专利名称：：作为通道活化蛋白酶抑制剂的化合物和组合物的制作方法
技术领域：
：概括而言，本发明涉及通道活化蛋白酶(CAP)抑制剂。
背景技术：
：前列腺蛋白酶是一种存在于多种哺乳动物组织中的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶。它是在细胞的胞外膜表达的膜锚定蛋白酶，但是也可以分泌到体液如精液、尿液和气道表面液体中。前列腺蛋白酶(PRSS8)与蛋白酶例如蛋白裂解酶(matriptase)、CAP2、CAP3、胰蛋白酶、PRSS22、TMPRSSll、组织蛋白酶A和嗜中性细胞弹性蛋白酶一起可以刺激阿米洛利敏感的上皮钠通道(ENaC)的活性。抑制这些酶可以诱导上皮离子转运的改变，并且因而诱导穿过上皮细胞膜的液体内稳态的改变。例如，认为肾中的CAP抑制促进利尿，而气道中的CAP抑制促进肺中粘液和痰的清除。因此，肾中的CAP抑制可以治疗性地用于治疗高血压。气道中的CAP抑制阻止了呼吸分泌物的滞留，否则会4吏患者易受次级细菌感染。发明公开本发明提供了化合物、药物组合物以及应用所述化合物调节通道活化蛋白酶(CAP)的方法。例如，本发明的化合物和组合物可以用于调节前列腺蛋白酶、PRSS22、TMPRSS11(例如TMPRSS11B、TMPRSS11E)、TMPRSS2、TMPRSS3、TMPRSS4(MTSP腸2)、蛋白裂解酶(MTSP-1)、CAP2、CAP3、胰蛋白酶、组织蛋白酶A和嗜中性细胞弹性蛋白酶,一方面，本发明提供了式(l)化合物或其可药用盐其中(CR2)nB是R3—Y—H卜或(CR2)k-RS;Y是-SO广、—NHCO—、-CO-或-O"C(-O)-，糾是当R2是d-6烷基或苯基时，Y是S02;J是任选地纟皮取代的5-12元单环的或稠合的杂环，其包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；R1是H、任选地卣代的烷基、C2-6链烯基或C3-6炔基；M、OH、O(CRz),R6、S02R6、CONR(CR2),R6、CONR7R8或+NRR8，其中W和RS与NR7R8中的N—起形成任选地被取代的5-7元杂环，其经由氮原子连接于(CR2)m上；或R'是任选地被取代的C3-7环烷基、芳基，或5-7元的杂环或不含氮原子的杂芳基；或十^=(^)，其中环P是任选地被取代的5-7元碳环；R2是C^烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基或-L"(CR2)p-R5，其中L是O、S、S(O)、S02或OC(0);R3是d-6烷基、Cw链烯基、C2.6炔基或-(CR2)广R5;R4是H、d—6烷基、<:2-6链烯基、-CR=CR-R6、<:2_6炔基，或任选地被取代的5-12元碳环、杂环、芳基或杂芳基；或议4是+^=(5)，其中环E是任选地被取代的5-12元单环的或稠合的碳环或杂环；115和116独立地是任选地被取代的5-12元碳环、杂环、芳基或杂芳基;或R6可以是Cw烷基或C2_6链烯基；各R是H,或d-6烷基、C2_6链烯基或C2_6炔基；l是0-6;且k、m、n和p独立地是l-6。在以上式(l)中，R"可以是d-6烷基、任选地被取代的苯基或-I^(CR2)p-R5，其中L是O。在一个实施方案中，本发明提供了具有式(2)的化合物、J(CR2)mIR1(2)其中J是苯并喷、唑基；1，2，3-喷、二唑-4-基；1，3，4-悉二唑-2-基；1，2，4-悉二哇-3-基；、噪唑并[4，5-6吡咬-2-基、，噪、唑并[4，5-c吡咬-2-基、？悉哇并[5，4-c吡咬-2-基或S悉唑并[5，4-W吡咬-2-基，其各自任选地被d-6烷基、卤素、环丙基、S02(C"烷基)、OCH3、S02N(CH3)2、S02NH2、CF3或—(CR2)rR5所取代；Y是S02或-O—C(-O)-；Q是1-5;R9是卣素、烷基或0(C,_6烷基)；且R、R1、R3、R4、R5、m和n如式(l)中所定义。在一些实施例中，式(2)中的Y是S02且R"是d-6烷基。在其它实施是任选地被取代的哌啶基，环己基、苯基、。在特定的实施例中，R"是哌梵基。在另一个实施方案中，本发明提供了具有式(3)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(3)其中R1是C3_7环烷基或苯基；q是1-5;R9是卣素、烷基或0(d-6烷基)；且R、R5、J、k和m如式(l)中所定义。在以上式(2)和(3)中，q可以是l-2，且119是卤素。在一些实施例中，在式(3)中的R5可以是任选地被取代的环己基、哌咬基或噻唑基。在特定的实施例中，R5是任选地被哌U所取代的噻唑基。在以上式(l)、(2)和(3)中，J可以是苯并5恶唑基；1，2，3-5悉二唑-4-基；1，3，4-5悉二唑-2-基；1，2，4-悉二唑-3-基；？悉唑并[4，5-6吡啶-2-基、、噪、唑并4，5-cI吡啶-2-基、，瑪唑并[5，4-cl吡啶-2-基或？恶唑并[5，4-6吡啶-2-基，其各自任选地被d.6烷基、鹵素、环丙基、S02(d-6烷基)、OCH3、S02N(CH3)2、S02NH2、CF3或^CR2)「R5所取代。在特定的实施例中，J是1,2,4-噁二哇-3-基，其可以任选地被例如d_6烷基、CF3或-(CR2),-rS所取代，其中RS是任选地被取代的苯基或Cw环烷基。在以上式(l)、(2)和(3)中，！^可以是d-6烷基、<:2_6链烯基、<:2_6炔基、CF3、OH、d_6烷緣、O(千基)、S02(d-6烷基)、CONH(d.6烷基)、CON(C^烷基)2或氰基；或Ri是苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氬吡喃基、呋喃基、咪咬-2-酮基、吡咯烷-2-酮基、吡咯烷-l-羰基、其各自任选地被卤素、d，6烷基、<:2.6链烯基、C3-6炔基、氰基、oh或c"烷氧基所取代。另一方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含式(l)、(2)或(3)化合物及可药用赋形剂。本发明还提供了调节通道活化蛋白酶的方法，该方法包括向系统或哺乳动物施用治疗有效量的具有式(l)、(2)或(3)的化合物或其可药用盐或药物组合物，从而调节所述通道活化蛋白酶。在一个实施方案中，本发明提供了抑制通道活化蛋白酶的方法，该方法包括向细胞或组织系统或向哺乳动物施用治疗有效量的具有式(l)、(2)或(3)的化合物或其可药用盐或药物组合物；其中所述通道活化蛋白酶是前列腺蛋白4、PRSS22、TMPRSS11(例如，TMPRSS11B、TMPRSS11E)、TMPRSS2、TMPRSS3、TMPRSS4(MTSP誦2)、蛋白裂解酶(MTSP-1)、CAP2、CAP3、胰蛋白酶、組织蛋白酶A或嗜中性白细胞弹性蛋白酶，从而抑制所述通道活化蛋白酶。在特定的实施例中，本发明提供了用于抑制前列腺蛋白酶的方法。另一方面，本发明提供了改善或治疗由通道活化蛋白酶所介导病症的方法，该方法包括向细胞或组织系统或向哺乳动物施用有效量的具有式(1)、(2)或(3)的化合物或其可药用盐或药物组合物，并且任选与第二种治疗剂组合；其中所述通道活化蛋白酶是前列腺蛋白酶、PRSS22、TMPRSS11(例如TMPRSS11B、TMPRSS11E)、TMPRSS2、TMPRSS3、TMPRSS4(MTSP-2)、蛋白裂解酶(MTSP-1)、CAP2、CAP3、胰蛋白酶、组织蛋白酶A或嗜中性白细胞弹性蛋白酶，由此治疗所述病症。另外，本发明提供了应用于治疗由通道活化蛋白酶所介导病症的方法中的式(l)、(2)或(3)化合物。本发明还提供了具有式(l)、(2)或(3)的化合物任选与第二种治疗剂组合在制备用于治疗由通道活化蛋白酶所介导病症的药物中的用途。在特定的实施例中，本发明的化合物可用于治疗前列腺蛋白酶-介导的病症。在一个实施方案中，第二种治疗剂可以是抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药、止咳药、抗生素或脱氧核糖核酸酶，且在式(l)、(2)或(3)化合物之前、与其同时或在其之后施用。在一些实施例中，将本发明化合物施用于支气管上皮细胞、特别是人类支气管上皮细胞。可使用本发明化合物改善或治疗的病症的实例非限制性地包括与液体经离子转运上皮的移动或呼吸组织中粘液和痰的聚集或它们的组合有关的病症。在一些实施例中，可使用本发明化合物的病症是嚢性纤维化、原发性纤毛运动障碍、肺癌、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘或呼吸道感染。定义"烷基"指的是基团或作为其它基团例如卣素-取代的-烷基和烷氧基的结构元件，并且可以是直链的或支链的。本文所用的任选取代的烷基、链烯基或炔基可以是任选卣代的(例如CF3)，或者可以具有一个或多个被杂原子(例如NR、O或S)取代或代替的碳(例如-OCH2CH20-、烷基硫醇、硫代烷氧基、烷基胺等)。"芳基"指的是包含碳原子的单环或稠合的二环芳环。例如芳基可以是苯基或萘基。"亚芳基"指的是衍生自芳基的二价基团。本文所用的"杂芳基"如对以上芳基所定义的，其中一个或多个环成员是杂原子。杂芳基的实例非限制性地包括吡梵基、吲咮基、吲唑基、喹喔啉基、会啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并瘗喃基、苯并[1，31间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡喳基、瘗吩基等。本文所用的"碳环"指的是包含碳原子的饱和的或部分不饱和的单环、稠合的二环或桥连的多环，其可以任选被取代，例如#皮=0取代。碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯、环己酮等。本文所用的"杂环"如对以上碳环所定义的，其中一个或多个环^A杂原子。例如，杂环可以包含N、O、S、-N-、-S-、-S(O)、-S(0)2-或-NR-,其中R可以是氢、C^烷基或保护基。