剂)上纯化残留物，从而以无色固体的形式提供标题化合物(77mg，66％)。MS(m/z)705.3(M+H)+。
b)(1R，3R，5S)-3-{2-[4-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-1H-吲哚-5-基氧}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯 向5-((1S，3R，5R)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸(180mg，0.47mmol)和1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪盐酸盐(1.1当量，170mg)在N，N-二甲基甲酰胺(3.6ml)中的溶液，加入三乙胺(1.2当量，0.056ml)。将混合物搅拌5min，之后加入N-羟基苯并三唑(0.24当量，15mg)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐(1.1当量，98mg)。在搅拌过夜之后，使溶剂在减压下蒸发，将残留物置于二氯甲烷中，并且用碳酸氢钠溶液洗涤。用二氯甲烷萃取水相，并且将合并的有机相用水、半饱和的氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，并且蒸发。通过柱色谱法在硅胶(9∶1乙酸乙酯/庚烷洗脱剂)上纯化残留物，从而以灰白色固体的形式提供标题化合物(222mg，71％)。MS(m/z)677.1(M-H)-。
c)5-((1S，3R，5R)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸 向5-((1R，3r，5S)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.72g，7mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液，加入一水合氢氧化锂(1.2当量，330mg)在水5ml)中的溶液。将混合物在回流下加热2h。另外加入其量为330mg的一水合氢氧化锂，并且将混合物在回流下加热2h。加入甲醇以使混合物均匀，并且将混合物在回流下加热4h。使混合物冷却至室温，在减压下蒸发并且使残留物在1M磷酸二氢钾水溶液(200ml)和乙酸乙酯(200ml)之间分配。使相分离，并且使用乙酸乙酯(200ml)萃取水相。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，并且在减压下蒸发，从而以灰白色固体(2.34g，92％)的形式提供产物，其在没有进一步纯化的情况下使用。MS(m/z)385.2(M-H)-。
d)5-((1R，3R，5S)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 向5-羟基吲哚-2-甲酸乙酯(2.227g，11mmol)(1R，3S，5S)-3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1当量，2.467g)和三苯基膦(1.2当量，3.416g)在四氢呋喃(50ml)中的冷(冰浴)溶液，滴加偶氮二甲酸二乙酯在四氢呋喃(10ml)中的溶液。当添加完成时，使混合物缓慢达到室温，并且在室温下搅拌1周。使溶剂在减压下蒸发，并且通过柱色谱在硅胶(49∶1CHCl3/tBuOMe洗脱剂)上将残留物纯化两次，从而以灰白色固体(2.72g，60％)的形式提供产物。MS(m/z)414.3M+。
e)1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-哌嗪盐酸盐 向N-叔丁基氧羰基哌嗪(1.00g，5.37mmol)在二氯甲烷中的溶液，加入三乙胺(1.05当量，0.78ml)和4-(三氟甲基)-苯磺酰基氯(1.02当量，1.345g)。将混合物在室温下搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液、水洗涤，在硫酸镁上干燥，并且蒸发。将所得到的白色固体溶解在乙酸乙酯中，并且滴加氯化氢在乙酸乙酯中的5M溶液。将混合物在50℃搅拌3h。将沉淀的固体过滤并且干燥，从而提供标题化合物(558mg，31％)，该标题化合物在没有进一步纯化的情况下使用。MS(m/z)295.4(M+H)+。
实施例41 (4-苯磺酰基-哌嗪-1-基)-[1-异丙基-5-((1S，3r，5R)-8-异丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 由5-((1S，3r，5R)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸和1-(苯磺酰基)-哌嗪盐酸盐与实施例40类似地制备标题化合物。浅黄色胶。
MS(m/z)647.4(M+H)+。
实施例42 [1-异丙基-5-((1S，3R，5R)-8-异丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由5-((1S，3r，5R)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸和1-(1-甲基乙磺酰基)哌嗪与实施例40类似地制备标题化合物。浅黄色胶。MS(m/z)545.5(M+H)+。
实施例43 (4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-[1-异丙基-5-((1S，3r，5R)-8-异丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 由5-((1S，3R，5R)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸和1-(乙磺酰基)-哌嗪盐酸盐与实施例40类似地制备标题化合物。浅棕色泡沫。MS(m/z)531.5(M+H)+。
实施例44 [1-异丙基-5-((1S，3r，5R)-8-异丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由5-((1S，3r，5R)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸和1-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪盐酸盐与实施例40类似地制备标题化合物。浅黄色胶。MS(m/z)593.5(M+H)+。
实施例45 [4-(4-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-[5-((1S，3r，5R)-8-异丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 由5-((1S，3r，5R)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸和1-[(4-氯苯基)磺酰基]哌嗪盐酸盐与实施例40类似地制备标题化合物。灰白色胶。MS(m/z)571.5(M+H)+。
