用于治疗杜兴型肌营养不良的药物组合物的制作方法

专利名称：用于治疗杜兴型肌营养不良的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有一种或多种本文定义的式(I)的化合物和一种或多种辅助剂(或基本由它们构成)的组合物、制备所述组合物的方法和所述组合物的各种治疗用途。还提供含有所述组合物的药物组合物以及使用所述组合物治疗杜兴型肌营养不良、贝克型肌营养不良或恶病质的方法。

背景技术：
杜兴型肌营养不良(DMD)是一种与肌肉功能逐渐退化相关的常见遗传性神经肌肉疾病，该疾病在150年前由法国的神经病学家Duchenne deBoulogne最先描述，后来以其名命名该疾病。DMD的特征为X-连锁隐性遗传病，该疾病通过肌养蛋白基因中的突变影响3500分之一的男性。该基因是人体基因组中最大的基因，包含2.6百万的DNA碱基对和79个外显子。约有60％的肌养蛋白突变是造成移码错误下流的大插入或缺失，而约有40％是基因点突变或小的移码重排。绝大部分的DMD患者缺乏肌养蛋白。贝克型肌营养不良是由肌养蛋白的量的减少或大小改变引起的较轻微的一种DMD。DMD的高发生率(万分之一的精子或卵细胞)意味着基因筛查不会消除该疾病，因此迫切需要一种有效的治疗方法。
有许多天然和人工DMD动物模型，并提供了临床前研究的主要依据(Allamand，V.&Campbell，K.P.Animal models for muscular dystrophyvaluable tools for the development of therapies.Hum.Mol.Genet.9，2459-2467(2000))。尽管小鼠、猫和狗模型在DMD基因中有突变，并显示了和人类类似的生物化学肌萎缩蛋白病，但它们的表型显示出惊人的相当大的变化。犬科(金毛猎犬肌营养不良和德国短毛指示猎犬)模型类似于人类，有明显的表型。这些狗通常死于心力衰竭。对于人类疾病，狗提供了最好的拟表型，并被认为是临床前研究的高基准模型。不幸的是，饲养这些动物非常昂贵和困难，并且幼崽中的临床时间过程是变化的。
由于实用、妊娠时间和成熟期短及成本相对较低，mdx小鼠被最广泛的使用(Buifield，G.，Siller，W.G，Wight，P.A.&Moore，K.J.Xchromosome-linked muscular dystrophy(mdx)in the mouse.Proc.Natl Acad.Sci.USA 81，1189-1192(1984))。
自从在大约20年前发现了DMD基因，在不同程度上在临床前的动物研究中取得了治疗DMD的成功，有一些在人体中也得到了体现。目前的治疗方法大致分为三组第一组，基因治疗方法；第二组，细胞治疗；第三组，药理学治疗。以基因和细胞为基础的治疗的主要优点是避免了需要分别矫正副作用/病状(例如，挛缩)，特别是在疾病初期。不幸的是，这些方法面临许多技术障碍。除了毒性外，已有报道抗病毒载体、成肌细胞和最近合成的肌养蛋白的免疫应答缺乏稳定表达，并难以传递。
治疗肌营养不良的药理学方法不同于以基因和细胞为基础的方法，其并不设计来传递缺失的基因和/或蛋白。通常，药理学方法通过用药物/分子减少炎症、改善钙平衡和增加肌肉祖细胞增殖或定型(commitment)来改善表型。这些方法的优点是它们容易全身传递，并能避免和载体以及细胞治疗相关的免疫问题和/或毒性问题。尽管皮质甾类和色甘酸钠降低炎症、丹曲林(dantrolene)保持钙平衡和瘦肉精增加肌肉力量的研究产生了有希望的结果，但是这些潜在的治疗并没有显示能有效治疗DMD。
一种替代的药理学方法是上调疗法。上调疗法是基于增加可替代基因的表达来替代有缺陷的基因，其特别有利于增加对抗先前缺失蛋白的免疫应答。utrophin(一种肌养蛋白的常染色体同种异型基因(paralogue)的上调已被建议用作DMD的潜在疗法(Perkins&Davies，NeuromusculDisord，S1S78-S89(2002)，Khurana&Davies，Nat Rev Drug Discov 2379-390(2003))。当utrophin在基因改性mdx小鼠中过表达时，utrophin定位到肌细胞的肌纤维膜上，并恢复肌养蛋白相关蛋白复合物(DAPC)的组分，这防止了营养不良的发展，相应地使骨骼肌的功能得到改进。已经表明在狗中进行utrophin腺病毒传递能预防疾病。在小鼠模型中，出生后立即开始增加utrophin的表达是有效的，且在utrophin普遍表达时没有发现毒性，有希望将这种方法用于人类。通过传递小的可扩散化合物，将utrophin上调至减少疾病的足够水平。
辅助剂 各种辅助剂可以用在本发明的组合物中，下面将详细说明。


发明内容
在前期的筛选中，已经发现一组化合物，它们可上调内源性utrophin，因而可以用于治疗DMD。
根据本发明，提供一种任选地用于治疗性和/或预防性治疗杜兴型肌营养不良、贝克型肌营养不良或恶病质的含有辅助剂和式(I)的化合物(或基本由它们构成)的组合物或其药学上可接受的盐
其中 A1、A2、A3和A4可以相同或不同，代表N或CR1， X为选自O、S(O)n、C＝W、NR4、NC(＝O)R5和CR6R7的二价基团， W为O、S、NR20， Y为N或CR8， R4、R5、R6、R8、R9和NR20中的一个代表-L-R3，其中L为单键或接头基团， 此外，R3-R9可以相同或不同，独立地代表氢或取代基，以及 R20代表氢、羟基、任选地被芳基取代的烷基、任选地被芳基取代的烷氧基、芳基、CN、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的芳氧基、任选地被取代的烷酰基、任选地被取代的芳酰基、NO2、NR30R31，其中R30和R31可以相同或不同，代表氢、任选地被取代的烷基或任选地被取代的芳基；此外，R30和R31中的一个可以代表任选地被取代的烷酰基或任选地被取代的芳酰基； n代表0～2的整数， 此外， 当每个邻接的A1-A4对代表CR1时，邻接的碳原子和它们的取代基一起形成环B， 当X为CR6R7时，R6、R7和它们相连的碳原予一起形成环C； 当A1-A4中的一个是CR1并且R1代表COR16时，R16优选为烷氧基或NR10R11。
式I的化合物可以以互变异构体、对映体和非对映体的形式存在，这些都包括在本发明的范围内。式I的所有化合物均可以通过常规方法制备。制备杂芳环体系的方法在本领结构域是公知的。具体地，在Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Vol.1(编著AR Katritzky，CWRees)，Pergamon Press，Oxford，1984和Comprehensive HeterocyclicChemistry IIA Review of the Literature 1982-1995 The Structure，反应，Synthesis，and Uses of Heterocyclic Compounds，Alan R.Katritzky(编者)，Charles W.Rees(编者)，E.F.V.Scriven(编者)，Pergamon Pr，1996年6月中公开了合成方法。有助于合成目标化合物的其他资源包括March′sAdvanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，Wiley-lnterscience；第5版(2001年1月15日)。具体参考WO 2006/044503中讨论的合成方法。一些常规合成方法如下所示。
式I的苯并噁唑或其药学上可接受的盐可以用式II的化合物制备。

方案1 反应条件 i.R9CO2H(或R9COCl)、PPA、加热；或R9COCl、二噁烷、微波、然后NaOH ii.R9COCl、吡啶、室温 iii.TsOH、二甲苯 iv.R9CO2H、HATU、吡啶、DMF v.PPA、加热 vi.HATU、DMF、iPr2Net、烷基NH2、室温 苯并噁唑I的形成可以通过多种方法进行，如上所述。
例如，式II的化合物和酰基衍生物(如酸和酰氯)的反应通过在酸催化剂(如多磷酸)存在下在合适的溶剂中和合适的温度下加热来进行。如上述步骤(i)中所示。
该反应可以在非质子溶剂中进行，优选极性非质子溶剂，如四氢呋喃，反应温度为-10℃至+150℃。通常，反应可以在常压下的溶剂回流温度下进行。
可选择地，式II的化合物可以首先和过量的酰基衍生物R9COX(其中X例如为Cl)反应，使得在氧和氮上发生酰基化。这可以通过例如在室温下于吡啶中反应来实现(步骤ii)。然后，在随后的闭环步骤中进行闭环以形成式II化合物，在该步骤中，在酸催化剂(如硫酸)存在下在二甲苯中加热双倍的酰基化产品(步骤iii)。
式I化合物的另一种示例性形成例子由步骤iv和v所示。首先，将胺用肽偶联剂偶联到酸上。合适的偶联剂是本领结构域技术人员公知的，包括HBTU、TBTU和HATU。在合适的偶联剂存在下进行酰胺形成，例如在亲核催化剂如吡啶的存在下在DMF中进行。
当R1＝CO2H时，如步骤(vi)所示，该酸可以和胺偶联。合适的偶联条件包括在室温下在iPr2NEt、R16NH2存在下在DMF中使用HATU。
其中六元环被酰胺衍生物取代的化合物是特别有利的。它们可以用中间体胺衍生物III制备。

方案2 反应条件 i.同方案1的(i) ii.R17COCl、吡啶(或NEt3，DCM)；或R9CO2H、HATU、吡啶、DMF iii.同方案1的(i) iv.SnCl2、EtOH、加热；或Pd/C、H2、IMS；或Fe、NH4Cl、IMS/水、加热 v.R9NCO、DCM、室温 vi.NaBH(OAc)3、R10CHO、DCE、室温 vii.R14SO2Cl、吡啶、DCM、室温 中间体胺III可以用方案1所示方法的步骤(i)(其中R1＝NH2)来合成，或者用方案2的步骤(iii)和(iv)所定义的两步法合成。硝基取代的苯并噁唑衍生物V通过类似于方案1的步骤1所示的类似方法由硝基取代的苯基衍生物IV制备，然后在随后的步骤中还原硝基-苯并噁唑衍生物V，从而得到中间体胺III。本领结构域技术人员知道还原硝基以得到胺的合适方法。将NO2还原成NH2的选择性方法包括在0～80℃的温度下使用溶于合适的溶剂如乙醇中的Sn/HCl或H2/Pd/C，或者在铁存在下加热工业用甲基化酒精/水中的NH4Cl。
然后按照需要对中间体胺III进行偶联。
式VI的酰胺衍生物可以通过将胺III与酰基衍生物偶联来制备。这可以通过例如在吡啶或CH2Cl2(步骤ii)中反应合适的酰氯来实现。
磺酰胺衍生物VII可以通过室温、吡啶存在下，将胺III与例如CH2Cl2中合适的磺酰氯反应来制备。
胺衍生物VIII通过使用合适的还原胺化策略进行制备。还原胺化是本领结构域公知的方法。这些方法包括例如将胺与合适的醛、三乙酰氧基硼氢化钠在1，2-二氯乙烷中反应。
式IX的脲衍生物可以例如通过在室温下使胺III与合适的异氰酸酯在CH2Cl2中制备。
式X的苯并噻唑或其药学上可接受的盐可以用式XI的化合物制备。