杂环的实例非限制性地包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌溱基、哌咬基、哌咬基酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。除非另有说明，当取代基被认为是"任选地被取代的"时，表示取代基是可以被一个或多个单独地和独立地选自以下的基团所取代的基团例如任选地卣代的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷基胺、烷硫基、炔基、酰胺、氨基、包括单或二取代的氨基、芳基、芳基氧基、芳硫基、羰基、碳环、氰基、环烷基、卤素、杂烷基、杂链烯基、杂炔基、杂芳基、杂环、羟基、异氰酰基、异氰硫基(isothiocyanato)、巯基、硝基、O-氨基曱酰基、N-氨基曱酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰M、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、全卤代烷基、全氟代烷基、硅烷基、磺酰基、硫代羰基、氰硫基、三卤代甲磺酰基及其被保护的化合物。可以形成以上取代基的被保护的化合物的保护基团为本领域技术人员所熟知且可以在参考中找到，如Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)，第三版，JohnWiley&Sons,纽约，NY，1999和Kocienski，ProtectiveGroups(保护基团)，ThiemeVerlag，纽约，NY，1994,将这些文献的全部内容引入本文作为参考。本文所用的术语"共同施用"或"组合施用"等指的是包括向单个患者施用选择的各治疗剂，且旨在包括治疗方案，其中治疗剂不是必须通过相同施用途径或在相同时间施用。本文所用的术语"药物组合"指的是通过将活性成分混合或组合而获得的产物，并且包括活性成分的固定组合和非固定组合。术语"固定组合"指的是将活性成分例如式(l)化合物与共同活性剂以单一实体或剂型的形式同时施用于患者。术语"非固定组合"指的是将活性成分例如式(l)化合物与共同活性剂以分开的实体同时、共同或者没有特定的时间限制地依次施用于患者，其中此类施用在患者体内提供了治疗有效水平的活性成分。后者也应用于鸡尾酒疗法，例如三种或多种活性成分的施用。术语"治疗有效量"指的是在研究者、兽医、医生或其它临床医生所探索的细胞、组织、器官、系统、动物或人类中引起生物学或医学响应的主题化合物的量。术语主题化合物的"施用"应当被理解为是指向需要治疗的个体提供包括本发明化合物的前药的本发明化合物。本文所用的术语"治疗"指的是减轻或緩和疾病和/或其伴随症状的方法。术语"前列腺蛋白酶"也可以称为人通道活化蛋白酶(hCAP);通道活化蛋白酶-l;和PRSS8、MERPOPSIDS01.159。实施本发明的方式本发明提供了化合物、药物组合物以及应用所述化合物调节通道活化蛋白酶(CAP)的方法。一方面，本发明提供了式(l)化合物及其可药用盐Y是—S02-、—NHCO—、—CO-或—0~C(=0)-，糾是当R2是d-6烷基或苯基时，Y是S(V，J是任选地祐匸取代的5-12元单环的或稠合的杂环，其包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；R1是H、任选地卣代的d-6烷基、C2-6链烯基或C3-6炔基；M、OH、0(CR2),R6、S02R6、CONR(CR2),R6、CONR7R8或+NRR8，其中R7和R8与NR7R8中的N—起形成任选地被取代的5-7元杂环，其经由氮原子连接于(CR2)一，或W是任选地被取代的C3-7环烷基、芳基，或5-7元的杂环或不含氮原子杂芳基；或+eR=CS，其中环P是任选地被取代的5-7元碳环；其中:R2是C"烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基或-L"(CR2)p-R5，其中L是O、S、S(O)、S02或OC(0);R3是d—6烷基、<:2-6链烯基、C2_6炔基或一(CR2)广R5;R4是H、d—6烷基、C2—6链烯基、—CR=CR—R6、C2-6炔基，或任选地被取代的5-12元碳环、杂环、芳基或杂芳基；或议4是-^^=(5)，其中环E是任选地^L取代的5-12元单环的或稠合的碳环或杂环；115和116独立地是任选地被取代的5-12元碳环、杂环、芳基或杂芳基；或R6可以是d-6烷基或C2-6链烯基；各R是H，或d-6烷基、C2-6链烯基或C2—6炔基；l是0-6;且k、m、n和p独立地是l-6。在一个实施方案中，本发明提供了具有式(2)的化合物(2)其中J是苯并巧悉喳基；1，2，3-悉二唑-4-基；1，3，4-5悉二唑-2-基；1，2，4-巧悉二唑-3-基；，港唑并4，5-A吡咬-2-基、、懲唑并[4，5-c吡咬-2-基、？悉喳并[5，4-c吡咬-2-基或恶唑并[5，4-6吡咬-2-基，其各自任选地被d-6烷基、囟素、环丙基、S02(C"烷基)、OCH3、S02N(CH3)2、S02NH2、CF3或-(CR2)「R5所取代；Y是S02或—O—C(-O)-；q是1-5;R9是卤素、烷基或O(C"烷基)；且R、R1、R3、R4、R5、m和n如式(l)所定义。在另一个实施方案中，本发明提供了具有式(3)的化合物:R5—(CR2)k_其中R1是C3-7环烷基或苯基；q是l画5;W是卣素、Cw烷基或O(C"烷基)；且R、R5、J、k和m如式(l)所定义。在其它的实施方案中，以上式(l)、(2)和(3)中的J选自非限制性地包括以下的基团咪唑啉-2-基；咪唑-2-基；，瑪唑淋-2-基；、懲唑-2-基；蓉唑啉-2-基；噻唑-2-基；噢峻-5-基；1，3，4-蓉二唑-2-基；1，2，4-噻二唑-3-基；1，2，4-漆二唑-5-基；异噻唑-3-基；1，2，3-三唑-4-基；1,2，3-三唑-5-基；1，2，4-三唤-3-基；1，3，5-三療-2-基；四唑-5-基；异5恶唑-3-基；1，2，3，4-S悉三唑-5-基；1，2，3-巧悉二唑-4-基；1,3，4-悉二唑-2-基；1，2，4-巧悉二唑-3-基；2-吡唾啉-3-基；处峻-3-基；吡溱-2-基；逸噪-3-基；嘧咬-2-基；1H-吲喳-3-基；苯并噁唑-2-基；苯并咪唑-2-基；苯并噻唑-2-基；4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基；噌啉-3-基；酞溱-l-基；萘并2，l-d噻唑-2-基；萘并l，2-d噻唑-2-基；喹喔#~2-基；4-氧代喹唑啉-2-基；喹唑#~2-基；会哇啉-4-基；噪呤-2-基；噪呤-8-基；蝶梵-2-基；蝶咬-6-基；、噪唑并[4,5-6吡咬-2-基；、港唑并[4，5-c吡咬-2-基；？恶唑并[5，4-c吡咬-2-基；，懲唑并[5,4-6吡咬-2-基；噻唑并[4，5-b吡咬-2-基；嚷唑并5，4-b吡咬-2-基和噻唑并[5，4-c吡咬-2-基。在特定的实施例中，J是苯并5悉喳基；1，2，3-5悉二唑-4-基；1，3，4-5悉二唑-2-基；1，2，4-悉二唑-3-基；？悉唑并[4，5-W吡咬-2-基、巧恶唑并[4，5-c吡咬-2-基、巧悉唑并[5，4-c吡咬-2-基或S悉唑并[5，4-6吡咬-2-基，其各自任选地被d-6烷基、卤素、环丙基、S02(d.63H—烷基)、OCH3、S02N(CH3)2、S02NH2、CF3或—(CR2)rR5所取代。在以上式(l)、(2)和(3)中，W是非碱性取代基或或相对弱碱性的基团，具有例长口pKa〈5、pKa〈2或pKa〈0。R1的实例非限制性地包括H、4壬选地卣代的d-6烷基、C2-6链烯基或C3_6炔基；絲、OH、0(CR2)，R6、S02R6、CONR(CR2),R6、CONR7R8或+NRR8，其中R7和R8NR7R8中的N—起形成任选地被取代的5-7元杂环；或R1是任选地被取代的C3-7环烷基、芳基，或5-7元的杂环或不含氮原子杂芳基；或+"=°2)，其中环P是任选地被取代的5-7元碳环。在以上的式(l)、(2)和(3)中，各任选地被取代的基团可以被以下的基团所取代卤素、=0、d-6烷氧基、絲、Cw烷基、C2-6链烯基或C2.6炔基，其各自可以任选地被囟代或可以任选地具有可以被N、O或S替代或取代的碳；C02R1()、O—(CR2)rC(0)—R10;—(CR2)「R1()、—(CR2)r-C(0)—R10或-(CR2)广S02-r^;或它们的组合，其中各rW是H、氨基、d.6烷基，或任选地被取代的碳环、杂环、芳基或杂芳基。本发明还包括本发明化合物所有适合的同位素变体或其可药用盐。将本发明化合物的同位素变体或其可药用盐定义为其中至少一个原子被具有相同的原子序数但其原子质量与自然界中常见的原子质量不同的原子所代替。可以掺入本发明化合物和其可药用盐的同位素非限制性地包括氢、碳、氮和氧的同位素如211、3H、"C、13C、"C、15N、170、180、35S、18F、36C1和123I。本发明化合物和其可药用盐的某些同位素变化，例如放射性同位素如311或"C掺入其中的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。在特定的实施例中，由于其易于制备和检测，可使用"H和"C。在其它的实施例中，具有同位素的取代基如2H由于其较高的代谢稳定性如增加体内半衰期或减少所需剂量，可提供一定的治疗上的优势。本发明化合物或其药用盐的同位素变体通常可以使用适合试剂的适当的同位素变体通过常规方法来制备。本发明的化合物和组合物可以用于调节通道活化蛋白酶。可以应用本腺蛋白酶、PRSS22、TMPRSS11(例如TMPRSS11B、TMPRSS11E)、TMPRSS2、TMPRSS3、TMPRSS4(MTSP-2)、蛋白裂解酶(MTSP-1)、CAP2、CAP3、胰蛋白酶、组织蛋白酶A或嗜中性白细胞弹性蛋白酶。