实施例46 [1-异丙基-5-((1S，3R，5R)-8-异丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由5-((1S，3r，5R)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸和1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-哌嗪盐酸盐与实施例40类似地制备标题化合物。浅黄色胶。MS(m/z)609.3(M+H)+。
实施例47 [1-异丙基-5-((1S，3R，5R)-8-异丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-苯基甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由5-((1S，3r，5R)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸和1-[(苯基甲基)磺酰基]-哌嗪盐酸盐与实施例40类似地制备标题化合物。灰白色胶。MS(m/z)593.5(M+H)+。
实施例48 4-{4-[1-异丙基-5-((1S，3R，5R)-8-异丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-磺酰基}-苄腈 由5-((1S，3R，5R)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸和1-[(4-氰基苯基)磺酰基]-哌嗪盐酸盐与实施例40类似地制备标题化合物。浅黄色胶。MS(m/z)604.3(M+H)+。
实施例49 [1-(2，2-二氟-乙基)-5-((1S，3R，5R)-8-异丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由5-((1S，3R，5R)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧)-1H-吲哚-2-甲酸和1-(甲基磺酰基)-哌嗪盐酸盐与实施例40类似地制备标题化合物。浅黄色胶。MS(m/z)539.4(M+H)+。
实施例50 4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 由5-[[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧]-1H-吲哚-2-甲酸和1-(叔丁氧羰基)哌嗪与实施例40b)类似地制备标题化合物。浅黄色固体。MS(m/z)471.1(M+H)+。
实施例51 [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 向[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮二盐酸盐(82mg，0.22mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液，加入三乙胺(4.2当量，0.13ml)和甲磺酰氯(1.4当量，0.02ml)。将混合物搅拌过夜，用二氯甲烷稀释并用1N碳酸氢钠水溶液洗涤。使相分离，用二氯甲烷萃取水相，并将合并的有机相用盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥。通过柱色谱法在硅胶(1∶0至5∶1二氯甲烷/甲醇洗脱剂)上纯化粗制产物，从而以灰白色固体的形式提供标题化合物。MS(m/z)449.2(M+H)+。
中间体 a)[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮二盐酸盐 使用氯化氢(在乙酸乙酯中，5M，12ml)处理4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(800mg，1.7mmol)在乙酸乙酯(25ml)中的溶液，并且将混合物在室温下搅拌72h。将所得到的悬浮液冷却至0℃(冰浴)，加入二乙醚(2ml)并且将混合物搅拌1h。将沉淀物过滤并且在真空下干燥，从而以灰白色固体的形式提供标题化合物。MS(m/z)371.3(M+H)+。
实施例52 4-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 由4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和甲磺酸异丙酯与实施例40a)类似地制备标题化合物。浅黄色泡沫。MS(m/z)513.4(M+H)+。
实施例53 [1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐和甲磺酰氯与实施例51类似地制备标题化合物。浅黄色泡沫。MS(m/z)491.2(M+H)+。
中间体 a)[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐 由4-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯与实施例5 1a)类似地制备标题化合物。浅棕色泡沫。MS(m/z)413.2(M+H)+。
实施例54 4-[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 由4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯与实施例40a)类似地制备标题化合物。灰白色固体。MS(m/z)535.5(M+H)+。
实施例55 [1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐和甲磺酰氯与实施例5 1类似地制备标题化合物。浅黄色泡沫。MS(m/z)513.4(M+H)+。
中间体 a)[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐 由4-[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯与实施例51a)类似地制备标题化合物。白色固体。MS(m/z)435.3(M+H)+。
实施例56 1-{4-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮 由[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐和乙酰氯与实施例51类似地制备标题化合物。浅黄色泡沫。MS(m/z)455.5(M+H)+。
实施例57 [5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(2，2，2-三氟-乙磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮二盐酸盐和2，2，2-三氟-乙磺酰氯与实施例51类似地制备标题化合物。灰白色固体。MS(m/z)517.3(M+H)+。
实施例58 (4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 由[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮二盐酸盐和环丙酰氯与实施例51类似地制备标题化合物。浅黄色固体。MS(m/z)439.5(M+H)+。