方案3 反应条件 i.R9COCl、吡啶、室温 ii.Na2S、S8、IMS、加热 iii.Fe、NH4Cl、IMS、加热 iv.R17COCl、吡啶(或NEt3、DCM)；或R17CO2H、HATU、吡啶、DMF 式XI的化合物可以转化成相应的酰胺，例如通过与合适的酰氯在吡啶中反应(步骤(i))或用合适的肽偶联剂来转化。如上所述，这些方法是本领结构域技术人员公知的。
酰胺然后在工业用甲基化酒精中，在高温下，通过与Na2S、S8的一锅反应转化成式XII的硝基-苯并噻唑。如前所述，硝基衍生物XII可以被还原，以类似于方案2中的步骤(ii)、(v)、(vi)和(vii)处理伯胺的方法处理得到的伯胺。

方案4 反应条件 i R9CO2H、PPA、加热；或R9COCl、吡啶；然后PPA、加热 iiSnCl2、IMS、加热；或Pd/C、H2、IMS iii R17COCl、吡啶等(根据方案1) ivR4NH2、DMSO、碱、加热 v 连二亚硫酸钠、THF/水；也参见(ii) 可以根据方案4制备式XII的苯并咪唑。式XIII的二氨基苯基衍生物与酰基衍生物(如酸或酰氯)在酸催化剂(如多磷酸)的存在下，在合适的温度和合适的溶剂中反应生成式XII的苯并咪唑衍生物。这在上述步骤(i)中示出。然后如上所述还原和处理硝基，从而得到其他官能团。
可选择地，苯并咪唑可以通过将式XIV的二硝基化合物与胺在DMSO中在高温和碱存在下反应制备，其中，X代表离去基团，优选为卤素，如氯或氟。随后在THF/水中通过使用连二亚硫酸钠进行一个硝基的选择性还原，从而得到式XV的二胺。如上所述，进行闭环形成苯并味唑，并处理硝基。

方案5 反应条件 i.Na2S水合物、MeOH、NH4Cl、水；或Na2S2O4/EtOH；或SnCl2、EtOH ii.同方案1的(i)；或R9COCl、吡啶；然后PPA、加热 iii.SnCl2、EtOH、加热 iv.R1B(OH)2、Pd(PPh3)4、K2CO3，二噁烷/水、微波 v.R17COCl、吡啶、室温 vi.EtOC(S)SK、吡啶、加热 vii.SOCl2；或POCl3 viii.R3B(OH)2、Pd(PPh3)4、K2CO3、溶剂 ix.PPA、R2CO2H、加热 式XVI的苯并噁唑可以通过上述讨论过的类似方法进行制备。例如，上述(ix)所示的方法包括在酸催化剂存在下于合适的溶剂中加热式XVII的化合物和合适的酰基衍生物(如羧酸)。
式XVIII和XIX的苯并噁唑可以用合适的式XX的硝基化合物进行合成。还原式XX的硝基化合物得到相应的氨基醇XXI(例如，使用Sn/HCl，或本领结构域技术人员公知的其他合适的方法)。可以用上述任何方法实现通过氨基醇与合适的酰基衍生物反应形成苯并噁唑。
对于式XXIII的噁唑，其中X＝Br，可以用Suzuki偶联反应得到进一步的衍生物。合适条件的例子为R1B(OH)2、Pd(PPh3)4、K2CO3、二噁烷/水、微波，其中得到式XIX的苯并噁唑。本领结构域技术人员熟悉Suzuki偶联反应，并且很容易通过控制条件得到多种化合物。
对于通过步骤(ii)得到的噁唑，其中X＝NO2，可以用本领结构域技术人员公知的上述任何方法将硝基还原成相应的胺。然后使用例如方案2中讨论的任何方法处理胺，得到例如式XVIII的化合物。
可选择地，式XVIII的苯并噁唑也可以由式XX的化合物通过硫代氨基甲酸酯XXII制备，硫代氨基甲酸酯XXII通过在吡啶中加热式XX的化合物和EtOC(S)SK制备。例如使用已知的反应试剂如SOCl2或POCl3可将式XXII的化合物转化成式XXIII的氯化物。使用例如上述步骤viii的条件由Suzuki偶联反应得到式XVIII的苯并噁唑。
在上述方法中，可能需要对起始原料中存在的任何官能团如羟基或氨基进行保护，因而需要除去一个或多个保护基团以得到式I的化合物。
合适的保护基团和它们的去除方法例如是记载在T.Greene和P.G.M.Wutts，John Wiley and Sons Inc.，1991的″Protective Groups in OrganicSynthesis″中的那些。羟基可以例如用下述基团保护芳甲基，如苯甲基、二苯甲基或三苯甲基；酰基，如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基；或四氢吡喃基衍生物。合适的氨基保护基团包括芳甲基，如苄基、(R，S)-α-苯基乙基、二苯甲基或三苯甲基；酰基，如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基。常用的去保护方法包括氢解、酸水解或碱水解、或光解。芳甲基可以例如在金属催化剂如炭载钯存在下通过氢解除去。四氢吡喃基可以在酸性条件下通过水解除去。酰基可以在碱(如氢氧化钠或碳酸钾)的存在下通过水解除去，或者诸如三氯乙酰基等基团可以通过使用锌和乙酸进行的还原除去。
式I的化合物和其盐可以用常规的技术从它们的反应中分离。
式I化合物的盐可以通过将游离酸或其盐、游离碱或其盐或衍生物与一种或多种等量的合适的碱或酸反应形成。该反应可以在该盐不溶的溶剂或介质中进行，或者在该盐可溶的溶剂如乙醇、四氢呋喃或乙醚中进行，该溶剂或介质可以在真空中除去，或者冻干除去。该反应也可以是复分解过程，或者可以在离子交换树脂上进行。
式I化合物的药学上可接受的盐包括碱金属盐，如钠和钾盐；碱土金属盐，如钙和镁盐；第III族元素的盐，如铝盐；以及铵盐；与合适的有机碱形成的盐，如与羟胺、低级烷基胺(如甲基胺或乙基胺)形成的盐；与取代的低级烷基胺(如羟基取代的烷基胺)形成的盐；或者与单环氮杂环化合物(如哌啶或吗啉)形成的盐；以及与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)或其N-烷基衍生物形成的盐；或与氨基糖(如N-甲基-D-葡糖胺或氨基葡糖)形成的盐。生理上可接受的无毒的盐是优选的，尽管其他的盐也可以用于例如分离或提纯所述产品。
可以用常规技术分离非对映异构体，如层析或分步结晶技术。通过使用常规技术如分步结晶或HPLC技术拆分所述化合物的外消旋体或其他混合物，可以分离各种光学异构体。可选择地，所需的光学异构体可以在不引起外消旋的条件下用合适的光学活性起始原料进行反应来制备。
烷基可以代表的取代基包括甲基、乙基、丁基(如仲丁基)。卤素可以代表F、Cl、Br和I，特别是Cl。
式I化合物中R3代表的取代基的例子可以包括烷基、烷氧基或芳基，每一个任选地被一个或多个、优选1～3个取代基R2取代，R2可以相同或不同。
此外，当L为单键时，R3可以代表硫烷基，其任选地被烷基或被任选地被取代的芳基所取代；硫芳基，其中芳基任选地被取代；任选地被取代的芳基；羟基；NO2；CN；NR10R11；卤素；SO2R12；NR13SO2R14；C(＝W)R16；OC(＝W)NR10R11；NR15C(＝W)R17；P(＝O)OR40R41，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R40和R41可以相同，或可以相同或不同，代表氢、任选地被任选地被取代的芳基所取代的烷基、任选地被取代的芳基， 此外， NR10R11和与其相连的氮一起形成环， R12可以与NR10R11同义， 当R17代表NR10R11时，R10和R11可以相同或不同，可以代表氢、CO烷基和CO任选地被取代的芳基， R16和R17可以相同或不同，每一个可以代表 烷基，其被卤素、烷氧基任选地被取代的芳基、或任选地被取代的芳基中的一个或多个所取代， 任选地被取代的芳氧基， 芳基或NR10R11，和 当R16或R17代表NR10R11时，R10和R11中的一个还可以代表任选地被取代的CO烷基或任选地被取代的CO芳基，和 除了与R17一样的定义之外，R16还可以代表羟基。
取代基R1和R2可以相同或不同，可以代表的例子包括 烷基，其任选地被卤素、烷氧基或任选地被取代的芳基、硫芳基或芳氧基中的一个或多个所取代；烷氧基，其任选地被烷基或任选地被取代的芳基所取代；羟基；OC(＝W)NR10R11；任选地被取代的芳基，硫烷基，其任选地被烷基或任选地被取代的芳基所取代；硫芳基，其中芳基任选地被取代；NO2；CN；NR10R11；卤素；SO2R12；NR13SO2R14；C(＝W)R16；NR15C(＝W)R17，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17可以相同或不同，代表氢、任选地被任选地被取代的芳基所取代的烷基、任选地被取代的芳基， 此外， NR10R11和与其相连的氮一起形成环， R12可以与NR10R11同义， 当R17代表NR10R11时，R10和R11可以相同或不同，可以代表氢、CO烷基和CO任选地被取代的芳基， R16可以代表羟基、烷氧基或NR10R11， R17可以代表烷基，其被卤素、烷氧基、任选地被取代的芳基或NR10R11中的一个或多个所取代，和 当R17代表NR10R11时，NR10R11可以代表氢、CO烷基和CO任选地被取代的芳基。
当L代表接头基团时，接头基团L可以代表的例子包括 O、S、(CO)nNR18， 亚烷基、亚烯基、亚炔基，每一个任选地插入有O、S、NR18中的一个或多个，或插入有一个或多个C-C单键、双键或三键， -N-N-单键或双键， R18代表氢、烷基、COR16。
当L为(CO)nNR18时，n可以代表0、1或2，当n为1或2时，R18优选代表氢。
尽管R4、R5、R6、R7和R8的变化范围大，但R4、R5、R6、R7和R8优选代表氢、烷基或任选地被取代的芳基。
优选地，Y代表N，X代表O、S或NR4。式I的化合物优选为苯并噁唑、苯并噻唑或苯并咪唑。
尽管R4、R6、R8或R9中的任一个可以代表-L-R3-，但在优选的化合物中R9代表-L-R3。
烷基可以代表任何烷基链，烷基包括直链和支链、饱和和不饱和的烷基，以及环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。然而，优选地，当任一取代基代表烷基时，烷基为饱和、直链或支链的烷基，具有1～10个碳原子，优选为1～8个碳原子，更优选为1～6个碳原子。当任一取代基代表烷基时，特别优选的基团为环烷基，如环丙基、环丁基、环烷基、环己基和环庚基。
芳基可以代表任何芳香系。优选地，在式I的化合物中，芳基是芳烃或者是含有1～4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为碳之外的环原子的5～10元芳香杂环。优选含有1或2个杂原子的杂环。所述的芳香杂环包括呋喃、噻吩、吡咯、吡啶。
特别优选地，当芳基为芳烃时，芳基代表6～10元单环或双环环系，如苯基或萘基。
所述的饱和或不饱和的杂环包括含有4～7个环原子、优选为5或6个环原子，优选含有1或2个选自N、S和O的杂原子的那些杂环。所述杂环包括吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、哌嗪和吗啉。当NR10R11形成杂环时，含氮杂环是特别优选的。
如上所述，当每个邻接的A1-A4对代表CR1时，邻接的碳原子和它们的取代基可以一起形成环B。此外，当X为CR6R7时，R6和R7和它们相连的碳原予可以一起形成环C。优选地，环B和/或环C为饱和或不饱和的3～10元碳环或杂环。