本发明化合物还可以抑制刺激离子通道(例如上皮钠通道)活性的蛋白酶的活性，并且可以用于治疗CAP相关疾病。药理学和用途本发明化合物调节通道活化蛋白酶、特别是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶如前列腺蛋白酶的活性，并且因此用于治疗其中由前列腺蛋白酶例如引起其病理和/或症状的疾病或障碍。通过抑制通道活化蛋白酶、特别是通过胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶如前病。例如，气道表面液体的体积是粘膜纤毛清除和保持肺健康的关键调节器。通道活化蛋白酶的抑制将促进气道上皮粘膜侧的液体聚集，从而促进粘液清除并且防止呼吸组织(包括肺气道)中粘液和痰的聚集。此类疾病包括呼吸疾病例如嚢性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、呼吸道感染(急性和慢性；病毒性和细菌性)和肺癌。通过抑制通道活化蛋白酶介导的疾病还包括除呼吸疾病外的疾病，该疾病与经过上皮的异常液体调节有关，可能涉及在它们表面的保护表面液体的异常生理学，例如口干燥症(口干燥)或干燥性角膜结膜炎(keratoconjunctivitissire)(干目艮)。另外，肾中ENaC的CAP调节可以用于促进利尿并且因而诱导低血压作用。慢性阻塞性肺疾病包括慢性支气管炎或与^M目关的呼吸困难、肺气肺以及其它药物治疗(特别是其它吸入药物治疗)后的气道高反应性恶化。本发明还适用于治疗任何类型或起源的支气管炎包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。哮喘包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哞喘、中度哮喘、重度哞喘、支气管哮喘、运动诱导的哞喘、职业性哮喘和细菌感染后诱导的哮喘。哮喘还包括被提及为"喘鸣婴儿综合征"的情况，其包括小于4或5岁的出现喘息症状并且被确诊或可能被诊断为"喘鸣婴儿"的个体，这是一种确立的医学界重点关注的患者类型并且现在通常被确诊为初始或早期哞喘。用于治疗由抑制通道活化蛋白酶介导的疾病的通道活化蛋白酶抑制剂(例如前列腺蛋白酶抑制剂)的适合性可以根据下文描述的试验和本领域已知的方法通过确定通道活化蛋白酶抑制剂的抑制作用来测试。与前述一致，本发明进一步提供了在需要该治疗的个体中预防或治疗上述任何疾病或障碍的方法，该方法包括向给所述个体施用治疗有效量的式(1)、(2)或(3)化合物或其可药用盐。对于以上任何用途，所需剂量将根据施用方式、待治疗的特定病症和预期作用而不同。(参见下文，"施用和药物组合物")。施用和药物组合物通常，本发明化合物以治疗有效量通过本领域已知的任何常规的和可接受的方式单独施用或与一种或多种治疗剂组合施用。本发明的通道活化蛋白酶抑制剂还用作共同治疗剂，用于与其它药物组合。例如通道活4匕蛋白酶抑制剂可以与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或止咳药、抗生素或脱氧核糖核酸酶治疗剂组合使用。通道活化蛋白酶抑制剂和其它的治疗剂可以处于相同的或不同的药物组合物中。通道活化蛋白酶抑制剂可以在固定的药物组合物中与其它治疗剂混合或者它可以在其它治疗剂之前、同时或之后单独施用。所述组合尤其可用于治疗嚢性纤维化或阻塞性或炎性气道疾病，如以上所提及的那些，例如作为这些药物治疗活性的增效剂或作为降低这些药物所需的剂量或可能的副作用的方法。适合的抗炎治疗剂包括类固醇，特别是糖皮质激素例如布地奈德、倍氯美松双丙酸酯、丙酸氟替卡松、环索奈德或莫米松糠酸酯，或在国际专利申请WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(例如，实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、卯、99和101)、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827和WO04/66920中描述的类固醇；非类固醇类糖皮质激素受体激动剂，例如在DE10261874、WO00/00531、WO02/10143、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO03/104195、WO03/101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935和WO04/26248中描述的那些；LTD4拮抗剂例如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂例如西洛司特(ARIFLO⑧GlaxoSmithKline)、ROFLUMILAST(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、AROFYLLINE(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12画281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T画440(Tanabe)、KW-4490(KyowaHakkoKogyo)，以及在WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607和WO04/037805中公开的那些；以及腺甘A2B受体拮抗剂如在WO02/42298中描述的那些，将其各自的全部内容引入本文。适合的支气管扩张治疗剂包括P-2肾上腺素受体激动剂，例如沙丁胺醇(舒喘灵)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗、福莫特罗、卡莫特罗或其可药用盐；以及在WO00/75114中描述的式(l)化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>oh、WO04/16601的式(l)化合物(游离或盐或溶剂化物形式)以及EP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/704卯、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083和WO04/80964的化合物或它们的可药用盐，将其各自的全部内容引入本文。适合的支气管扩张治疗剂还包括抗胆碱能药或抗毒覃碱药，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噢托铵(tiotropium)盐和CHF4226(Chiesi)及格隆溴铵，还有在EP424021、US3714357、US5171744、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/018422和WO04/05285中描述的那些，将其各自的全部内容引入本文。适合的双重抗炎和支气管扩张治疗剂包括双重|3-2肾上腺素受体激动剂/毒萆碱拮抗剂，例如在US2004/0167167、WO04/74246和WO04/74812中公开的那些。适合的抗组胺治疗剂包括盐酸西替利溱、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、艾替瓦斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮萆斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine)，以及在JP2004107299、WO03/099807和WO04/026841中7>开的那些，将其各自的全部内容引入本文。适合的抗生素包括大环内酯类抗生物，例如妥布霉素(TOBF，。适合的脱氧核糖核酸酶治疗剂包括阿法链道酶(PULMOZYMET，，其是重组人脱氧核糖核酸酶I(rhDNase)的高纯度溶液，选择性裂解DNA。阿法链道酶用于治疗嚢性纤维化。通道活化蛋白酶抑制剂和抗炎治疗剂的其它有用的组合是与趋化因子受体枯抗剂的组合，所述的趋化因子受体例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCRIO、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特别是CCR-5拮抗剂例如先灵葆雅(Schering-Plough)拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH画D，Takeda拮抗剂例如N-[4-[[[6，7-二氢-2-(4-曱基-苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基羰基l氨基l苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)和在US6166037、WO00/66558、WO00/66559、WO04/018425和WO04/026873中描述的CCR-5拮抗剂，将其各自的全部内容引入本文。在根据本发明治疗由前列腺蛋白酶的抑制介导的疾病中，游离形式或施用，例如口服，例如以片剂、胶嚢剂或液体形式施用；胃肠外，例如以可注射溶液剂或混悬剂形式施用；或鼻内，例如以应用适合的鼻内传递装置以气雾剂或其它可雾化制剂形式施用，例如鼻腔喷雾剂例如本领域已知的那些；或通过吸入施用，特别是应用喷雾器。通道活化蛋白酶抑制剂可以在药物组合物中与可药用稀释剂或载体一起施用。该组合物可以是例如干粉、片剂、胶嚢剂和液体，但也可以是注射溶液剂、输液或吸入混悬剂，其可以应用本领域已知的其它配制成分和技术制备。游离形式或可药用盐形式的通道活化蛋白酶抑制剂的剂量可以取决于多种因素例如活性成分的活性和作用持续时间、待治疗病症的严重程度、施用方式、个体的种类、性别、种族起源、年龄和体重和/或其个体情况。