实施例59 4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸甲酯 由[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮二盐酸盐和氯甲酸甲酯与实施例51类似地制备标题化合物。浅黄色固体。MS(m/z)429.3(M+H)+。
实施例60 4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺 由[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮二盐酸盐和N，N-二甲基氨基甲酰氯与实施例5 1类似地制备标题化合物。灰白色固体。MS(m/z)442.3(M+H)+。
实施例61 4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二乙基酰胺 由[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮二盐酸盐和N，N-二乙基氨基甲酰氯与实施例51类似地制备标题化合物。灰白色固体。MS(m/z)470.6(M+H)+。
实施例62 [1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐和2-丙磺酰氯与实施例5 1类似地制备标题化合物。浅黄色固体。MS(m/z)541.3(M+H)+。
实施例63 (4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 由[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐和环丙酰氯与实施例51类似地制备标题化合物。灰白色固体。MS(m/z)503.2(M+H)+。
实施例64 [1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(2，2，2-三氟-乙磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐和2，2，2-三氟-乙磺酰氯与实施例51类似地制备标题化合物。浅黄色固体。MS(m/z)581.3(M+H)+。
实施例65 4-[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸甲酯 由[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐和氯甲酸甲酯与实施例51类似地制备标题化合物。浅黄色固体。MS(m/z)493.2(M+H)+。
实施例66 4-[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺 由[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐和N，N-二甲基氨基甲酰氯与实施例51类似地制备标题化合物。灰白色固体。MS(m/z)506.4(M+H)+。
实施例67 4-[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二乙基酰胺 由[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐和N，N-二乙基氨基甲酰氯与实施例5 1类似地制备标题化合物。灰白色固体。MS(m/z)534.3(M+H)+。
实施例68 [1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-三氟甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐和三氟甲磺酰氯与实施例51类似地制备标题化合物。浅黄色固体。MS(m/z)567.3(M+H)+。
实施例69 4-[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺 由[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐和二甲基氨磺酰氯与实施例51类似地制备标题化合物。浅黄色固体。MS(m/z)542.3(M+H)+。
实施例70 [1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐和2-丙磺酰氯与实施例51类似地制备标题化合物。灰白色固体。
MS(m/z)519.3(M+H)+。
实施例71 (4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-甲酮 由[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐和环丙酰氯与实施例51类似地制备标题化合物。浅黄色固体。MS(m/z)481.5(M+H)+。
实施例72 [1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(2，2，2-三氟-乙磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮 由[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐和2，2，2-三氟-乙磺酰氯与实施例51类似地制备标题化合物。灰白色固体。MS(m/z)559.4(M+H)+。
实施例73 4-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸甲酯 由[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐和氯甲酸甲酯与实施例51类似地制备标题化合物。浅黄色固体。
MS(m/z)471.3(M+H)+。
实施例74 4-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺 由[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐和N，N-二甲基氨基甲酰氯与实施例5 1类似地制备标题化合物。灰白色固体。MS(m/z)484.4(M+H)+。
实施例75 4-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸二乙基酰胺 由[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐和N，N-二乙基氨基甲酰氯与实施例51类似地制备标题化合物。灰白色固体。MS(m/z)512.5(M+H)+。
实施例76 [1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-三氟甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮 由[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐和三氟甲磺酰氯与实施例51类似地制备标题化合物。浅黄色固体。
MS(m/z)545.3(M+H)+。
实施例77 4-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺 由[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐和二甲基氨磺酰氯与实施例5 1类似地制备标题化合物。浅黄色泡沫。MS(m/z)520.2(M+H)+。