特别优选地，环B为苯环。
特别优选地，环C为3～10元饱和或不饱和的碳环。
特别优选化合物中至少一个R1代表NR15C(＝W)R17，特别优选为NR15COR17基团。
还优选化合物中至少一个R1代表CONR10R11。
对于特别优选的化合物中的一个基团，至少一个R1代表酰胺基团NHCOR17，其中R17选自 烷基C1-C6， 被苯基取代的烷基C1-C6， 被烷氧基C1-C6取代的烷基C1-C6， 卤代烷基C1-C6， 全氟烷基C1-C6， 苯基，其任选地被卤素、烷基C1-C6、烷氧基C1-C6、氨基、(烷基C1-C6)氨基、二(烷基C1-C6)氨基或苯基中的一个或多个所取代， CH:CH苯基， 萘基、吡啶基、硫苯基和呋喃基。
优选化合物中R1和R2中的一个或二者不是-COOH。
对于特别优选的化合物的另一基团，至少一个R1代表基团NR15CONR10R11，其中R10和R11可以相同或不同，选自任选地被取代的芳基、烷基和任选地被取代的CO芳基。在特别优选的基团中，至少一个R1可以代表NHCONHR15，R15选自任选地被一个或多个卤素取代的苯基、烷基C1-C6和CO苯基。
对于特别优选的化合物的另一基团，至少一个R1代表任选地被苯基或含有1～2个选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环取代的烷基C1-C6。
对于特别优选的化合物的另一基团，至少一个R1代表COR16，R16为烷氧基C1-C6、氨基、(烷基C1-C6)氨基或二(烷基C1-C6)氨基。
对于特别优选的化合物的另一基团，至少一个R1代表 NO2， 卤素， 氨基或(烷基C1-C6)氨基或二(烷基C1-C6)氨基，其中烷基C1-C6任选地被苯基或5或6元饱和或不饱和杂环所取代， NHSO2烷基C1-C6，NHSO2苯基， SO2烷基C1-C6， 任选地被C1-C6烷氧基C1-C6取代的苯基， 含有选自N、S和O的1-3个杂原子的5-10元饱和或不饱和的单环或双环杂环。
基团R3的变化范围也很大。优选地，R3代表芳基，并任选地被1-3个取代基R2取代，R2可以相同或不同。
特别优选地，R3为5-10元芳香单环或双环环系，特别是烃类5-10元芳香单环或双环环系，如苯或萘。
可选择地，5-10元芳香单环或双环环系可以是含有最多3个选自N、S和O的杂原子的杂环，例如噻吩、呋喃、吡啶或吡咯。
优选地，取代基R2选自 烷基C1-C6，其任选地被硫苯基或苯氧基所取代，每一个任选地被卤素所取代， 烷氧基C1-C6， 苯基， 硫烷基C1-C6， 硫苯基，其任选地被卤素所取代， NO2， CN， NR10R11，其中R10和R11可以相同或不同，代表氢、烷基C1-C6，或者和它们相连的氮原予一起形成可以含有一个或多个选自N、S和O的额外杂原子的5～7元环， 卤素， SO2R12，其中R12代表可以含有一个或多个选自N、S和O的额外杂原子的5～7元环， NHCOR17，其中R17代表 烷基C1-C6，任选地被下述基团取代 苯基或卤素，或 任选地被烷氧基C1-C6、羧基或卤素取代的苯基，或 5或6元饱和或不饱和杂环， 任选地被卤素、烷氧基C1-C6、羧基或SO2NR10R11取代的苯基或5或6元饱和或不饱和杂环。
特别优选地，当R2代表NR10R11时，NR10R11代表N-吡咯、N-哌啶、N’(C1-C6)烷基N-哌嗪或N-吗啉。
优选地，接头基团L代表 -NH-NH-， -CH＝CH， -NCOR16，其中R16代表任选地被卤素、烷氧基C1-C6、羧基取代的苯基或5或6元饱和或不饱和杂环。
A1-A4可以代表N或CR1。因此，苯并噁唑6元环可以含有1、2、3或4个氮原子。本发明的实施方案中，A1-A4中的两个代表氮，A1-A4中的一个代表氮，以及所有的A1-A4代表CR1。
在特别优选的化合物组中 A1、A2、A3和A4可以相同或不同，代表N或CR1， X为选自O、S(O)n、C＝W、NR4、NC(＝O)R5和CR6R7的二价基团， W为O、S、NR20， Y为N或CR8， R4、R5、R6、R8、R9和NR2O中的一个代表-L-R3，其中L为单键或接头基团， 此外，R4-R9可以相同或不同，独立地代表氢或取代基，R20代表氢、羟基、任选地被芳基取代的烷基、任选地被芳基取代的烷氧基、芳基、CN、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的芳氧基、任选地被取代的烷酰基、任选地被取代的芳酰基、NO2、NR30R31，其中R30和R31可以相同或不同，代表氢、任选地被取代的烷基或任选地被取代的芳基；此外，R30和R31中的一个可以代表任选地被取代的烷酰基或任选地被取代的芳酰基，n代表0-2的整数， R3代表烷基、烷氧基或芳基，每一个任选地被1-3个取代基R2取代，R2可以相同或不同， R1和R2可以相同或不同，代表 烷基，其任选地被一个或多个卤素，烷氧基，或任选地被取代的芳基、硫芳基或芳氧基所取代， 烷氧基，其任选地被烷基或任选地被取代的芳基所取代， 羟基， OC(＝W)NR10R11， 任选地被取代的芳基， 硫烷基，其任选地被烷基或任选地被取代的芳基所取代， 硫芳基，其中芳基任选地被取代， NO2， CN， NR10R11， 卤素， SO2R12， NR13SO2R14， C(＝W)R16， NR15C(＝W)R17， R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17可以相同或不同，代表氢，任选地被取代的芳基任选地取代的烷基、任选地被取代的芳基， 此外， NR10R11和与其相连的氮一起形成环， R12可以与NR10R11同义， 当R17代表NR10R11时，NR10R11可以代表氢、CO烷基和CO任选地被取代的芳基， R16可以代表羟基、烷氧基或NR10R11， R17可以代表被卤素、烷氧基、任选地被取代的芳基或NR10R11中的一个或多个取代的烷基，和 当R17代表NR10R11时，NR10R11可以代表氢、CO烷基和CO任选地被取代的芳基，和 此外， 当每个邻接的A1-A4对代表CR1时，邻接的碳原子和它们的取代基可以一起形成环B； 当X为CR6R7时，R6、R7和它们相连的碳原子一起形成环C； 或其药学上可接受的盐，任选地用于治疗性和/或预防性治疗杜兴型肌营养不良、贝克型肌营养不良或恶病质。
也提供了对所需患者治疗或预防杜兴型肌营养不良、贝克型肌营养不良或恶病质的方法，该方法包括给予患者有效量的本发明的组合物。
一般优先和定义 相对于分别给予各化合物的治疗效果，本发明的组合物可以产生治疗有效效果。
术语“有效”包括诸如相加作用、协同作用、减少副作用、降低毒性、增加疾病进展时间、提高生存时间、提高一种试剂对另一种试剂的敏化或再敏化、或提高应答率等有利的影响。有利的是，有效效果可以允许低剂量的各成分或任一成分给予至患者，从而减少化疗毒性，同时产生和/或保持相同的治疗效果。
本文中“协同”效应指组合物产生的治疗效果比组合物的各成分单独存在时的治疗效果总和更大。
本文中“相加”效应指组合物产生的治疗效果比组合物的任一成分单独存在时的治疗效果更大。
“药物组合物”是一定形式的、浓度和纯度水平适于给予至患者(例如，人或动物患者)的固体或液体组合物，给予后它能够引起所需的生理变化。药物组合物通常是无菌和/或无热原的。适用于本发明的药物组合物的术语无热原的指当将组合物给予至患者时，不引起不希望的炎症反应。
本文中，术语活动剂和活动是指有助于促进CD34+干祖细胞和/或前体细胞从骨髓移到外周血(参见例如，Cottier-Fox等人，(2003)Stem cellmobilization Hematology419-437)。根据本发明适用的活动的现行标准试剂包括G-CSF(FilgrastimTM，Amgen)、GM-CSF(SargramostimTM，Berlex，Richmond，CA)和促红细胞生成素(其有一些活动性w.r.t.CD34+细胞)。替代试剂包括干细胞因子(SCF)(当用于含有G-CSF的组合物中时这是特别有效的)及G-CSF(PegfilgrastimTM，Amgen)和促红细胞生成素(

Amgen)的各种衍生物。后者试剂延长了半衰期，从而增加用于收集的临时窗口。AMD3100(AnorMedTM，Vancouver，Canada)，是一种将基质衍生的因子(SDF-1a)结合到其同源受体CXCR4的可逆抑制剂，目前在临床试验中作为活动剂。其他试剂包括多烯紫杉醇(参见例如，Prince等人，(2000)Bone Marrow Transplantation 26483-487)。
本文中所使用的术语“utrophin的上调”包括utrophin的升高表达或过度表达，包括基因扩增(即，多基因复制)和因转录作用增加的表达、活动过度和utrophin的激活，包括突变激活。术语“utrophin上调剂”相应地加以解释。因此，utrophin的上调包括在编码DNA水平上以及转录、翻译或翻译后水平上增加utrophin活性。优选的式(I)化合物是utrophin上调剂(如本文所披露的)。
本文中所使用的术语“组合物”，适用于两种或更多种化合物和/或试剂(也称为成分)，用于指其中两种或更多种化合物/试剂组合的材料。术语“组合的”和“组合”应相应地加以解释。
在组合物中两种或更多种化合物/试剂组合可以是物理性或非物理性的。物理组合的化合物/试剂的例子包括 ·组合物(例如，单一配方)，含有两种或更多种化合物/试剂的混合物(例如在同一单位剂量中)； ·组合物，含有其中两种或更多种化合物/试剂化学/物理化学联系在一起的材料(例如，通过交联、分子聚集或结合到共用载体部分上)； ·组合物，含有其中两种或更多种化合物/试剂化学/物理化学包装在一起的材料(例如，放在脂囊泡、粒子(例如，微米或纳米粒子)或乳液液滴之上或之内)； ·药物盒、药物包或患者包，其中两种或更多种化合物/试剂包装在一起或同时存在(例如，作为一系列单位剂量的一部分)； 非物理性组合的化合物/试剂的例子包括 ·含有两种或更多种化合物/试剂中的至少一种以及关于临时结合另一至少一种化合物/试剂以形成两种或更多种化合物/试剂的物理结合的指示的材料(例如，非单一配方)； ·含有两种或更多种化合物/试剂中的至少一种以及关于与两种或更多种化合物/试剂组合治疗的指示的材料(例如，非单一配方)； ·含有两种或更多种化合物/试剂中的至少一种以及关于给予至已经(或正在)给予两种或更多种化合物/试剂中的另一种的患者群的指示的材料； ·含有两种或更多种化合物/试剂中的至少一种的材料，其用量或形式特别适于与两种或更多种化合物/试剂中的另一种组合使用。
本文中所使用的术语“组合治疗”用于定义包括使用两种或更多种化合物/试剂(如上所述)的治疗。因此，在本申请中提到“组合治疗”、“组合”和“组合”使用化合物/试剂可以指作为同一整体治疗方案的一部分给予的化合物/试剂。因此，两种或更多种化合物/试剂的每一个的药量可以不同每一个可以在不同时间或同一时间给予。因此，可以理解的是，组合物的化合物/试剂可以顺序(例如，之前或之后)或同时给予，在同一药物制剂中(即，一起)或在不同药物制剂中(即，单独)。在同一制剂中同时是单一配方，而在不同药物制剂中同时是非单一的。组合治疗中的两种或更多种化合物/试剂的每一个的也可能随给予途径各不相同。