施用例如口月良施用于温血动物、特别是重约75kg的人的通常的日剂量估计约0.7mg至约1400mg,更尤其是约5mg至约200mg。该剂量可以例如以单剂量施用或分为几部分剂量施用，例如5至200mg。当组合物包含气雾剂时，其可以包含例如氢-氟-烷(HFA)抛射剂例如HFA134a或HFA227或它们的混合物，且可以包含一种或多种本领域已知的共溶剂例如乙醇(至多20%重量)，和/或一种或多种表面活性剂如油酸或失水山梨醇三油酸酯，和/或一种或多种膨胀剂如乳糖。当组合物包含干粉制剂时，其可以包含例如粒径至多IO微米的通道活化蛋白酶抑制剂，任选包含具有所需粒度分布的稀释剂或载体如乳糖，以及有助于保护产物性能免受湿气石皮坏的化合物例如硬脂酸镁。当组合物包含雾化制剂时，其可以包含例如溶于或悬浮于含水、共溶剂例如乙醇或丙二醇以及稳定剂(其可以是表面活性剂)载体中的通道活化蛋白酶抑制剂。在特定的实施方案中，本发明提供了可吸入形式的式(l)、(2)或(3)化合物，例如气雾剂或其它可雾化组合物或可吸入颗粒例如微粒化的形式。本发明还提供了可吸入药物，其包含可吸入形式的本发明化合物；药物产品，其包含可^7v形式的本发明化合物以及吸入装置；以及包含可吸入形式的本发明化合物的吸入装置。制备本发明化合物的方法本发明化合物可以依据在实施例中例举的方法来制备。在描述的反应中，在终产物中需要的反应的官能团(例如羟基、氨基、亚氣基、硫代或^J^)可以应用本领域已知的保护基保护，以避免它们参与不希望的反应。常规的保护基可以根据标准操作来使用，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(有机化学中的保护基团)"，JohnWiley&Sons,1991。还可以通过将游离碱形式的化合物与可药用的无机或有机^jl应而将本发明化合物制备成可药用酸加成盐。或者，本发明化合物的可药用4^>成盐可以通过将游离酸形式的化合物与可药用无机或有;Ml^应而制备。或者，本发明化合物的盐形式可以应用原料或中间体的盐制备。游离酸或游离碱形式的本发明化合物可以分别W目应的碱加成盐或酸加成盐形式制备。例如通过用适合的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理，可以将酸加成盐形式的本发明化合物转化为相应的游离碱。通过用适合的酸(例如盐酸等)处理，可以将碱加成盐形式的本发明化合物转化为相应的游离酸。在ox:至8ox:下，在适合的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、含水二喷、烷等)中，通过用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理，可以从本发明化合物的N-氧化物制备非氧化形式的本发明化合物。本发明化合物的前药衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法帝备(，'H口,详见Saulnier等人(1994)，BioorganicandMedicinalChemistryLetters,第4巻，第1985页)。例如，适合的前药可以通过将未衍生化的本发明化合物与适合的氨基甲酰化试剂(例如l，l-酰基氧基烷基碳酰氯、碳酸对-硝基苯基酯等)反应而制备。本发明化合物的保护衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备。可应用于保护基的引入和脱去的技术的详细描述可参见T.W.Greene,"ProtectingGroupsinOrganicChemistry(有机化学中的保护基团)"，第3版，JohnWiley&Sons,Inc.,1999。在本发明的制备过程中，本发明化合物可以方便地制备或形成溶剂化物(例如水合物)。本发明化合物的7jC合物可以通过应用有机溶剂(例如二氧芑、四氢呋喃或甲醇)从7JC/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备。本发明化合物可以通过以下方法制备成其单独的立体异构体将化合对，将非对映异构体分离并且回收旋光纯的对映异构体。尽管对映异构体的拆分可以应用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物进行，但是优选可解离的复合物(例如结晶的非对映异构体盐)。非对映异构体具有不同的物理学特性(例如熔点、沸点、溶解性和反应性等)并且可以通过利用这些区别容易地分离。可以通过色谱法，或者通过基于溶解性不同的分离/拆分技术将非对映异构体分离。然后，通过不会引起外消旋化的任何实用的方法，回收旋光纯的对映异构体以及拆分试剂。可应用于将化合物的立体异构体从它们的外消旋体混合物中拆分出来的技术的更详鈿描述可参见JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen,"Enantiomers，.RacematesandResolutions(对映异构体、外消旋体和拆分)"，JohnWiley&Sons,Inc.,1981。简而言之，本发明化合物可以按照实施例中所例举的制备，且式(l)、(2)和(3)可以通过以下方法制备，其涉及(a)任选将本发明化合物转化为可药用盐；(b)任选将本发明化合物的盐形式转化为非盐形式；(c)任选将本发明化合物的非氧化形式转化为可药用N-氧化物；(d)任选将本发明化合物的N-氧化物形式转化为其非氧化形式；(e)任选将本发明化合物的单个异构体从异构体混合物中拆分出来；(f)任选将未^t生化的本发明化合物转化为可药用前药衍生物；以及(g)任选将本发明化合物的前药衍生物转化为其未衍生化形式。在文中当没有具体描述原料的制备时，所述化合物为已知的或可以通领域的技术人员之一将意识到以上转化仅是制备本发明化合物的方法的代表，并且也可以类似地应用其它众所周知的方法。通过以下说明本发明化合物的制备的中间体(参考化合物)和实施例，进一步举例说明了本发明，但不对本发明构成限制。参考化合物1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>1画B:将原料Cbz-Phe-OH(15.0g，50.0mmol)溶于THF(150mL)中并将该溶液冷却至-10。C,随后加入三乙胺(7.1ml，50.0mmol)并滴加氯曱酸异丁酯(7.1ml,55mmol)。将得到的混悬液在0°C搅拌2小时。过滤该反应混合液并冷却至-10。C。将NaBH4(3.97g，105mmol)在0。C溶于水中，并将该溶液分批入THF溶液中。使该反应混合液温至室温并搅拌1小时。用1NHC1溶液酸化该反应混合液并将7JC相用EtOAc萃取几次。用水、饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤合并的有机层；经MgS04干燥；在真空中除去溶剂。将产物通过快速柱色镨(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色泡沫形式的所需产物。l-C:将醇(12.02g，42.1mmol)溶于DCM(100ml)中并冷却至0。C。分批加入Dess曙Martin试剂(19.5g，46.2mmol)的DCM(100ml)溶液。使该混悬液温至室温并且搅拌直至完全转化(2小时)。加入饱和NaHC03水溶液和1MNa2S;j03溶液1:1的混合液，并且将产生的双相系统剧烈搅拌20分钟。分离有机层并用DCM将水层萃取一次。在真空中蒸馏合并的有机层并将得到的油状物溶于EtOAc;用NaHC03/Na2S203混合液、水和盐水洗涤六次；经MgS04干燥；在真空中除去溶剂，得到淡黄色油状物的粗制醛。该物质未经进一步纯化地直接用于下一步。l-D:在-20"C下，向异丙基-氯化镁(70.3mmol，35ml的2M-THF溶液，购自Sigma-Aldrich)的THF(100ml)的溶液中加入在THF(20ml)中的苯并^悉唑(8.36g，70.3mmol)。将该反应混合物在-20。C下搅拌30分钟(颜色改变深红色)并且緩慢加入醛(11.9g,42.0mmol)的THF(20mL)溶液，温度控制在-20'C至-15'C。将该反应混合物温至室温并且搅拌直至完成。将反应混合物用饱和的NH4C1水溶液猝灭并且将在真空中除去溶剂。将水相用EtOAc萃取三次，将合并的有机层用1NHC1溶液、水和盐水充分洗涤；经MgS04干燥；在真空中除去溶剂，得到为深红色油状物形式的粗制苯并^恶唑。用EtOAc/己烷(l:5至l:l)经硅胶纯化，得到淡黄色固体状苯并噁唑。1画E:将化合物5(1.6g，5.96mmol)溶于乙醇(3mL)中。加入Pd/C(100/。，湿润，Degussa型)，并且将烧瓶置于Parr振荡器上过夜并且通入40psi的氢气。将催化剂通过硅藻土过滤并且真空中除去溶剂。将粗制物质经快速色谱纯化，首先应用梯度为己烷/EtOAc以除去较低极性有色杂质，然后用DCM/MeOH梯度洗脱需要的化合物5。在真空中除去溶剂，得到白色固体状所需化合物。参考化合物20H2-D2-E2-B:该化合物使用类似于参考化合物l-B中所描述的方法从L-Boc-烯丙甘氨酸制备。2-C:该化合物使用类似于参考化合物l-C中所描述的方法从参考化合物2-B制备。2-D:该化合物使用类似于参考化合物l-D中所描述的方法从参考化合物2-C制备。2-E:将参考化合物2-D(350mg，1.10mmol)溶于二氯甲烷(3mL)。加入TFA(2mL)，并将该反应在室温下搅拌直至原料^。在真空中除去溶剂，得到作为TFA盐的产物2-E，其未经进一步纯化地^f吏用。参考化合物3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>将细粉状KOH(19.4g，0.346mol)溶于DMSO中并在室温下搅拌20分钟，然后冷却至0。C。