实施例78 4-{5-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基氧]-1H-吲哚-2-羰基}-哌嗪-1-甲酸甲酯 由5-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基氧]-1H-吲哚-2-甲酸和哌嗪-1-甲酸甲酯与实施例40b)类似地制备标题化合物。浅黄色固体。MS(m/z)469.3(M+H)+。
中间体 a)5-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基氧]-1H-吲哚-2-甲酸 由5-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基氧]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯与实施例40c)类似地制备标题化合物。浅棕色固体。MS(m/z)343.1(M+H)+。
b)5-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基氧]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 使用偶氮二甲酸二异丙酯代替偶氮二甲酸二乙酯，由5-羟基吲哚-2-甲酸乙酯和1-(2，2，2-三氟-乙基)哌啶-4-醇与实施例40d)类似地制备标题化合物。灰白色固体。MS(m/z)371.2(M+H)+。
实施例A 可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂 成分 每片 核 式(I)化合物 10.0mg200.0mg 微晶纤维素 23.5mg43.5mg 含水乳糖 60.0mg70.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K3012.5mg15.0mg 淀粉羟乙酸钠 12.5mg17.0mg 硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg (核重) 120.0mg 350.0mg 薄膜包衣 羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg 聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg 滑石 1.3mg 2.6mg 氧化铁(黄色) 0.8mg 1.6mg 二氧化钛 0.8mg 1.6mg 筛分活性成分，与微晶纤维素混和，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B 可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊 成分 每胶囊 式(I)化合物25.0mg 乳糖 150.0mg 玉米淀粉 20.0mg 滑石 5.0mg 筛分各组分并混合和填充到2#胶囊中。
实施例C 注射液可以具有下列组成 式(I)化合物3.0mg 明胶 150.0mg 苯酚 4.7mg 碳酸钠 至获得最终pH为7 注射液用水 加至1.0ml 实施例D 可以以常规方式制备含有下列成分的软明胶胶囊 胶囊内容物 式(I)化合物 5.0mg 黄蜡 8.0mg 氢化大豆油8.0mg 部分氢化植物油34.0mg 大豆油110.0mg 胶囊内容物重量165.0mg 明胶胶囊 明胶 75.0mg 甘油85％ 32.0mg Karion 83 8.0mg(干物质) 二氧化钛 0.4mg 氧化铁(黄)1.1mg 将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物填充到适当尺寸的软明胶胶囊中。按照常用方法处理填充的软明胶胶囊。
实施例E 可以以常规方式制备含有下列成分的小药囊 式(I)化合物 50.0mg 乳糖，细粉 1015.0mg 微晶纤维素(AVICEL PH 102)1400.0mg 羧甲基纤维素钠 14.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K3010.0mg 硬脂酸镁 10.0mg 调味添加剂 1.0mg 将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混和，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混和并装入小药囊。
权利要求
1.以下通式的化合物，
其中
A是C(O)或S(O)2；
R1选自
低级烷基、低级烷氧基；
环烷基、低级环烷基烷基；
低级卤代烷基；
未取代的苯基、或被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代的苯基低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基和氰基；
低级苯基烷基，其中苯基环可以是未取代的，或者被独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基和氰基中的1至3个基团取代，
-NR5R6，其中R5和R6相互独立地选自低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基、低级卤代烷基和低级苯基烷基，或者其中R5和R6与它们连接的氮原子一起形成5或6元杂环，所述5或6元杂环任选含有选自氮、氧或硫中的另外的杂原子；
R2选自氢；
低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基；
低级羟基烷基、低级烷氧基烷基；
低级卤代烷基、低级氰基烷基；
低级烷基磺酰基；
低级烷酰基；
苯磺酰基，其中苯基环可以是未取代的，或者被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代低级烷基、卤素、低级烷氧基、低级卤代烷氧基和低级羟基烷基；
未取代的苯基、或被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代的苯基低级烷基、卤素、氰基、吗啉基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰基氨基；
苯并二氧杂环戊烯基；
低级苯基烷基，其中苯基环可以是未取代的，或者被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代低级烷基、卤素、氰基、吗啉基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、低级烷基磺酰基和低级烷基磺酰基氨基；以及
未取代的杂芳基、或被独立地选自下列基团中的1或2个基团取代的杂芳基低级烷基、低级烷氧基、氰基、吗啉基和卤素；
R3选自氢、卤素和甲基；
R4是选自以下的基团，
其中
m为0或1；
R7选自低级烷基、环烷基和低级卤代烷基；
R8选自低级烷基、环烷基和低级卤代烷基；
及其药用盐。
2.根据权利要求1的式I的化合物，其中A是S(O)2。
3.根据权利要求1的式I的化合物，其中A是C(O)。
4.根据权利要求1至3中任一项的式I的化合物，其中R1选自
低级烷基、低级烷氧基；
环烷基、低级环烷基烷基；
低级卤代烷基；
未取代的苯基、或被独立地选自下列基团中的1至3个基团取代的苯基
低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基和氰基；和