本文中所使用的术语“药物盒”定义了一系列的一种或多种药物组合物的单位剂量以及定量装置(例如，测量设备)和/输送装置(例如，吸入器或注射器)，任选地都包含在共同的外包装内。在含有两种或更多种化合物/试剂的组合物的药物盒中，单独的化合物/试剂可以是单一或非单一配方。单位剂量可以包含在水泡眼包装中。药物盒可任选地还包括使用说明。
本文中所使用的术语“药物包”定义了一系列的一种或多种药物组合物的单位剂量，任选地包含在共同的外包装内。在含有两种或更多种化合物/试剂的组合物的药物包中，单独的化合物/试剂可以是单一或非单一配方。单位剂量可以包含在水泡眼包装中。药物包可任选地还包括使用说明。
本文中所使用的术语“患者包”定义了针对患者设定的包，其包含治疗全过程的药物组合物。患者包通常含有一个或多个水泡眼包装。在传统处方中，药剂师从大批供应中分割患者的药剂供应，与其相比，患者包的优点在于，患者始终能够访问患者包中包含的包装插入物，而它常在患者处方中失踪。包含包装插入物被证明改善了患者对医生指示的依从性。
相对于分别给予各化合物/试剂的治疗效果，本发明的组合物可以产生治疗有效效果。
本文中所使用的术语“辅助剂”可以定义当与本文所述的式(I)化合物组合时产生有效的组合物(如本文定义的)的化合物/试剂。因此，辅助剂可以作为本文所述的式(I)化合物的辅助，或可以对组合物的效果另有贡献(例如，通过产生协同或相加效应或提供应答速率，如本文定义的)。
本文中所使用的术语“抗体”定义了整个抗体(包括多克隆抗体和单克隆抗体(Mabs))。该术语在本文中也用于指抗体片段，包括F(ab)、F(ab′)、F(ab′)2、Fv、Fc3和单链抗体(和其组合物)，其可以通过重组DNA技术或者通过酶或化学裂解完整抗体来生产。术语“抗体”也用于涵盖双特异性或双功能抗体，其是具有两个不同的重/轻链对和两个不同的结合位点的合成混合抗体。双特异性抗体可以通过各种方法生产，包括杂交瘤融合或Fab′片段的连接。术语“抗体”也涵盖嵌合抗体(具有与一种或多种非人类的可变抗体免疫球蛋白结构域结合的人类不变抗体免疫球蛋白结构域的抗体，或其片段)。因此，这种嵌合抗体包括“人性化的”抗体。术语“抗体”也涵盖微型抗体(参见WO 94/09817)、单链Fv-Fc融合以及通过转基因动物生产的人类抗体。术语“抗体”也包括多聚抗体和蛋白的较高顺序复合物(例如，异二聚抗体)。
根据本发明使用的辅助剂 种类繁多的辅助剂可以用于本发明的组合物中。优选地，用于上述本发明组合物中的辅助剂选自以下种类 1.抗炎剂； 2.蛋白酶抑制剂； 3.肌肉生长抑制素拮抗剂； 4.细胞因子和活动剂； 5.皮质类固醇； 6.同化类固醇； 7.TGF-β拮抗剂； 8.抗氧化剂和线粒体支持剂； 9.肌营养不良蛋白表达增强剂； 10.基因取代/修复剂； 11.细胞基组合物； 12.肌酸； 13.抗骨质疏松剂； 14.辅助utrophin上调剂； 15.cGMP信号调节剂；和 16.上述类别的两种或多种的组合物。
本文中提到特定的辅助剂时，包括其离子、盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和其保护形式(优选地，其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂化物，更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂化物)。
1.抗炎剂 受DMD影响的肌肉表现出炎症迹象，包括大量的巨噬细胞。因此，各种抗炎剂可用于肌肉营养不良的治疗中，讨论如下。
1.1β2-肾上腺素受体激动剂 在本发明的一个实施方案中，辅助剂是β2-肾上腺素受体激动剂(例如，沙丁胺醇)。
定义和技术背景本文所使用的术语β2-肾上腺素受体激动剂定义了一类作用于β2-肾上腺素受体的药物，从而使平滑肌松弛，造成支气管扩张、肌肉和肝脏血管扩张、子宫肌松弛和胰岛素的释放。根据本发明使用的优选的β2-肾上腺素受体激动剂是沙丁胺醇，其是一种免疫抑制剂药物，以哮喘病的吸入剂形式广泛使用。沙丁胺醇被认为是通过抑制促进炎症组织损失的巨噬细胞和其他免疫细胞的浸润来减缓疾病的进展。沙丁胺醇似乎也有一些合成代谢效应并促进肌肉组织的生长。沙丁胺醇也可以抑制蛋白的降解(可能是通过抑制钙蛋白酶)。
1.2nNOS刺激剂 肌萎缩蛋白的损失导致膜破裂，并使神经元一氧化氮合酶(nNOS)不稳定，其是一种通常会产生一氧化氮(NO)的蛋白。有人认为，DMD患者中观察到的至少一部分肌肉变性可能是因为与肌肉膜相关的神经元一氧化氮合酶的产生减少。这种减少可能会导致血管收缩反应的调节受损，最终导致肌肉损伤。
1.3核因子-κB抑制剂 适于本发明组合物的抗炎剂的优选类别是核因子-κB(NF-κB)抑制剂。NF-κB是一种调节细胞免疫、炎性和增生反应的重要的转录因子。NF-κB在激活的巨噬细胞中的功能是促进炎症和肌肉坏死，在骨骼肌肉纤维中的功能是通过抑制肌肉祖细胞限制再生。这种因子在DMD中的活化有利于疾病的病理。因此，NF-κB在肌营养不良的进展中起着重要作用，并且IKK/NF-B信号通路是一种治疗DMD的潜在靶点。NF-κB的抑制剂(例如，IRFI 042，维生素E类似物)改善了肌肉功能，降低了血清CK水平和肌肉坏死，并且增强了肌肉的再生。此外，NF-κB/IKK-介导的信号的特定抑制也有类似的好处。
1.4TNF-α拮抗剂 TNFα是触发和维持炎症反应的关键细胞因子之一。在本发明的一个实施方案中，辅助剂是TNF-α拮抗剂(例如，infliximab)。
优选和具体实施；根据本发明使用的优选的TNF-α拮抗剂包括infliximab(RemicadeTM)，其是包含小鼠VK和VH结构域和人不变Fc结构域的嵌合单克隆抗体。该药物通过与它结合并防止从细胞表面上的TNF α受体传导信号而阻断TNFα的作用。根据本发明使用的另一种优选的TNF-α拮抗剂是adalimumab(HumiraTM)。adalimumab是一种全人源单克隆抗体。根据本发明使用的另一种优选的TNF-α拮抗剂是etanercept(EnbreiTM)。etanercept是二聚融合蛋白，包含与IgG1的Fc部分结合的可溶性人TNF受体。它是一种大分子，结合TNFα，因而阻断TNFα的作用。etanercept模仿天然产生的可溶性TNF受体的抑制作用，但作为融合蛋白，它在血流中具有大大延长的半衰期，并因此具有更深刻和持久的抑制作用。enbrei在市场上以25mg瓶装的冻干粉末出售，必须用稀释剂复原，然后皮下注射，通常患者可在家里操作。
根据本发明使用的另一种优选的TNF-α拮抗剂是pentoxifylline(TrentalTM)，化学名称是1-(5-氧代己基)-3，7-二甲基黄嘌呤。控释片剂形式的通常剂量是一片(400mg)，每日3次，随餐服。
药量Remicade通过静脉滴注给予，通常在2个月时间。推荐剂量为3mg/kg，静脉滴注，然后在第一次滴注后隔8周后，在第2和6周给予其他类似剂量。对于具有不完全反应的患者，可以考虑调整剂量高达10mg/kg，或每隔4周处理。Humira在市场上以预装的0.8ml注射器和预装笔设备出售，均为皮下注射，通常患者可在家里操作。Etanercept可以25mg(每周两次)或50mg(每周一次)的剂量给予。
1.5环孢素 在本发明的一个实施方案中，抗炎剂是环孢素。作为药物的主要形式，环孢素A是由真菌Tolypocladium inflatum制造生产的11个氨基酸的环状非核糖体肽。环孢素被认为结合到免疫活性淋巴细胞(尤其是T淋巴细胞)的胞浆蛋白亲环素(immunophilin)。环孢素和亲环素的这种复合抑制了钙调磷酸酶，它在正常情况下负责激活白细胞介素2的转录。它还抑制淋巴生产和白细胞介素释放，并因此导致效应子T细胞的功能下降。它不会影响细胞生长的活动。它还对线粒体有影响，防止线粒体PT孔打开，从而抑制细胞色素c的释放(一种有效的凋亡刺激因子)。环孢素可以1-10mg/kg/天的剂量给予。
2.蛋白酶抑制剂 骨骼肌中的蛋白通过至少三个不同的蛋白水解途径降解(a)溶酶体蛋白酶(例如，组织蛋白酶)，(b)非溶酶体Ca2+-依赖蛋白酶(例如，钙蛋白酶)；和(c)非溶酶体ATP-泛素依赖蛋白酶(例如，多催化的蛋白酶复合体或蛋白酶体)。若干证据已经表明，蛋白降解途径的增强激活构成了肌营养不良的发病机制的基础。因此，蛋白酶抑制剂可用于治疗肌肉营养不良，如下所讨论的。
根据本发明使用的优选的蛋白酶抑制剂可以专门针对上述三个降解途径。特别优选的蛋白酶抑制剂针对非溶酶体Ca2+-依赖蛋白酶抑制剂(钙蛋白酶抑制剂)或非溶酶体ATP-泛素依赖蛋白酶(蛋白酶体抑制剂)，如下面说明的 2.1钙蛋白酶抑制剂 在本发明的一个实施方案中，辅助剂是钙蛋白酶抑制剂。
定义和技术背景本文使用的术语“钙蛋白酶抑制剂”指能够抑制钙蛋白酶活性的任何试剂。钙蛋白酶是一种常见的钙依赖半胱氨酸蛋白酶，其分裂许多细胞骨架和髓鞘蛋白。钙蛋白酶属于Ca2+激活细胞内蛋白酶的家族，当异常量的Ca2+由于一些创伤或缺血性事件和/或遗传缺陷导致的细胞膜渗透性增加而进入细胞时，其活性加速。钙蛋白酶是相对较小的半胱氨酸蛋白酶家族中的一种，其积极地促进程序性细胞死亡或凋亡。在坏死和凋亡细胞死亡方面也有牵连。当蛋白酶异常上调时，加速的降解进程分解细胞和组织，比它们可以恢复的速度快，从而造成一些严重的神经肌肉和神经退行性疾病。钙蛋白酶在与肌营养不良(包括DMD)相关的加速组织分解方面也有牵连。激活钙蛋白酶的触发是漏进细胞中的Ca2+离子，那里的水平普遍很低。肌营养不良基因参与维持膜的完整性，并且当它发生突变时，膜对钙离子是更渗透性的。因此，DMD患者肌肉中的钙蛋白酶活性的抑制可以保持肌肉的完整性并防止或减慢肌肉恶化。
优选和具体实例根据本发明使用的钙蛋白酶抑制剂优选包括与载体连接的(或与其相关的)载体(用于促进钙蛋白酶抑制部分对肌肉组织的靶点)的钙蛋白酶抑制部分。靶点部分可以与钙蛋白酶抑制部分化学连接，或可以与其物理相关的(脂质载体)。优选的靶点部分包括肉碱或氨基肉碱。钙蛋白酶抑制部分可以是亮肽素。特别优选的是Ceptor′s MyodurTM。其他的钙蛋白酶抑制剂记载在WO 2005124563中(并入其内容作为参考)。其他合适的钙蛋白酶抑制剂是WO 2004/078908中记载的α-酮代羰基钙蛋白酶抑制剂(并入其内容作为参考)。在WO 2004/078908中记载的钙蛋白酶抑制剂中，优选的是针对钙蛋白酶和蛋白酶体的那些。
根据本发明使用的钙蛋白酶抑制剂可以是其中钙蛋白酶抑制部分与ROS抑制剂相关的(例如，与其结合，与其同时给予或与其共价连接的)的嵌合化合物或组合物。这些试剂组合了氧化应激的减少与钙蛋白酶介导的肌肉组织分解。适合的双重作用钙蛋白酶/ROS抑制剂记载在例如WO 01/32654、WO 2007/045761、WO 2005/056551和WO 2002/40016中(并入其内容作为参考)。