将N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸(Boc-Hyp-OH)(10g，43，3mmol)溶于DMSO(10mL)中并且加入上述混合物中，并且将反应混合物在0*€下再搅拌10分钟。然后加入4-氯节基氯(33g，0.204mol)，并且将反应混合物在0n下再搅拌15分钟，然后将冰浴除去，并且将反应混合物温至室温并搅拌4小时。将反应混合物倾倒入水(300mL)中，并且将反应容器用另外的等量的水(300mL)冲洗。将合并的水层用醚(2x300mL)萃取并且弃去。将水层用87%H3P04酸化至pH2.3,然后用醚(3x300mL)萃取。将合并的醚萃取液用水(2x400mL)和盐水(2x400mL)洗涤，然后经MgS04干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物经硅胶色谱用EtOAc/己烷(梯度0至100%)纯化，得到澄清油状物形式的化合物3。MSm/z256.1(M+1-Boc);&NMR(DMSO-D6，400MHz)S7.39-7.31(4H，m)，4.524.40(2H，m)，4.16-4.10(2H，m),3.48-3.41(2H，m)，2.40-2.30(1H，m)，2.03-1.94(1H，m)，1.39-1.34(9H，m)。参考化合物44-G4画B:将4-旅咬乙醇(4-A)(5g，39.7mmol)溶于THF(120mL)中。加入三乙胺(5.6mL，40mmo1)，并且将溶液冷却至0*€。加入Boc20(9.59g，44mmol)，并且将反应在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，加入溶于乙酸乙酯(120mL)中的粗制残余物，将溶液用0.1NHCl(3xl00mL)和盐7JC(lxl00mL)洗涤，用MgS04干燥，过滤并且将溶剂真空蒸发，得到化合物4-B，为澄清油状物。4-C:将三氯异氰脲酸(2.66g，11.46mmol)加入醇(2.39g,10.42mmol)的dcm溶液中，并且将溶液搅拌并且保持在ox:，然后加入催化量的TEMPO。加入后，将混合物温至室温并且搅拌1小时，然后经硅藻土过滤。将有W目用饱和的Na2C03水溶液洗涤，然后用1NHC1和盐水洗涤。干燥有机层(MgS04)，并且蒸发溶剂，得到4-C。NMR(CDC13，400MHz)59.72(1H，s)，4.07-4.01(2H，m)，2.70-2.57(2H，m)，2.35-2.31(2H，m)，2.05-1.94(1H，m)，1.64-1.46(2H，m)，1.39(9H，s)，1.30-1.02(2H，m)。4-D:在-78匸下，向Cbz-a-膦酰基甘氨酸三甲酯(2.8g,8.45mmol)的THF溶液中加入l,l，3，3-四甲基-胍(1.022ml，8.14mmol)。10分钟后，加入醛3(1.76g，7.76mmo1)。然后将溶液置于0*€冰浴中1小时，然后将其温至室温并且再搅拌1小时。将溶液用EtOAc稀释，用1MNaHS04洗涤，干燥(MgS04)并且真空浓缩。将残余物经色语(ISCO)用乙酸乙酯/己烷0至100%纯化，得到4-D，为白色固体。MSm/z333.2(M+1)，NMR(CDC13，400MHz)5.7.35-7.33(5H，m)，6.63(1H，t，J=8Hz),6.30(1H，bs)，5.12(2H，s)，4.10-4.04(2H，m)，3.73(3H，s)，2.67-2.62(2H，m)，2.14(2H，t，J=6.8Hz)，1.63-1.46(3H，m)，1.43(9H,s),1.14-1.06(2H，m)。4-F(步骤d和e):在氮气下，在Parr容器中装入4-D(1.0g，2.31mmol)和MeOH(100mL)。对溶液进行三次真空循环并且鼓入氮气，并且加入催化剂(R，R)-乙基-DuPHOS-Rh(COD)三氟曱磺酸盐(30mg，0.04mmol)。将混合物在60psi氢气下、室温下放置24小时。向4-E的转化在24小时后完成，并将其未经分离地用于下一步骤(e)中。将该溶液用氮气吹扫，并且加入Pd/碳(以重量计5%)。将混合物在50psiH2、室温下再方文置24小时。将混合物用氮气吹扫并且经硅藻土过滤。将珪藻土滤饼用MeOH洗涤，并且将该有机溶液真空浓缩。加入己烷，然后在真空中蒸发以使剩余的甲醇共沸，得到4-F，为油状物，然后将其未经进一步纯化地用于下一步中。4-G:将粗品4-F(0.6g，1.99mmol)溶于THF(10mL)中，并且向溶液中加入2，4，6-可力丁(315mg，2.38mmol)和甲磺酰氯(0.170mL，2.19mmol)并搅拌2小时。将反应用EtOAc(50mL)溶液稀释；用1MNaHS04(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤；并且干燥(MgS04)。在真空中除去溶剂，并且将粗制残余物经快速色谱纯化，使用己烷和EtOAc梯度洗脱，得到所需产物4-G。4-H:将化合物4-G(0.70g，1.84mmol)溶于二巧悉烷(7mL)中，并且加入溶于水(4mL)中的LiOH*H20(232mg，5.55mmol)。将反应混合物搅拌1小时。将溶剂蒸发，并将残余物用EtOAc(25mL)稀释，用1NNaHS04(25mL)和盐水(25mL)洗涤，并且干燥(MgS04)。在真空中除去溶剂，并且将粗品经硅胶色镨(己烷/EtOAc梯度洗脱)纯化，得到参考化合物4，为白色固体。参考化合物5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>S'e参考化合物5在以上制备参考化合物5的反应流程图中，试剂和M是(a)SOCl2(3.0当量)，MeOH，0°C,100%;(b)甲磺酰氯(1.2当量),Et3N(3.0当量)，催化剂DMAP，THF，23°C，79%;(c)Hoveyda-Grubbs复分解催化剂(8mol%)，7V画Boc-4-亚甲基哌啶(3.0当量)，DCM，40°C，51%;(d)LiOH,二鳴烷，H20，23°C，100%。5-A:将D-烯丙甘氨酸(5.03g,43.73mmol,1.0当量)混合于冰水浴中的甲醇(70mL)的混悬液中。经10分钟滴加亚硫酰氯(9.6mL，131.19mmol,3.0当量)。将该反应温至室温直至通过LC/MS显示反应完成。蒸发溶剂并将得到的白色固体状的5-A直接用于下一步中。5-B:D-歸丙甘氨酸甲酯盐酸盐(5-A，7.20g，43.73mmol)、Et3N(18mL,131,19mmol，3,0当量)和DMAP(10mg，作为催化剂)溶于THF(110mL)中并在室温下搅拌。滴加甲磺酰氯(4.0mL，52，48mmo1，1.2当量)，并在室温下将该反应搅拌6小时。蒸发掉THF并将粗制反应产物溶于EtOAc(100mL)中，用水(IOOmL)、INHC1(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤，并千燥(MgS04)。在真空中除去溶剂并将粗制物质经快速色谱(己烷:EtOAc)纯化，得到黄色油状物状的5-B。5-C:在氮气气氛下将无水二氯甲烷(10mL，0.1M)通过注射器加入至5-B(2.15g，10.37mmol，1.0当量)和Hoveyda-Grubbs第二代复分解催化剂(1，3-二-(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻-异丙氧基苯基亚甲基)钌II二氯化物)(510mg，0.815mmol，8mol%)中。通过注射器加入N-Boc-4-亚甲基旅咬(6mL，31.11mmol，3.0当量)，并且给反应器装上回流冷凝器，并且加热至40X:达12小时。通过LC/MS显示反应完成后，将该反应混合物直接通过自动硅胶纯化(0-100%在己烷中的乙酸乙酯)来纯化，得到5-C，为'深绿色油状物。MSwi/z277.2(M-Boc+1)。参考化合物5:使用前述的制备参考化合物4(步骤g)的方法完成5-C的皂化反应。参考化合物6o■OMe■OMe参考化合物66-D"6-A:在0。C在水浴中、在搅拌下将亚硫酰氯(9.1mL，125mmol)緩慢地加入甲醇(250mL)中。搅拌30分钟后，加入N-a-Cbz-L-2，3-二^J^丙酸(Z-Dap-OH)(15g、63mmol)并将该反应在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，并将得到的白色固体在醚(300mL)中研磨并过滤，得到盐酸盐状的甲酯6-A。6-B:将参考化合物6-A(5.0g，17.4mmol)溶于CH2C12(70mL)中并冷却至0。C。向该溶液中加入三乙胺(5.4ml，39.0mmol)，随后加入5-氯戊酰氯(2.63g，18.7mmol)。将该反应混合液温至室温并搅拌4小时。将反应倾入盐水(IOOmL)，用DCM(2x50mL)萃:f^机层，用INHC1洗涤，并干燥(MgS04)。在真空中除去溶剂并将粗制物质经快速色镨(己烷/EtOAc)纯化，得到澄清油状物形式的所需产物。6-C:将氯化物6-B(4.1g、11.1mmol)溶于DMF(110mL)中并冷却至0。C。向该溶液中加入NaH(0.53g的在矿物油中的60%分散物，13.3mmol),并将该混合液在室温下搅拌4小时。在真空中除去DMF并将残余物溶于EtOAc;用1NHC1、饱和NaHC03和盐水洗涤；经MgS04干燥。将粗制物质经硅胶色镨纯化，得到澄清油状物形式的内酰胺6-C。6-D:使用前述的制备参考化合物4(步骤g)的方法完成6-C的皂化反应。参考化合物6(步骤e、f、g和h):使用前述的制备参考化合物1的方法完成6-D向参考化合物6的转化。参考化合物7将D-高苯基丙氨酸乙酯盐酸盐(5.00g,20.5mmol)和DIEA(8.7mL，51.25mmol)溶于THF(100mL)中，并且在室温下搅拌。滴加甲磺酰氯(1.67mL,21.52mmol)，并且将反应在室温下搅拌6小时。