低级苯基烷基，其中苯基环可以是未取代的，或者被独立地选自低级烷基、
低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基和氰基中的1至3个基团取代。
5.根据权利要求1至4中任一项的式I的化合物，其中R1选自低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基和低级卤代烷基。
6.根据权利要求1至4中任一项的式I的化合物，其中R1是未取代的苯基或被独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基和氰基中的1至3个基团取代的苯基，或者低级苯基烷基，其中苯基环可以是未取代的，或者被独立地选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基和氰基中的1至3个基团取代。
7.根据权利要求1至3中任一项的式I的化合物，其中R1是-NR5R6，其中R5和R6相互独立地选自低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基、低级卤代烷基和低级苯基烷基，或者其中R5和R6与它们连接的氮原子一起形成5或6元杂环，所述5或6元杂环任选含有选自氮、氧或硫中的另外的杂原子。
8.根据权利要求1或3的式I的化合物，其中R1为低级烷氧基。
9.根据权利要求1至8中任一项的式I的化合物，其中R2选自氢、低级烷基、环烷基、低级环烷基烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基烷基、低级卤代烷基、低级氰基烷基和吡啶基，所述吡啶基是未取代的，或者被独立地选自低级烷基、低级烷氧基、氰基、吗啉基和卤素中的1或2个基团取代。
10.根据权利要求1至9中任一项的式I的化合物，其中R2为氢。
11.根据权利要求1至9中任一项的式I的化合物，其中R2为低级烷基。
12.根据权利要求1至9中任一项的式I的化合物，其中R2为低级羟基烷基或低级卤代烷基。
13.根据权利要求1至9中任一项的式I的化合物，其中R2为吡啶基，所述吡啶基是未取代的，或者被独立地选自低级烷基、低级烷氧基、氰基、吗啉基和卤素中的1或2个基团取代。
14.根据权利要求1至13中任一项的式I的化合物，其中R3为卤素或甲基。
15.根据权利要求1至14中任一项的式I的化合物，其中R4是
其中R7选自低级烷基、环烷基和低级卤代烷基，并且m为0或1。
16.根据权利要求1至15中任一项的式I的化合物，其中R7为异丙基或者2，2，2-三氟乙基。
17.根据权利要求1至16中任一项的式I的化合物，其中m为1。
18.根据权利要求1至14中任一项的式I的化合物，其中R4为
其中R8为低级烷基。
19.根据权利要求1的式I的化合物，所述化合物选自
[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-[4-(丙-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[6-氯-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮，
(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-基)-[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
4-[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸甲酯，
4-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧)-1H-吲哚-2-羰基]-哌嗪-1-甲酸甲酯，及其药用盐。
20.一种制备权利要求1至19中任一项的化合物的方法，所述方法包括
在三烷基膦或三苯基膦以及偶氮化合物的存在下，将式II的化合物
其中R1和R3如权利要求1中那样定义并且RII为氢或叔丁氧羰基，与式III的醇反应，
HO-R4III，
其中R4如权利要求1中那样定义，从而获得式IA的化合物
其中R2为氢，并且任选转变成式IB的化合物
其中R2是除氢以外的如权利要求1中那样定义的基团，
并且，如果需要，
将获得的化合物转化为药用盐。
21.通过根据权利要求20的方法制备的根据权利要求1至19中任一项的化合物。
22.药物组合物，其包含根据权利要求1至19中任一项的化合物以及药用载体和/或辅剂。
23.根据权利要求22的药物组合物，其用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。
24.根据权利要求1至19中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
25.根据权利要求1至19中任一项的化合物，其用作治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。
26.一种治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的方法，该方法包括向需要它的人或动物施用治疗有效量的根据权利要求1至19中任一项的化合物的步骤。
27.根据权利要求1至19中任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。
28.根据权利要求27的应用，用于治疗和/或预防肥胖病。
29.一种治疗或预防人或动物肥胖病的方法，该方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至19中任一项的式I化合物与治疗有效量的选自脂酶抑制剂，食欲抑制剂，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂和刺激身体脂肪代谢的药剂中的化合物组合或联合施用。
30.一种治疗或预防人或动物II型糖尿病的方法，该方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至19中任一项的式I化合物与治疗有效量的抗糖尿病药组合或联合施用。
31.根据权利要求1至19中任一项的式I化合物在制备用于治疗或预防患者肥胖病的药物中的应用，所述的患者还在接受使用脂酶抑制剂的治疗。
32.根据权利要求1至19中任一项的式I化合物在制备用于治疗或预防患者II型糖尿病的药物中的应用，所述的患者还在接受使用抗糖尿病药的治疗。
33.根据权利要求1至19中任一项的式I化合物在制备用于治疗或预防患者异常脂肪血症的药物中的应用，所述的患者还在接受使用降脂剂的治疗。
34.基本上如上所述的新化合物、工艺和方法以及这些化合物的应用。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其药用盐，其中A和R1至R4如说明书和权利要求书中定义。所述化合物可用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。
文档编号A61K31/454GK101611027SQ200880004410
公开日2009年12月23日 申请日期2008年1月29日 优先权日2007年2月7日
发明者马蒂亚斯·内特科文, 让-马克·普朗谢, 汉斯·里希特, 奥里维耶·罗什, 斯文·泰勒 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司