使用市售的检测试剂盒可以确定其他合适的钙蛋白酶抑制剂(例如，从Oncogene Research Products，San Diego，CA得到的基于荧光底物的钙蛋白酶活性试剂盒)。这种检测测量钙蛋白酶消化合成底物Suc-LLVY-AMC的能力通过在360-380nm激发和440-460nm发射的荧光法可以测量游离AMC。
2.2蛋白酶体抑制剂 定义和技术背景适用于本发明组合物的另一种辅助剂是蛋白酶体抑制剂。蛋白酶体控制许多短命生物过程的半衰期。在骨骼肌纤维的细胞质膜处，与多聚蛋白复合物相关的肌营养不良称为肌营养不良-糖蛋白复合物(DGC)。这种复合物的蛋白成员在肌营养蛋白缺乏的骨骼肌纤维中通常没有或大大减少，并且蛋白酶体降解途径的抑制营救了肌营养不良相关蛋白的表达和亚细胞定位。因此，蛋白酶体抑制剂最近被识别作为治疗DMD的潜在治疗剂(参见Bonuccelli等人，(2003)Am J Pathot.10月；163(4)1663-1675)。本文中所使用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指直接或间接地扰动、破坏、阻断、调节或抑制蛋白酶体(在其他细胞蛋白周转中涉及到的大蛋白复合物)作用的化合物。该术语也包含了其离子、盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯类、前药、同位素和保护形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂化物，更优选，其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂化物)，如上面所述的。
优选和具体实例有几类蛋白酶体抑制剂适用于本发明的组合物，包括肽醛(如MG-132)和二肽硼酸bortezimib(VelcadeTM；之前称作PS-341)，其是更具体的蛋白酶体抑制剂。因此，根据本发明使用的优选的蛋白酶体抑制剂包括bortezimib([(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸)。Bortezimib是例如由Millennium Pharmaceuticals Inc以商品名Velcade市售的，或例如根据PCT专利说明书No.WO 96/13266的描述制备，或通过与其类似方法制备。Bortezimib具体地在蛋白酶体催化部位内与关键氨基酸相互作用，即苏氨酸。本发明组合物使用的另一种优选的蛋白酶体抑制剂是细胞渗透性蛋白酶体抑制剂CBZ-亮氨酰-亮氨酰-leucinal(MG-132)(记载在Bonuccelli等人，(2003)Am J Pathol.10月；163(4)1663-1675中，关于这种化合物的内容并入其内容作为参考)。其他抑制剂包括结构上与MG-132相关的那些，包括MG-115(CBZ-亮氨酰-亮氨酰-norvalinal)和ALLN(N-乙酰基-亮氨酰-亮氨酰-norleucinal)(也记载在Bonuccelli等人，(2003)Am J Pathol.10月；163(4)1663-1675中，关于这种化合物的内容并入其内容作为参考)。
药量蛋白酶体抑制剂(如bortezimib)可以如100～200mg/m2的剂量给予。这些剂量可以例如根据治疗过程以一次、两次或更多次给予，例如可以每7、14、21或28天重复。MG-132可以10μg/kg/天的剂量给予。
3.肌肉生长抑制素拮抗剂 定义和技术背景本发明组合物适用的另一种辅助剂类是肌肉生长抑制素拮抗剂。肌肉生长抑制素也称为生长/分化因子8(GDF-8)，是骨骼肌肉调节中涉及的转化生长因子-β(TGF-β)家族成员。TGF-β-GDF的大多数家族成员被广泛表达并且是多效性的但是，肌肉生长抑制素主要是在骨骼肌肉组织中表达，在那里消极地控制骨骼肌肉的生长。肌肉生长抑制素被合成作为非活性的前原蛋白，通过蛋白裂解被激活。前体蛋白裂解产生约25kDa的同型二聚体形成大约109个氨基酸COOH-末端的蛋白，其是成熟的、活性形式。成熟的二聚体似乎在血流中作为结合到前肽的非活性潜在复合物而循环。本文使用的术语“肌肉生长抑制素拮抗剂”指抑制或阻断肌肉生长抑制素的至少一种活性或可选择地阻断或减少肌肉生长抑制素或其受体表达(例如，通过肌肉生长抑制素与其受体结合的干扰和/或从肌肉生长抑制素与其受体结合产生的阻断信号传导)的一类试剂。因此，这类试剂包括结合肌肉生长抑制素自身或其受体的试剂。
优选和具体实例根据本发明使用的肌肉生长抑制素拮抗剂包括对GDF-8的抗体；对GDF-8受体的抗体；可溶性GDF-8受体和其片段(例如，US 10/689,677中记载的ActRIIB融合多肽，包括可溶性ActRIIB受体，其中ActRIIB与免疫球蛋白的Fc部分连接)；GDF-8前肽和其改性形式(例如，记载在WO 02/068650或US 10/071499中，包括其中GDF-8前肽与免疫球蛋白的Fc部分连接的形式和/或其中GDF-8在天门冬氨酸(asp)残基处变异的形式，例如，鼠GDF-8前肽中的asp-99和人GDF-8前肽中的asp-100)；GDF-8的小分子抑制剂；卵泡抑素(例如，记载在US 6,004,937中)或含有卵泡抑素结构域的蛋白(例如，US 10/369,736和US 10/369,738中记载的GASP-1或其他蛋白)；和影响GDF-8活化的金属蛋白酶活性的调节剂，记载在US 10/662,438中。
优选的肌肉生长抑制素拮抗剂包括与肌肉生长抑制素结合以及抑制或中和它的肌肉生长抑制素抗体(包括单体或二聚体形式的肌肉生长抑制素前体蛋白和/或成熟蛋白)。肌肉生长抑制素抗体优选是哺乳动物或非哺乳动物源性抗体，例如来自鲨鱼的IgNAR抗体，或人源化抗体(或包括源于抗体的功能片段)。这种抗体记载在例如US 2004/0142383、US2003/1038422、WO 2005/094446和WO 2006/116269中(并入其内容作为参考)。肌肉生长抑制素抗体还包括与肌肉生长抑制素前体蛋白结合并防止分裂成成熟活性形式的那些。本发明组合物使用的特别优选的肌肉生长抑制素抗体是Wyeth′s Stamulumab(MYO-029)。(MYO-029)是一种重组人抗体，其与肌肉生长抑制素结合并抑制其活性。其他优选的抗体拮抗剂包括US 6096506和US 6468535中记载的抗体(并入其内容作为参考)。在一些实施方案中，GDF-8抑制剂是一种阻断与其受体结合的GDF-8的单克隆抗体或其片段。其他说明性实施方案包括鼠单克隆抗体JA-16(记载在US2003/0138422(ATCC Deposit No.PTA-4236)中；记载在US2004/0142382中的其人源化衍生物和全人源单克隆抗-GDF-8抗体(例如，Myo-29、Myo-28和Myo-22，ATCC Deposit No.PTA-4741、PTA-4740和PTA-4739，或其衍生物)，并入其内容作为参考。
其他优选的肌肉生长抑制素拮抗剂包括与肌肉生长抑制素结合并抑制其至少一种活性的可溶性受体。在这里术语“可溶性受体”包括肌肉生长抑制素受体的截粘形式或片段，其特异性结合肌肉生长抑制素，从而阻断或抑制肌肉生长抑制素的信号转导。截断形式的肌肉生长抑制素受体例如包括天然发生的可溶性结构域以及通过N-或C-末端的蛋白水解形成的变型。可溶性结构域包括受体胞外结构域的全部或一部分，单独或与额外肽或其他部分连接。由于肌肉生长抑制素结合激动素受体(包括激动素型IEB受体(ActRHB)和激动素型HA受体(ActRHA)，因此激动素受体可以形成可溶性受体拮抗剂的基础。也可以使用可溶性受体融合蛋白，包括可溶性受体Fc(参见US 2004/0223966和WO 2006/012627，并入它们作为参考)。
基于肌肉生长抑制素受体的其他优选的肌肉生长抑制素拮抗剂是ALK-5和/或ALK-7抑制剂(参见例如WO 2006025988和WO 2005084699，并入其内容作为参考)。作为TGF-β细胞因子，肌肉生长抑制素通过单跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体家族传导信号。这些受体可以分为两类，I型或激动素样激酶(ALK)受体和II型受体。ALK受体与II型受体的区别在于ALK受体(a)缺乏丝氨酸/苏氨酸丰富的胞内尾巴，(b)具有在I型受体之间非常同源的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域，和(c)共有被称为GS结构域的共同基序，由甘氨酸和丝氨酸残基丰富的结构域组成。GS结构域在细胞内激酶结构域的氨基末端，并被认为对II型受体的激活很关键。一些研究表明，TGF-β信号同时需要ALK(I型)和II型受体。具体来说，II型受体在TGF-β存在下对于TGF-βALK5磷酸化I型受体的GS结构域。反过来，ALK5在两个羧基端丝氨酸处磷酸化细胞质蛋白smad2和smad3。一般来说，据认为，在许多物种中，II型受体调节细胞增殖，I型受体调节基质产生。各种ALK5受体抑制剂已有记载(参见，例如，US 6,465,493、US2003/0149277、US 2003/0166633、US 20040063745和US 2004/0039198，并入它们的内容作为参考)。因此，根据本发明使用的肌肉生长抑制素拮抗剂可以包括ALK5和/或ALK7受体的肌肉生长抑制素结合结构域。
其他优选的肌肉生长抑制素拮抗剂包括与结合到肌肉生长抑制素受体的肌肉生长抑制素的可溶性配体拮抗剂。这里术语“可溶性配体拮抗剂”是指能够非产生性地结合肌肉生长抑制素受体的可溶性肽、多肽或模拟肽(例如，激动素型HB受体(ActRHA))，从而竞争性地阻断肌肉生长抑制素-受体信号转导。可溶性配体拮抗剂包括肌肉生长抑制的变种，也称为“肌肉生长抑制素类似物”，与肌肉生长抑制的活性具有同源性，但不是它。这种类似物包括截断物(如，在氨基酸序列中的N-或C-末端截断、替换、删除和其他变化，如具有非氨基酸替换的变种)。
其他优选的肌肉生长抑制素拮抗剂还包括多核苷酸拮抗剂。这些拮抗剂包括含有能够结合靶mRNA(正义)或DNA(反义)序列的单链多核苷酸序列(RNA或DNA)的反义或正义寡核苷酸。根据本发明使用的反义或正义寡核苷酸包括编码肌肉生长抑制素或其受体、转录因子的靶向多核苷酸序列的片段或参与表达肌肉生长抑制素或其受体的其他的多核苷酸。这种片段一般包括至少约14个核苷酸，通常约14～30个核苷酸，反义或正义寡核苷酸还包括具有改性的糖-磷酸二酯骨架(或其他糖键，如WO 91/06629中记载的那些)的寡核苷酸，并且其中所述糖键对内源性核酸酶具有抵抗性。具有抵抗性糖键的寡核苷酸体内稳定，但保留序列特异性，从而能够结合靶核苷酸序列。正义或反义寡核苷酸的其他例子包括与有机部分共价连接的那些寡核苷酸，如记载在WO 90/10448中的那些，可以增加寡核苷酸对靶核酸序列亲和力的其他部分，如聚-(L)-赖氨酸和吗啉。此外，插层剂(如玫瑰树碱)和烷基化试剂或金属复物可与正义或反义寡核苷酸结合，以改变反义或正义寡核苷酸对靶核苷酸序列的结合特异性。因此，通过引入特异性小干扰RNA(siRNA)产生的RNA干扰(RNAi)也可用于抑制或消除肌肉生长抑制素的活性。