将THF蒸发并且将粗品溶于EtOAc(lOOmL)中并且用水(lOOmL)、1NHCl(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤，并且干燥(MgS04)。将溶剂真空除去，并且将粗制物质用快速色谱(己烷:EtOAc)纯化，得到乙酯。将得到的乙酯溶于二噁烷(50mL)中，并且在室温下搅拌。加入溶于水(20mL)中的LiOH.H2O(1.00mg，24mmol)，并且搅拌反应物直至乙酯消失(通过TLC和LCMS监测)。将溶剂真空除去，并且将粗制物质在EtOAc(50mL)和1NHC1(50mL)之间分配。将水层用EtOAc(2x50mL)萃取并且将合并的有;M目用1MNaHSO4(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，并且用MgS04干燥。将溶剂蒸发，并且将粗制物质通过快速色傳(EtOAc:己烷梯度)纯化，得到参考化合物7，为白色粉末。参考化合物89)Me一S一Nii、参考化合物7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>参考化合物8使用类似于参考化合物7的制备中所述的方法由D-高环己基丙氨酸乙酯盐酸盐开始制备该化合物。参考化合物9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>使用类似于参考化合物始制备该化合物。参考化合物10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>参考化合物10在参考化合物10的反应流程图中，试剂和糾是(a)Cbz-OSu，Et3N,THF，水，76%;(b)Hoveyda-Grubbs复分解催化剂，7V-Boc-4-亚甲基派啶，DCM，40DC,47%。10-B:将D-烯丙甘氨酸(2.07g，18.011111101)和^(千基氧基羰基#^)-琥珀酰亚胺(Cbz-OSu)(4.49g,18.0mmol)加入含有THF(60mL)和水(20niL)的圆底烧瓶中。将混合物在室温下搅拌并且加入Et3N(l(UmL,72.0mmol)，并且将反应在室温下搅拌过夜。将该澄清的溶液用EtOAc(200mL)稀释，用1NHCl(3xl00mL)和盐水(lxl00mL)洗涤；并且经MgS04干燥。将溶剂真空蒸发，得到10-B，为白色固体，其未经进一步纯化地使用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>参考化合物97的制备中所述的方法由3-^苯基丙氨酸开参考化合物10:在氮气气氛下，将无水二氯甲烷(4mL，0.2M)通过注射器加入至10-B(193mg，0.766mmol，1.0当量)和Hoveyda-Grubbs第二代复分解催化剂(l，3-二-(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻-异丙氧基苯基亚曱基)钌II二氯化物)(98mg,0.115mmol，15mol。/o)中。通过注射器加入N-Boc-4-亚曱基哌咬(604mg,3.06mmol，4.0当量)，并且在反应器上安装回流冷凝器并且加热至40^达12小时。LC/MS显示反应完成后，将反应混合物直接通过自动硅胶纯化(0-100%在己烷中的乙酸乙酯)来纯化，得到参考化合物IO,为深绿色油状物。MSm/z422.3(M-Boc+1)。参考化合物11厶u参考化合物11使用类似于参考化合物10的合成中所采用的方法完成用亚甲基环己烷的2-D的交叉复分解反应。使用类似于2-E的合成中所采用的方法完成接下来的Boc脱保护，得到参考化合物11。参考化合物12OH,N—"一12-A12-B12.c参考化合物1212-B:将Cbz-Asp國OMe(2.5g,8.89mmol)溶于DCM(50mL)中，加入二曱胺盐酸盐(797mg，9.78mmol)和HATU(3.72g，9.78mmol),并且将该溶液在室温下搅拌10分钟。然后加入DIEA(3.8mL，22.23mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，并将粗制物质经快速色谱(己烷/EtOAc梯度洗脱)直接纯化。在真空中除去溶剂得到参考化合物12-B012-C:向曱酯12-B(2.71g，8.8mmol)在100mL无水DCM中的冷(-78。C)溶液中滴加DiBAL-H的己烷(22mL，21.1mmol)的1M溶液，同时使反应温度保持在-70°C以下。将得到的溶液在-78。C下搅拌1小时，并向该反应混合液中加入5。/。柠檬酸水溶液(60mL)。在室温下将该混合液搅拌10分钟然后分层。用DCM将7jC层萃取两次。用水洗涤合并的DCM溶液，经Na2S04干燥，并过滤。浓缩滤液，得到醛12-C，其未经进一步纯化地直接用于下一步中。使用前述参考化合物1的制备(步骤c和d)中的方法完成12-C向参考化合物12的转化。参考化合物1313-B(步骤a和b):使用前述参考化合物l-C的制备(步骤a和b)中的方法完成可商购的Boc-Cha-OH向醛13-B的转化。13-C:将溶于二恶烷(IOmL)中的醛13-B(5.06g，19.8mmol)加入亚硫酸氢钠(2.07g，19.8mmol)在水中(10mL)的冷(-5。C)溶液中。加入溶于水(5mL)中的KCN(1.29g，19.8mmol)，并使该溶液逐渐地温至室温同时搅拌过夜。在真空中浓缩该反应然后用水稀释。用1MNaHS04将pH调节至5，并用EtOAc萃取水相。经Na2S04干燥合并的有机层并浓缩。将粗制物质经快速色i普(己烷/EtOAc)纯化，得到羟腈13-C。13-D:将羟腈13-C(3.61g，12.8mmol)溶于EtOAc(50mL)并用50%含水羟胺(lmL)处理。搅拌该溶液并加热至60。C达2h,此时通过LCMS观测到反应完成。在真空中除去溶剂并将得到的粗制物质未经进一步纯化地直接用于下一步中。13E:将羟基脒13-D(1,0g，3.17mmol)溶于在SMITHPROCESSVIALTM中的二嗜、烷(10mL)中。加入丙酸酐(0.45mL，3.49mmol)并将该溶液置于微^A应器(例如，PersonalChemistryEmrysOptimizer微》^L^应器)中并加热至150。C达35分钟。在真空中除去溶剂，并将粗制残余物经^色镨(己烷/EtOAc作为洗脱剂)纯化，得到S恶二唑13-E。参考化合物13:将13-E(515mg，1.46mmol)溶于二氯甲烷(30mL)。加入TFA(20mL)并将该反应物在室温下搅拌直至原料耗尽。在真空中除去溶剂，与己烷共沸，并蒸发至干燥，得到TFA盐形式的产物，其未经进一步纯化地使用。参考化合物140M二。H2N_NHN、N14-A14-B14.C参考化合物1414-B:将可商购的环丙烷甲酰肼14-A(1.0，10.0mmol)加入原甲酸三曱酯(10mL)中。加入对甲苯磺酸一水合物(5mg),并搅拌该反应混合液，并加热回流过夜。在真空中除去溶剂并将得到的残余物真空蒸馏，得到2-环丙基-[l，3，41嗜、二唑14-B。14-C:将2-环丙基-[l，3，45悉二唑14-B(257mg，2.33mmol)的无水THF(12mL)溶液冷却至-78。C。滴加n-BuLi(1.6M在己烷中，1.46mL，2.33mmol)并将该反应混合液在-78。C下搅拌40分钟。加入BrOEt(603mg,2.33mmol),并使该反应物温至-45°C，然后在此温度下搅拌90分钟。加入醛13-B(595mg，2.33mmol)的THF(5mL)溶液，并4吏该反应物温至-20。C并再搅拌4小时。将反应用饱和NH4C1水溶液淬灭，然后用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液，并经MgS04干燥。在真空中除去溶剂，并将粗制残余物经硅胶色谱(己烷/EtOAc)纯化，得到所需产物14-C。参考化合物14:使用前述参考化合物13的制备(步骤f)的方法完成14-C的脱保护。参者化合物15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>15-A:在-65。C将正丁基锂(2,5M在己烷中，19.8mL，49.7mmol)经10分钟加入三(甲疏基)甲坑(7.0mL，49.7mmol)在THF(135mL)中的搅拌的溶液中。20分钟后沉淀形成，并经30分钟加入醛13-B(2.96g，11.6mmol)在THF(50mL)中的预冷(-65。C)溶液，加入后沉淀溶解。在-65。C继续搅拌5小时。然后将该反应混合液倾入饱和的含水NH4C1/DCM(400mL,1:12)的搅拌的混合液中。分层并用DCM(3x100mL)萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgS04)，过滤，并在真空中蒸发至干燥。经硅胶色语纯化粗制产物，得到油状的15-A。15-B:将石危^R原酸酯15-A(0.988g，2.41mmol)在MeOH(46mL)和水(4mL)中的溶液与HgCl2(2.20g，8.10mmol)和HgO(0.658g，3.04mmol)搅拌3天。经硅藻土过滤该反应混合液，并用DCM(300mL)、MeOH(50mL)和水(50mL)洗涤残余物。将滤液的两相分离，并用DCM(3x50mL)萃取水层。用饱和NH4OAc水溶液(3x100mL)和饱和NH4C1水溶液(2x100mL)洗涤合并的有机相，干燥(Na2S04)，过滤并在真空中浓缩。经硅胶色镨得到的粗制油状物，得到曱酯15-B。15-C:向搅拌的甲酯15-B(302mg，0.96mmol)在THF/MeOH/H20(20mL/5mL/5mL)中的溶液中加入粉末LiOH.H20(112mg,2.67mmol)。15分钟后，加入1MNaHS04水溶液(8mL)，并减压蒸发溶剂。