特别优选的肌肉生长抑制素拮抗剂包括但不限于卵泡抑素、肌肉生长抑制素结构域、生长和分化因子11(GDF-11)原结构域、原结构域融合蛋白、结合到肌肉生长抑制素的拮抗抗体或结合到激动素IEB型受体的拮抗抗体或抗体片段、可溶性激动素IHB型受体、可溶性激动素IEB型融合蛋白、可溶性肌肉生长抑制素类似物(可溶性配体)、寡核苷酸、小分子、模拟肽和肌肉生长抑制素结合剂，公开的抗肌肉生长抑制素抗体。其他优选的拮抗剂包括能够引起免疫反应从而阻断肌肉生长抑制素活性的记载在US 6369201和WO 01/05820(并入其内容作为参考)中的肽免疫原和肌肉生长抑制素多聚体和免疫共轭物。其他优选的拮抗剂包括记载在WO 02/085306(并入其内容作为参考)中的肌肉生长抑制素的蛋白抑制剂，其包括截断的激动素II型受体、肌肉生长抑制素原结构域和卵泡抑素。其他肌肉生长抑制素抑制剂包括从过表达肌肉生长抑制素的细胞释放到培养基中的那些(参见WO00/43781)、包括Piedmontese等位基因的肌肉生长抑制素的显性负相(参见WO 01/53350)和在氨基酸位置335～375处或其间的位置具有C-末端截断的成熟的肌肉生长抑制素肽。US2004/0181033(并入其内容作为参考)中记载的包括氨基酸序列WMCPP的小肽也适用于本发明的组合物。
4.细胞因子和活动剂 定义和技术背景本发明组合物使用的另一种辅助剂是细胞因子，特别是同化的蛋白和胰岛素样生长因子(如IGF-1或IGF-2)。IGF-1对对肌肉的同化影响-1被极好地确立。在肌营养不良症中，在卫星细胞增殖能力中出现增殖减少，增殖能力的这种损失可以通过用IGF-1治疗减轻。因此，IGF-1(和这种细胞因子的其他成员)可能通过加强休眠卫星细胞的激活而有助于减缓肌肉萎缩症。胰岛素样生长因子(IGF)是高度多样化的胰岛素基因家族的成员，包括胰岛素、IGF-I、IGF-II、松弛肽、促前胸腺激素(PTTH)和软体动物胰岛素相关的肽。IGF是循环的有丝分裂肽类激素，在体外和体内的刺激生长、分化、代谢和再生中都有重要的作用。
优选和具体实例根据本发明使用的优选细胞因子包括IGF-1和IGF-2。在健康人中大约99％的IGF-1在血流中与IGFBP-3结合而循环，在那里在与酸不稳定性亚单位蛋白(ALS)缔合后形成大的三元150kD复合体。三元复合体受限于毛细血管内皮细胞的循环，因此，作为IGF-1的循环贮池。因此，对于根据本发明的治疗应用，IGF-1是优选以复合体形式给予。例如，本发明组合物使用的优选的细胞因子是IPLEXTM(胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和其最丰富的结合蛋白(胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3))的重组蛋白复合体)。另一种合适的细胞因子是G-CSF(或本文定义的其他活动剂，例如，GM-CSF)，它可以通过从骨髓活动干细胞而支持肌肉再生。其他优选的细胞因子包括WO 2006056885中记载的IGF-1衍生物(IGF-1E肽)(并入其内容作为参考)，其具有对全长IGF-1功能的相应子集，特别是，它的再生能力。因此，在优选的实施方案中，本发明的组合物包括IGF-I Ea肽(即，从IGF-I基因的外显子4和5的一部分翻译的35个氨基酸C端肽，作为IGF-I前肽的一部分，并且在翻译后处理中分裂)和/或IGF-I Eb肽(即，从IGF-I基因的外显子4、5和6的一部分翻译的41个氨基酸C端肽，作为IGF-I前肽的一部分，并且在翻译后处理中分裂)。
药量IPLEXTM可以通过皮下注射给予，初始剂量0.5mg/kg，提高到治疗剂量范围1～2mg/kg，每日一次。IPLEXTM可在早上或晚上给予，但每天应在大约同一时间给予。为了建立对IPLEXTM的耐受性，应在治疗开始时或者当剂量增加时考虑葡萄糖监控。如果低血糖或严重低血糖的症状经常发生，则应该继续餐前葡萄糖监控。对于最近发生无症状或症状性低血糖的患者也应进行葡萄糖监控。如果低血糖的证据是在用药时间出现，则应停止剂量。
基于前次剂量8-18小时后得到的IGF-1水平测量，用量可滴定到最高为每天2mg/kg。在不良影响(包括低血糖)和/或IGF-1水平大于或等于高出IGF-1正常参考范围3个标准偏差的事件下，应下调剂量。
5.皮质类固醇 在本发明的一个实施方案中，辅助剂是皮质类固醇。
定义和生物活性本文中所使用的术语“激素”是指由肾上腺皮质分泌的几种类固醇激素中的任一种，并参与以下生理过程中的一个或多个炎症的应激反应、免疫反应和调控，碳水化合物的代谢，蛋白的分解代谢和血流中电解质水平。该术语还包括共享前面提到的特性的合成类似物。皮质类固醇包括糖皮质激素和盐皮质激素。糖皮质激素控制碳水化合物、脂肪和蛋白代谢，并且是抗炎性的。盐皮质激素控制电解质和水的水平，主要是通过促进肾脏中的钠保留。一些皮质类固醇具有糖皮质激素和盐皮质激素的双重活性。例如，泼尼松(见下文)和其衍生物除了糖皮质激素作用外还具有一些盐皮质激素活性。皮质类固醇产生抗肌营养不良作用的精确细胞机制尚不清楚。可能是多因素机制，并且皮质类固醇的作用很可能涉及到炎症减少、免疫系统的抑制、钙稳态的改善、补偿性蛋白表达的上调以及成肌细胞增殖的增加。
问题糖皮质激素的使用与副作用相关，而副作用因人而异并且随使用方案的剂量不同，但它们可能很严重。最常见的副作用是体重增加和情绪变化。体重增加(以及肌肉活动和使用中随之而来的变化)可废止治疗的某些好处。长期使用可能会导致生长抑制、白内障、骨质疏松症和肌肉萎缩(影响在DMD和BMD中受影响的相同近端肌肉)。这些副作用可能会限制皮质类固醇治疗的长期效果。其他副作用包括高血压、糖尿病、皮肤萎缩、伤口愈合不良和免疫抑制。地夫可特(deflazacort)被评估认为是有希望的，因为它比泼尼松的副作用小。
优选和具体实例优选的是糖皮质激素(或具有糖皮质激素/盐皮质激素双重活性的皮质类固醇)。合成皮质类固醇是优选的。在一个实施方案中，皮质类固醇是泼尼松(前药)或氢化泼尼松(泼尼松和活性药物的肝代谢产物)。在另一个实施方案中，皮质类固醇是地夫可特。地夫可特是泼尼松的噁唑啉类似物。本发明组合物使用的其他合成皮质类固醇包括选自以下的一种或多种皮质类固醇阿氰米松、安西奈德、倍氯米松(包括二丙酸倍氯米松)、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、可的伐唑、去氧皮质酮、地索奈德、去羟米松、地塞米松、双氟拉松、双氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯龙、氟氢可的松、氟氢缩松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁、氟可托龙、氟甲松龙、氟培龙、氟泼尼定、氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、卤米松、醋丙氢可的松、丁丙氢可的松、丁酸氢化可的松、氯替泼、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、去炎松和乌倍他索(或上述一种或多种的组合物和/或衍生物(例如，药学上可接受的盐))。本发明组合物使用的合适的内源性皮质类固醇包括选自以下的一种或多种皮质类固醇醛固酮、可的松、氢化可的松/皮质醇和脱氧皮质酮(或上述一种或多种的组合物和/或衍生物(例如，药学上可接受的盐))。
药量泼尼松可以每日给予，剂量为0.3～1.5mg/kg(通常0.7mg/kg)。有些患者对每隔一天≥2.5mg/kg更好地反应。与泼尼松相比，地夫可特预计等效剂量为1∶1.3，虽然地夫可特和泼尼松之间的生物等效也取决于受审查的具体行为，皮质类固醇(包括地夫可特和泼尼松)通常是口服，但也可以通过肌肉注射给予。
6.同化类固醇 在本发明的一个实施方案中，辅助剂是同化类固醇。
定义和生物活性本文中所使用的术语“同化类固醇”是指与雄性激素睾丸甾酮及其类似物有关的几种类固醇激素中的任一种。这种类固醇也被称为“同化雄性类固醇”或“AAS”。同化类固醇增加细胞内的蛋白合成，合成代谢(特别是在肌肉内)。同化类固醇产生抗肌营养不良作用的精确细胞机制尚不清楚，但似乎肌肉内的同化作用有效地补偿肌肉损失。氧甲氢龙已经显示出对DMD肌肉的同化影响以及减少肌肉退化，放松对肌肉再生的要求。通过保存再生能力，同化类固醇如氧甲氢龙可以延长肌肉功能。
问题使用同化类固醇与严重副作用相关。最常见的副作用是肝和肾损害、不育、生长发育不良和严重的情绪波动。同化类固醇也往往被给以雄性激素，并且可以促进胡须和体毛生长，外生殖器的成熟和粉刺发展。停止服药可以导致肌肉质量和功能的迅速和严重恶化。
优选和具体实例优选的是合成同化类固醇，如氧甲氢龙(Anavar)、诺乙雄龙和美雄酮(Dianabol)。氧甲氢龙(一种睾丸甾酮的口服合成类似物)可能是特别优选的，因为除了它的同化特性之外，它还阻断皮质醇与糖皮质激素受体在肌肉上的结合，从而防止肌肉分解。本发明组合物使用的其他同化类固醇包括选自以下的一种或多种同化类固醇DHEA、DHT、替诺龙、羟甲烯龙、奎勃龙、康力龙、乙雌烯醇、诺龙(Deca Durabolin)、环戊丙羟勃龙、十一碳烯酸去甲睾酮(Equipoise)、康力龙(Winstrol)、康复龙(Anadrol-50)、氟甲睾酮(Halotestin)、群勃龙(Fina)、替诺龙庚酸酯(Primobolan)、4-氯睾酮(Turinabol)、美睾酮(Proviron)、米勃龙(ChequeDrops)、四氢孕三烯酮和睾丸甾酮(或上述一种或多种的组合物和/或衍生物(例如，药学上可接受的盐))。
药量同化类固醇可以药丸形式口服、注射或经皮贴剂给予。口服是最方便的，但由于类固醇必须化学改性，以使肝脏在它到达血流之前无法分解它，这些制剂在高剂量时可能会导致肝损害。注射类固醇典型的是肌肉注射给予。经皮贴剂可用于将稳定剂量透过皮肤进入血流。氧甲氢龙可以0.1mg/kg的日剂量口服给予。
7.TGF-β拮抗剂 定义和技术背景转化生长因子-β(TGF-β)促进响应于与DMD相关的肌肉组织损伤的纤维化，有助于疾病的病理。在本发明的一个实施方案中，辅助剂是TGF-β拮抗剂。
本文中所使用的术语“TGF-β拮抗剂”是指直接或间接地扰动、破坏、阻断、调节或抑制TGF-β作用的化合物。该术语也包含了其离子、盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯类、前药、同位素和保护形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂化物，更优选，其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂化物)。
优选和具体实例根据本发明使用的优选的TGF-β拮抗剂包括抗-TGF-β抗体、他莫昔芬、氯沙坦和吡非尼酮。吡非尼酮是一种口服活性合成的抗纤维化剂，结构相似于吡啶2，4-二羧酸酯。吡非尼酮抑制成纤维细胞、表皮、血小板源和TGF-β-1生长因子，也抑制DNA合成和I和III型胶原的mRNA生产，从而减少了辐射诱导的纤维化。氯沙坦是血管紧张素II受体拮抗剂药物，主要用于治疗高血压，目前由Merck&Co以商品名CozaarTM进行销售。然而，氯沙坦还下调I和III型TGF-β受体的表达。他莫昔芬是一种口服活性的选择性雌激素受体调节剂(SERM)，用于治疗乳腺癌，目前在世界上销量最大。他莫昔芬以商品名NolvadexTM、IstubalTM和ValodexTM销售。他莫昔芬可以每天10-100mg(例如，20-40mg/天)的剂量给予。