用H20(10mL)稀释残余物，用1MNaHS04水溶液酸化至pH=2，并用EtOAc(3x10mL)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2S04)，过滤并在真空中浓缩，得到酸15-C。15-D:将酸15-C(50mg，0.16mmol)溶于DCM(5mL)。加入N-羟基丙脒(15mg，0.16mmol)和DCC(34mg，0.16),并将该反应物搅拌2小时。滤出二环己基脲副产物，并减压除去溶剂。将残余物溶于THF(5mL)中，转移至SMITHPROCESSVIALTM，置于PersonalChemistryEmrysOptimizer微波反应器中并加热至180°C达10分钟。在真空中除去溶剂并将粗制残余物经硅胶色谱(己烷/EtOAc作为洗脱剂)纯化，得到嗜、二喳15誦D。参考化合物15:使用前述参考化合物13的制备(步骤f)中的方法完成15-D的脱保护。实施例11-D实施例11画A:将TFA盐形式的参考化合物1(895mg,3.34mmol)溶于CH2C12(50mL)。加入参考化合物3(1.30g，3,67mmol)和HATU(1.40g，3.67mmol)，并将该溶液在室温下搅拌10分钟。通过注射器加入DIEA(1.5mL，8.4mmol)并将该反应混合液在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，并将粗制物质将快速色谱(100g二氧化硅，己烷/EtOAc梯度洗脱)直接纯化。在真空中除去溶剂得到泡沫形式的l-A。l-B:将20mL的螺紋盖小瓶中装入搅拌棒和l-A(100mg，0.16mmol)。加入在DCM(5mL)中的TFA(20%)，盖上小瓶，并将该溶液在室温下搅拌l小时。在真空中除去溶剂，加入己烷然后在真空中再次蒸发至干燥，如需要重复该过程以共沸留下的TFA。将粗制物质未经进一步纯化地直接用于下一步中。l-C:将TFA盐形式的化合物l-B(99mg，0.16mmol)溶于CH2C12(5mL)中。加入参考化合物4(55mg，0.152mmol)和HATU(67mg，0.176mmol),并将该溶液在室温下搅拌10分钟。通过注射器加入DIEA(0.1mL，0.19mmol)并将该反应混合液在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，并将粗制物质将快速色谱(己烷/EtOAc梯度洗脱)直接纯化。在真空中除去溶剂得到泡沫形式的l-C。l-D:将醇1画C(113mg，0.13mmol)溶于DCM(10mL)中并加入Dess-Martin过珙烷(66mg,0.15mmol)。将该反应混合液在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，并将粗品经快速色镨纯化，使用EtOAc:己烷梯度洗脱，得到白色泡沫状的酮。实施例1:将酮1-D(59mg，0.069mmol)溶于DCM(1mL)中并加入在DCM(5mL)中的50%的TFA。将该反应物在室温下搅拌2小时，并在真空中除去溶剂。将粗制物质经反相HPLC纯化，并将溶剂冻干，得到白色粉末状的实施例1。实施例2-74依据类似于实施例1中的方法，使用本领域技术人员显而易见的适合的酸和胺组分制备实施例2-74。实施例75实施例7575-A:在室温下将(三曱基硅烷基)重氮甲烷(2M在乙醚中)溶液(4.7mL，9.45mmol)加入溶于CH2Cl2/MeOH5:1(25mL)中的参考化合物3(2.4g，8.6mmol)中。当通过LCMS确定原料耗尽时，将反应混合物用乙酸淬灭，真空浓缩，并且将粗制残余物通过快速色谱(EtOAc:己烷梯度洗脱)纯化，得到甲酯75-A,为澄清油状物。75-B:在圆底烧瓶中装入搅拌棒和75-A(510mg，1.38mmol)。加入在DCM(6mL)中的TFA(50%)，并且将溶液在室温下搅拌1小时。在真空中除去溶剂，加入己烷，然后再次真空蒸干，并且如果需要，重复该过程以将剩余的TFA共沸。将粗制物质未经进一步纯化地直接用于下一步中。75-C:将TFA盐形式的脯氨酸75-B(1.07g，2.8mmol)溶于CH2C12(30mL)中；加入参考化合物4(1.02g，2.7mmol)和HATU(1.12g，2.94mmol)，并将该溶液在室温下搅拌10分钟。通过注射器加入DIEA(1.5mL，8.4mmol)并将该反应混合液在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，并将粗制物质经快速色谙(120g二氧化硅，己烷/EtOAc梯度洗脱)直接纯化。在真空中除去溶剂得到油状半固体形式的75-C。75-D:将甲酯75-C(1.15g，1.87mmol)溶于二嗝烷(15mL)中。将氢氧化锂(84mg，2.00mmol)溶于7JC(5mL)中并且滴加至甲酯75-C的溶液中，并且将其在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩以除去二悉烷，然后用1MNaHS04酸化，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经MgS04干燥。将溶剂真空除去，得到羧酸75-D，为蜡状固体。75画E:将羧酸75-D(102mg，0.17mmol)溶于DCM(5mL)中。加入参考化合物13(62mg，0.17mmol)和HATU(71mg，0.19mmol)，并且将该混合液在室温下搅拌10分钟。然后加入DIEA(0.10mL,0.51mmol)，并且将该反应混合液在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，将粗品重溶于EtOAc(15mL)中并且用1MHC1(2x15mL)洗涤，然后用饱和的NaHC03水溶液(2x15mL)和盐水(15mL)洗涤，并且经无水Na2S04干燥。将溶剂除去，并将残余物经快速色谱(己烷/EtOAc)纯化，得到白色泡沫状的所需产物。75-F:将醇75-E(94mg，0.11mmol)溶于DCM(10mL)中，并且加入Dess-Martin过缺烷(56mg，0.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，并且将粗品经快速色语纯化，应用EtOAc:己烷梯度洗脱，得到白色泡沫状的酮。实施例75:将酮75-F(60mg，0.072mmol)溶于DCM(1mL)中，并加入在DCM(5mL)中的50。/。TFA。将该反应物在室温下搅拌2小时，在真空中除去溶剂。将粗制物质经反相HPLC纯化并冻干溶剂，得到白色粉末。实施例76-91依据类似于实施例1和75中的方法，使用本领域技术人员显而易见的适合的酸和胺组分制备实施例76-91。表1显示了如实施例1-91中所述的式(l)化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>下的抑制作用而测定(l)天然的、分离的、纯化的或重组的通道活化蛋白酶，应用适合的生物化学试验形式，应用Shipway等人;BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications2004;324(2):953画63中描述的方法；和/或(2)在适合的分离细胞或融合上皮中的离子通道/离子转运功能，应用Bridges等人；AmericanJournalofPhysiologyLungCellMolecularPhysiology2001;281(l):L16-23和Donaldson等人;JournalofBiologicalChemistry2002;277(10):8338-45中描述的方法。生物化学试验重组人前列腺蛋白酶和蛋白裂解酶以及豚鼠前列腺蛋白酶是根据Shipway等人；Biochem.andBiophys.Res.Commun.2004;324(2):953-63中描述的方法产生的。将重组酶在适合的多孔试验板例如96或384孔板上在包含试验化合物或载体的电解质緩冲液中培养。在酶与化合物或载体混合后的指定时间，将适合的荧光狀底物加入至试验混合物中。当底物被活性酶裂解后，荧光(用适合的荧光板读数器测定)增加并且底物的转换率(即酶活性)可以被定量，并且因此任何试验化合物的抑制作用可以被定量。试验化合物的作用表示为诱导酶活力降低50。/。的浓度(K0。通常，本发明化合物的Ki值可以为0.1nM至5(iM。在某些实施例中，本发明化合物的Ki值可以为0.1nM至500nM;0.1nM至50nM;0.1nM至5nM;或0.1nM至0.5nM。在特定的实施例中，本发明化合物的值可以为0.1nM至0.5nM;0.5nM至5nM;5nM至50nM;50nM至500nM;或500nM至5|iM。在其它实施例中，化合物的Ki值可以小于0.1nM或大于5pM。上皮离子转运根据Danahay等人，Am.J.Physiol.LungCellMol.Physiol.2002;282(2):L226-36中描述的方法培养人支气管上皮细胞。当适当分化(形成顶端空气界面后14-21天)时，将上皮细胞用载体、抑肽酶(200pg/mL)或试验化合物处理卯分钟。然后将上皮置于以上Danahay等人所描述的各室中，保持上皮顶端侧的载体、抑肽酶或试验化合物的浓度。然后通过电压钳制上皮至零毫伏来测定短路电流(ISC)。然后通过将阿米洛利(IO^M)加入至上皮的顶端表面来测定阿米洛利敏感ISC。试验化合物的潜能表示为诱导阿米洛利敏感ISC的总的抑肽,感分量抑制50%的浓度。通常，本发明化合物的ICso值可以为1nM至10^M。在某些实施例中，本发明化合物的ICso值可以为1nM至1^M;或尤其是1nM至100nM。在其它实施例中，本发明化合物的ICso值可以为100nM至1jliM，或1^M至10pM。在其它实施例中，本发明化合物的ICso值可以小于1nM或大于10pM。气管电位差(体内)将豚鼠用短效的吸入麻醉剂例如氟烷和N20麻醉。在短效麻醉下，将口腔灌胃针通过口咽途径插入至气管中。一旦进入气管，将小体积(50-200pL)载体或试验化合物(在适合的基于水的稀释剂中)灌入气道中。然后动物恢复并且变得完全能走动。或者，可以将试验化合物用气雾剂或干粉施用于动物。在给药后的指定时间，将动物用适合的麻醉剂例如氯胺酮和赛拉溱外科麻醉。然后将气管暴露并且将塑料的琼脂桥电极插入气管腔中。将参比电极也插入动物颈部的肌肉层中。然后应用Takahashi等人，ToxicolApplPharmacol.1995;131(1):31-6中描述的适合的高阻抗伏特计测定气管电位差。试验化合物的潜能表示为诱导气管电位差的敏感分量降低50%的剂量。应当理解的是本文描述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且根据其的多种修饰和改变将给本领域技术人员以建议并且包括在本申请的主旨和范围以及附属权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请为了所有目的并入本文作为参考。权利要求1.式(1)化合物或其可药用盐其中B是id="icf0002"file="A2008800044230002C2.tif"wi="37"he="28"top="77"left="43"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>或(CR2)k-R5；Y是-SO2-、-NHCO-、-CO-或-O-C(＝O)-，条件是当R2是C1-6烷基或苯基时，Y是SO2；J是任选地被取代的5-12元单环的或稠合的杂环，其包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；R1是H、任选地卤代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C3-6炔基；氰基、OH、O(CR2)lR6、SO2R6、CONR(CR2)lR6、CONR7R8或id="icf0003"file="A2008800044230002C3.tif"wi="22"he="8"top="161"left="18"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中R7和R8与NR7R8中的N一起形成任选地被取代的5-7元杂环，其经由氮原子连接于(CR2)m；或R1是任选地被取代的C3-7环烷基、芳基，或5-7元的杂环或不含氮原子杂芳基；或id="icf0004"file="A2008800044230002C4.tif"wi="28"he="10"top="180"left="160"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中环P是任选地被取代的5-7元碳环；R2是C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基或-L-(CR2)p-R5，其中L是O、S、S(O)、SO2或OC(O)；R3是C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或-(CR2)l-R5；R4是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、-CR＝CR-R6、C2-6炔基，或任选地被取代的5-12元碳环、杂环、芳基或杂芳基；或R4是id="icf0005"file="A2008800044230002C5.tif"wi="25"he="8"top="244"left="18"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中环E是任选地被取代的5-12元单环的或稠合的碳环或杂环；R5和R6独立地是任选地被取代的5-12元碳环、杂环、芳基或杂芳基；或R6可以是C1-6烷基或C2-6链烯基；各R是H，或C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；l是0-6；且k、m、n和p独立地是1-6。2.权利要求1的化合物，其中J是苯并喷、唑基；1，2，3-巧悉二喳-4-基；1，3，4-恶二唑画2-基；1，2，4-嗜、二唑-3-基；嗜'峻并[4，5画6p比咬-2-基、，嗯唑并[4，5-c吡啶-2-基、、瑪唑并[5，4<吡啶-2-基或？恶唑并5,4-6]吡啶-2-基，其各自任选地被d-6烷基、卣素、环丙基、S02(d.6烷基)、OCH3、S02N(CH3)2、S02NH2、CF3或一(CR2),-R5所取代。3.权利要求1的化合物，其中J是1，2，4-噁二唑-3-基，且任选地被d-6烷基、CF3或-(CR2)(m-R5所取代，其中R5是任选地被取代的苯基或Cw环烷基。4.权利要求1的化合物，其中W是Cw烷基、C2_6链烯基、C2_6炔基、CF3、OH、d_6烷氧基、O(苄基)、S02(d-6烷基)、CONH(d.6烷基)、CON(d-6烷基)2或氰基；或W是苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、呋喃基、哌啶-2-酮基、吡咯烷-2-酮基、吡咯烷-l-羰基、e\_/或？V^，其各自任选地被囟素、d.6烷基、C2.6链烯基、C3.6炔基、氰基、OH或d.6烷氧基所取代。5.权利要求1的化合物，其中R"是d-6烷基、任选地被取代的苯基或-L-(CR2)P-R5，其中L是O。6.权利要求l的化合物，其中所述化合物具有式(2)的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中J是苯并哺、唑基；1，2，3-恶二唑-4-基；1，3，4-悉二唑-2-基；1，2，4-7恶二唑-3-基；，懲唑并[4,5-6吡啶-2-基、，懲唑并[4，5-c吡啶-2-基、，噪、唑并[5，4-c吡啶-2-基或？悉唑并[5，4-6吡啶-2-基，其各自任选地被d-6烷基、卣素、环丙基、S02(d-6烷基)、OCH3、S02N(CH3)2、S02NH2、CF3或一(CR2)广R5所取代；Y是S。2或-O-C(=0)-;q是1-5;且R9是卣素、C,_6烷基或O(d"烷基)。7.权利要求6的化合物，其中J是1，2,4-鳴二唑-3-基，且任选地被C,-6烷基、CF3或-(CRz)(M-R5所取代，其中R5是任选地被取代的苯基或Qj-7环烷基。8.权利要求6的化合物，其中Y是S02且RS是d.6烷基。9，权利要求6的化合物，其中q是l-2且R"是自素。10.权利要求6的化合物，其中R"是任选地被取代的哌啶基、环己基、苯基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>11.权利要求10的化合物，其中R"是哌啶基。12.权利要求l的化合物，其中所述化合物具有式(3)的结构R5—(CR2)k-、O其中1^是<:3-7环烷基或苯基；q是1-5;且R9是卤素、Cw烷基或0(d-6烷基)。13.权利要求11的化合物，其中RS是任选地被取代的环己基派咬基或噻唑基。14.权利要求1的化合物，其选自HIN0:S—N、Me'、H'0Me、HOMe'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>15.药物组合物，其包含治疗有效量的依据权利要求1-14中任意一项的化合物。16.用于抑制细胞或组织系统或哺乳动物中的通道活化蛋白酶的权利要求1-14中任意一项的化合物的应用，其中所述通道活化蛋白酶是前列腺蛋白酶、PRSS22、TMPRSS11(例如TMPRSS11B、TMPRSS11E)、TMPRSS2、TMPRSS3、TMPRSS4(MTSP-2)、蛋白裂解酶(MTSP-1)、CAP2、CAP3、胰蛋白酶、组织蛋白酶A或嗜中性白细胞弹性蛋白酶。17.权利要求1-14中任意一项的化合物任选地与第二种治疗剂组合在制备用于治疗由细胞或组织系统或哺乳动物中的通道活化蛋白酶所介导的病症的药物中的应用；其中所述通道活化蛋白酶是前列腺蛋白酶、PRSS22、TMPRSS11(例如TMPRSS11B、TMPRSS11E)、TMPRSS2、TMPRSS3、TMPRSS4(MTSP-2)、蛋白裂解酶(MTSP-1)、CAP2、CAP3、胰蛋白酶、组织蛋白酶A，或嗜中性白细胞弹性蛋白酶。18.权利要求17的应用，其中所述病症与液体经离子转运上皮的移动或呼吸组织中粘液和痰的聚集或它们的组合有关。19.权利要求17的应用，其中所述病症是嚢性纤维化、原发性纤毛运动障碍、肺癌、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘或呼吸道感染。20.权利要求17的应用，其中所述第二种治疗剂是抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药、止咳药、抗生素或脱氧核糖核酸酶，且可在依据权利要求1-13中任意一项的化合物之前，与之同时或在其之后施用。21.权利要求16或17的应用，其中所述通道活化蛋白酶是前列腺蛋白酶。22.斥又利要求16或17的应用，其中所述细胞或组织系统包括支气管上皮细胞。全文摘要本发明提供了用于调节通道活化蛋白酶的化合物和其药物组合物，以及应用这些化合物治疗、改善或预防与通道活化蛋白酶有关的病症的方法，所述通道活化蛋白酶非限制性地包括前列腺蛋白酶、PRSS22、TMPRSS11(例如TMPRSS11B、TMPRSS11E)、TMPRSS2、TMPRSS3、TMPRSS4(MTSP-2)、蛋白裂解酶(MTSP-1)、CAP2、CAP3、胰蛋白酶、组织蛋白酶A或嗜中性白细胞弹性蛋白酶。文档编号A61K31/423GK101646437SQ200880004423公开日2010年2月10日申请日期2008年1月4日优先权日2007年2月9日发明者A·K·查特吉,A·维达尔,B·布尔苏拉亚,D·C·塔利申请人:Irm责任有限公司