8.抗氧化剂和线粒体支持剂 在杜兴型肌营养不良(DMD)中，没有骨架蛋白营养不良，导致许多细胞功能紊乱，在肌细胞坏死时达到顶点。随后，炎症反应在坏死的肌肉组织中发展，导致氧化应激的增加，造成进一步的组织损伤。在mdx营养不良小鼠中，炎症和氧化应激均被确定作为病程中的加重因素。
GTE和EGCG也显示出意想不到的亲肌特性。从正常和营养不良小鼠建立了骨骼肌细胞的原代培养物，并用GTE和EGCG处理1-7天。根据通过肌球蛋白重链染色(MyHC)的原位判断，已经发现，GTE和EGCG浓度依赖性地刺激头2-4天应用中肌管形成的速率。与之后的对照组比较，肌管的量达到与这两种药物类似的水平。对处理7天的肌管进行Western-blot分析。GTE和EGCG促进一些肌特异性蛋白的表达，如肌营养不良蛋白(在对照培养物中)、肌节α肌动蛋白和MyHC，而肌细胞生成素保持不变。相反，肌间线蛋白的表达下调并重新分配到Z盘。研究结果表明，绿茶多酚通过直接作用于骨骼肌细胞上显示出亲肌特性。这些发现表明了在营养不良的情况下肌肉再生和增强的有利行为。
绿茶多酚，如儿茶素多酚(EGCG)，已知是有效的抗氧化剂。由于炎症涉及到MD中的肌肉组织退化，因而氧化应激被认为在这一进程中发挥作用。因此，绿茶和它的有效成分(包括EGCG和和其他多酚)通过减少这种氧化应激可以改善MD的预后。mdx小鼠的饲养研究表明了EGCG对第一大波坏死的保护作用。这也刺激肌肉适应更强和更耐药的表型。有效剂量对人相当于大约每天7杯煮好的绿茶。
辅酶Q10(CoQ10；也称为泛素)是一种有效的抗氧化剂和线粒体呼吸链辅因子。它具有膜稳定化性能，并能够穿透细胞膜和线粒体。3个月内每日100mg CoQ10的剂量已被证明对人体试验是有益的，尽管高剂量可能会产生更好的结果。
艾地苯醌是一种辅酶Q10的合成类似物，被认为与CoQ10发挥同样的功能，而没有自氧化的风险。与CoQ10一样，艾地苯醌因此可以有助于保持正确的电子平衡，这对细胞能量的生产是需要的。由于肌肉细胞尤其需求能量，因此艾地苯醌和CoQ10能够保持线粒体功能和保护细胞免受氧化应激。
谷氨酰胺是一种重要的能源，并且急性口服谷氨酰胺给予似乎具有蛋白节省作用。精氨酸(及其他NO通路的药物活化剂)可以提高mdx小鼠中的utrophin生产。通过一氧化氮(NO)的精氨酸燃料生产可能介导增加，一氧化氮在血管功能中起到重要作用，并且在MD人群中普遍较低。使用mdx小鼠的研究也表明，精氨酸和地夫可特的组合物可能比地夫可特单独更有益。
根据本发明使用的其他抗氧化剂是其中ROS抑制剂与钙蛋白酶抑制部分相关的(例如，与其结合，与其同时给予或与其共价连接的)嵌合化合物或组合物。这些试剂组合了氧化应激的减少与钙蛋白酶介导的肌肉组织分解。适合的双重作用钙蛋白酶/ROS抑制剂记载在例如WO 01/32654、WO 2007/045761、WO 2005/056551和WO 2002/40016中(并入其内容作为参考)。
9.营养不良蛋白表达增强剂 9.1通读剂 DMD患者的子集(约15％)具无义突变，在其RNA中产生过早的终止信号，造成蛋白翻译的异常截断。在本发明的一个实施方案中，辅助剂是促进过早终止密码子通读的试剂(“通读剂”)，从而绕过过早终止密码子并恢复全长的功能营养不良蛋白的表达。
根据本发明使用的适合的通读剂是US 6992096中记载的1，2，4-噁二唑化合物(并入其内容作为参考)
一种这样的化合物是3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸。优选的通读剂是PTC124。PTC124是284-道尔顿的1，2，4-噁二唑，促进mRNA中过早终止密码子的核糖体通读。因此，本发明的组合物可以包括1，2，4-噁二唑苯甲酸化合物(包括3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸)(参见例如，WO 2006110483，并入其内容作为参考). PTC124，3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐、溶剂化或水合物可以0.1mg/kg～500mg/kg、1mg/kg～250mg/kg、1mg/kg～150mg/kg、1mg/kg～100mg/kg、1mg/kg～50mg/kg、1mg/kg～25mg/kg、1mg/kg～10mg/kg或2mg/kg～10mg/kg的单次剂量或分次剂量(例如，每日3次)给予有此需要的患者。在特别的实施方案中，3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以约4mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约10mg/kg、约14mg/kg或约20mg/kg的剂量给予 根据本发明使用的其他通读剂包括氨基糖苷抗生素，包括庆大霉素，特别优选的可以是包含6′羟基的氨基糖苷(例如，巴龙霉素)，其可以在低剂量下有效，并可以显示出比化合物如庆大霉素更低的毒性。
9.2外显子跳读 杜兴型肌营养不良(DMD)的大多数病例是由于肌营养不良基因突变而破坏mRNA阅读框引起的。在某些情况下，一个外显子的被迫排斥(跳读)可以恢复阅读框，从而产生更短但仍有功能的肌养蛋白(所谓的准肌营养不良蛋白)。被设计用于产生外显子跳读的反义寡核苷酸(AON)可以靶向比导致细胞忽略过早终止密码子的化合物更广泛的突变，通过诱导细胞遗漏含有错误的遗传指令部分并与周围的正确指令联合起来。然而，由于AON不能自我更新，因此它们不能实现长期的调整。为了克服这一限制，反义序列可被引入小核RNA(snRNA)，并在AAV和慢载体中载体化。
10.基因取代/修复剂 在本发明的一个实施方案中，辅助剂是用于取代或修复非功能性内源性遗传物质的核酸结构。基因疗法可能是腺相关病毒(AAV)载体介导的基因治疗，优选使用microdystrophin基因。用于腺相关病毒(AAV)载体介导的DND基因治疗的高度简短的microdystrophin cDNA已被开发出来。在这些中，C-末端截断的ΔR4-R23/ΔC微基因(AR4/AC)是一种极有前途的治疗候选基因。
基因组中突变的靶向正确很有希望用于修复/治疗疾病，从而突变本身直接用于受影响的组织，或与其他技术组合，如造血干细胞移植。各种DNA或RNA/DNA基校正核酸(CNA)分子，如chimeraplast、单链寡核苷酸、三重形成寡核苷酸和SFHR已被用于改变特定的突变位点。

由编码全长人类肌营养不良蛋白基因的质粒DNA构成。Mirus′Pathway IVTM传递技术是用于将pDNA给予患者的四肢骨骼肌肉。
11.细胞基疗法 在本发明的一个实施方案中，辅助剂是是肌细胞或组织组合物。各种类型的肌细胞已经显示出治疗DMD的潜力，包括源于脐带的干细胞、间质干细胞和肌源性干细胞。
12.肌酸 定义和生物活性肌酸是身体内自然产生的高能前体。肌酸激酶(CK)磷酸化后来捐赠给肌肉收缩丝的肌酸磷酸化肌酸进入肌肉细胞并促进蛋白合成，同时减少蛋白分解。在健康个人中，肌酸已被证明通过防止三磷酸腺苷的缺失增强耐力和提高能量水平。在MD患者中，研究表明，补充肌酸可以提高肌肉性能和强度、减少疲劳和略微提高骨密度。
问题高剂量肌酸可引起肾脏损害和需要共水合。行为变化已被记录。
药量肌酸可以作为粉状营养补充剂给予。在对DMD患者的最近试验中，已经记录了低水平给予肌酸水合物时(1～10g/天)肌肉强度的轻微增加。间歇给予(包括一至数周的间断)可以减轻副作用，同时还提供与恒定使用相同的好处。100mg/kg/天的剂量是良好耐受性的，并且已经发现降低骨分解、提高强度和无脂量。据报道同时给予肌酸与共轭亚油酸(α-硫辛酸)、羟基-β-甲基丁酸酯和氢化泼尼松具有优点。
13.抗骨质疏松剂 通过含有各种抗骨质疏松剂的组合物，可以实现抑制骨吸收、防止骨质疏松、减少骨骼断裂、提高骨折愈合、刺激骨形成和提高骨密度的组合治疗。优选的是双膦酸盐，包括阿仑膦酸盐、替鲁膦酸盐、二甲基-APD、利塞膦酸盐、依替膦酸盐、YM-175、氯屈膦、帕米膦酸盐和BM-210995(埃本膦酸盐)。其他包括雌激素激动剂/拮抗剂。术语雌激素激动剂/拮抗剂指与雌激素受体结合、抑制骨代谢和防止骨流失的化合物。特别地，雌激素激动剂此处指能够与哺乳动物组织中的雌激素受体位点结合并模仿雌激素在一种或多种组织中的行为的化合物。示例性雌激素激动剂/拮抗剂包括屈洛昔芬和相关的化合物(参见US 5047431)、他莫昔芬和相关的化合物(参见US 4536516)、4-羟基他莫昔芬(参见US4623660)、雷洛昔芬和相关的化合物(参见US 4418068)和艾多昔芬和相关的化合物(参见US 4839155)。
14.辅助utrophin上调剂 除了本文所述的式(I)化合物之外，本发明的组合物还可包括一种或多种辅助utrophin上调剂。辅助utrophin上调剂是上调(即，提高utrophin的表达或活性)并且不符合本文所述的式(I)结构的化合物(或其离子、盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯类、前药、同位素和保护形式)。本发明组合物使用的辅助utrophin上调剂优选通过不同于本文所述的式(I)化合物的机制上调utrophin。
15.cGMP信号调节剂 近来已经表明(Khairallah等人，(2008)PNAS 105(19)7028-7033)，通过给予磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂西地那非的cGMP信号增强可以防止mdx心脏中的心肌收缩性能恶化。
因此，cGMP信号增强剂，特别包括选择性PDE5抑制剂(包括例如西地那非、他达拉非、伐地那非、udenafil和阿伐那非)，可以与本发明的化合物组合来治疗DMD或BMD。这种组合物的特定应用是治疗营养不良心肌病，并可用于防止或延缓肌营养不良有关的心肌病，象DMD/BMD进展的临床病程那样。
因此，本发明设想了本发明化合物与cGMP信号增强剂(特别包括选择性PDE5抑制剂)的组合物。优选的组合物包含本发明的化合物与选自西地那非、他达拉非、伐地那非、udenafil和阿伐那非的PDE5抑制剂。特别优选的是包含本发明的化合物与西地那非的组合物。上述组合物中使用的本发明化合物优选是表1的化合物序号390，即5-(乙基磺酰基)-2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑。
制剂和药量 用于治疗DMD的式I化合物通常以药物组合物的形式施用。
因而，根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物优选含有如上所述的少于80％w/w、更优选少于50％w/w(例如，0.1～20％)的式I化合物或其药学上可接受的盐，并和药学上可接受的稀释剂或载体混合。
也提供制备所述含有混合成分的药物组合物的方法。可以应用的药物制剂以及合适的稀释剂或载体如下所示对于静脉注射或灌输-纯水或生理盐水；对于吸入组合物-未加工的乳糖；对于片剂、胶囊和糖衣丸-微晶纤维素、磷酸钙、硅藻土、糖(如乳糖、葡萄糖或甘露醇)、云母、硬脂酸、淀粉、碳酸氢钠和/或白明胶；对于栓剂-天然或氢化油或蜡。
当化合物用于水性溶液时，如用于注射时，有必要结合其他的赋形剂。特别指出的是螯合剂或掩蔽剂、抗氧化剂、张力调节剂、pH调节剂和缓冲剂。
如果需要，含有式I化合物的溶液可以被蒸发，例如通过冻干或喷雾干燥进行蒸发，从而得到可以在使用前进行复原的固体组合物。
当不是溶液形式时，式I化合物优选为物质平均直径为0.01～10μm的形式。所述组合物也可以含有合适的防腐剂、稳定剂、润湿剂和增溶剂，如水溶性纤维素聚合物(如羟丙基甲基纤维素)或水溶性二醇(如丙二醇)，甜味剂、着色剂和调味剂。合适时，该组合物可以配制成持续释放剂型。
相对于整个剂型，式I化合物在药物组合物中的含量通常约为0.01-99.9wt％，优选约为0.1-50wt％。
式I化合物的剂量考虑正在治疗的患者的年龄、体重、通常的健康状况、饮食、给予时间、给予方法、清除率、药物组合、疾病水平以及其他因素来确定。
根据靶疾病、状况、给予对象、给予方法等，剂量会变化，但对于治疗杜兴型肌营养不良患者的口服治疗剂，剂量为0.01mg-10g，优选0.1-100mg，每天以单次剂量或以2或3次分剂量给予。
实施例 用于治疗DMD的式I化合物的潜在活性可以通过下述前期检测和筛选来证实。
1.荧光素酶报告基因检测(鼠科H2K细胞) 用于筛选的细胞系为永生化mdx小鼠H2K细胞系，该细胞系用含有约5kb的Utrophin A启动子片段的质粒进行稳定感染，该启动子包括连接到荧光素酶报告基因的第一不翻译外显予。在低温和含有干扰素的介质条件下，细胞保持为成肌细胞。将它们放置在96孔板中，并在化合物存在下培养3天。然后溶解细胞测定荧光素酶的水平，用孔板照度计对表达的荧光素酶基因的光输出读数。化合物在检测中的药理学剂量反应的例子如

图1所示。
2.mdx小鼠 对从ADMET数据获得的数据进行优先次序排列，具有最好的体外荧光素酶活性和合理的ADMET数据的化合物被优先排列，用于在mdx概念验证研究中进行检测，其中，当与仅用载体给药的对照动物相比时，检测结果表示为是否有任何所述化合物具有在肌养蛋白(dystrophin)缺失肌肉中增加utrophin的能力。
将两个动物每天腹膜腔内注射(ip)最多50mg/kg(例如，10mg/kg)的化合物，持续28天，并加以符合年龄的控制。取出肌肉样本，进行切片(以确定utrophin的肉膜着色方面的增加)和免疫蛋白印迹(Westernblotting，以确定utrophin水平的整体增加)处理。
图2显示的是用小鼠utrophin特异性抗体着色的TA肌肉切片的例子。与仅注射载体的mdx小鼠相比，显示肌纤维膜结合的utrophin的量有增加。将从上述处理的小鼠中得到的肌肉切片，并进行免疫蛋白印迹处理和特异性抗体着色(参考图3)。CPD-A给药的肌肉在TA腿部肌肉和横膈膜中出现utrophin的整体水平有很大的增加。与对照相比，接受CPD-A(V2和V3)的两只小鼠显示了utrophin表达水平的增加。然后，将从第一个28天研究中得到的正上调数据在另两只小鼠中重复研究28天。当每天腹膜腔内注射28天时，总共有三种不同化合物一式两份地显示出使mdx小鼠中的utrophin表达水平提高的能力。该数据证实了当腹膜腔内注射时，所述化合物能够使mdx肌肉中的utrophin水平有很大的提高，因此确信这种方法会缓解疾病，因为到目前为止所有获得的数据都表明utrophin水平超过三倍的增加对肌养蛋白缺失肌肉具有很大的功能性效果。
H2K/mdx/Utro A报告细胞系的保持 H2K/mdx/Utro A报告细胞系每周传代两次，直至≤30％的融合。细胞在10％CO2下于33℃下生长。为了除去成肌细胞以贴壁，将它们在胰岛素/EDTA中培养，直至单层开始分离。
生长培养基 DMEM Gibco 41966 20％FCS 1％Pen/链锁状球菌 1％谷氨酸盐 10ml的小鸡胚胎提取液 干扰素(1276 905 Roche)加入新鲜的10μl/50ml培养基 96孔板的荧光素酶检测 将H2K/mdx/Utro A报告细胞系细胞接种到96孔板(Falcon 353296，乳白色)中，190μl正常生长培养基中的密度约为5000细胞/孔。然后将孔板在10％CO2中于33℃下培养24小时。通过向每个孔中加入10μl的稀释的化合物，使得施用的化合物的最终浓度为10μM。然后将孔板进一步培养48小时。根据厂家说明书，进行原位细胞溶解(PromegaSteady-Glo荧光素酶检测体系(E2520))。然后用孔板照度计(Victor 1420)计数10秒。
化合物保存 在需要前，用于筛选的化合物在-20℃下以10mM贮备液保存在100％DMSO中。
用化合物注射mdx小鼠 从饲养克隆中选择mdx进行测试。每天给小鼠腹膜腔内注射载体或10mg/kg的化合物。将小鼠称重，在5％DMSO、0.1％tween/PBS中稀释化合物。
在所需的时间点，断颈处死小鼠，切开肌肉用以分析。
肌肉分析 免疫组织化学 切开用于切片的组织，浸入到OCT(Bright Cryo-M-Bed)中，并在液氮冷却的异戊烷上冷冻。未固定的8μM冰冻切片在Bright Cryostat上切割，并在-80℃下保存。
为了准备着色，切片在PBS中的5％胎牛血清中封闭。初级抗体在封闭剂中稀释，并在潮湿空间中在切片上孵育1.5小时，然后在PBS中清洗三次，共5分钟。次级抗体也在封闭剂中稀释，然后在黑暗的潮湿空间中孵育1小时。最后，在PBS中清洗三次，共5分钟，用hydromount固定盖玻片。用Leica荧光显微镜分析载玻片。
结果 在鼠科H2K细胞中使用荧光素酶报告基因检测来评价生物活性，分类如下 +，相对于对照，达到200％ ++，相对于对照，在201％和300％之间 +++，相对于对照，在301％和400％之间 ++++，相对于对照，超过401％ 表1用本文记载的方法制备的化合物 表2用与本文记载的方法类似的方法或本领结构域技术人员公知或采用的文献方法制备的化合物 试验 HPLC-UV-MS在Gilson 321 HPLC上进行，用Gilson 170 DAD和Finnigan AQA质谱仪以电喷雾离子的操作模式检测。使用的HPLC柱为Phenomenex Gemini C18 150×4.6mm。制备性HPLC在Gilson 321上进行，用Gilson 170 DAD进行检测。用Gilson 215组分收集器收集组分。使用的制备性HPLC柱为Phenomenex Gemini C18 150×10mm，流动相为乙腈/水。
在300MHz下操作Bruker仪器记录1H NMR谱。在CDCl3溶液(ppm单位)中得到NMR谱，用氯仿(7.25ppm)或DMSO-D6(2.50ppm)作为参考标准。当出现多重峰时，使用下述缩写s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双组双重峰)、dt(双组三重峰)、td(三组双重峰)。当给出耦合常数时，以赫兹(Hz)表示。
柱层析用快速色谱(40-65μm硅胶)或自动提纯系统(

的SP1提纯系统)进行。微波中的反应在Initiator 8(Biotage)中完成。使用下述缩写DMSO(二甲亚砜)、HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基硫脲六氟磷酸酯)、HCl(盐酸)、MgSO4(硫酸镁)、NaOH(氢氧化钠)、Na2CO3(碳酸钠)、NaHCO3(碳酸氢钠)、STAB(三乙酰氧基硼氢化钠)、THF(四氢呋喃)。

方法1A(化合物I) 2-苯基苯并[d]噁唑-5-胺 在110℃下，向多磷酸中同时加入2，4-二氨基苯酚二盐酸盐(7.88g，40mmol)和苯甲酸(4.88g，40mmol)。然后将得到的混合物加热到180℃，持续3小时。然后将溶液倾倒到水中。过滤收集得到的沉淀，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。从乙醇/水中重结晶粗产物，得到8.15g(97％)的标题化合物(LCMS RT＝5.17min，MH+211.1) 1H NMR(DMSO)8.15-8.12(2H，m)，7.60-7.56(3H，m)，7.42(1H，d，J 8.7Hz)，6.89(1H，d，J 2.1Hz)，6.68(1H，dd，J 8.62.2Hz)，5.12(2H，s) 下述的所有化合物均用相同的通用方法制备，用研磨法、重结晶或柱层析提纯。
2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝8.98min，MH+279.0；1H NMR(DMSO)8.26(2H，d，J8.2Hz)，7.88(2H，d，J 8.3Hz)，7.40(1H，d，J 8.7Hz)，6.84(1H，d，J 2.1Hz)，6.66(1H，dd，J 8.8 2.2Hz)，5.13(2H，s) 2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝8.98min，MH+282.2；1H NMR(DMSO)7.89(2H，d，J9.1Hz)，7.30(1H，d，J 8.5Hz)，6.80-6.76(3H，m)，6.54(1H，dd，J 8.82.2Hz)，4.99(2H，s)，3.42(2H，q，J 7.1Hz)，1.14(3H，q，J 7.1Hz) 2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝6.42min，MH+212.2；1H NMR(DMSO)9.29(1H，d，J1.9Hz)，8.77(1H，dd，J 4.8 1.4Hz)，8.48-8.44(1H，m)，7.62(1H，dd，J 9.0 4.8Hz)，7.46(1H，d，J 8.8Hz)，6.91(1H，d，J 2.0Hz)，6.71(1H，dd，J 8.7 2.1Hz)，5.18(2H，s) 2-(5-硝基苯并[d]噁唑-2-基)苯酚 LCMS RT＝6.94min；1H NMR(DMSO)10.91(1H，s)，8.74(1H，d，J 2.3Hz)，8.37(1H，dd，J 9.02.4Hz)，8.11-8.04(2H，m)，7.60-7.55(1H，m)，7.18-7.08(2H，m) 2-(5-氨基苯并[d]噁唑-2-基)苯酚 LCMS RT＝6.08min，MH+227.2；1H NMR(DMSO)11.46(1H，s)，8.02(1H，dd，J 7.81.6Hz)，7.58-7.53(2H，m)，7.18-7.10(2H，m)，6.96(1H，d，J 2.1Hz)，6.77(1H，dd，J 8.7 2.2Hz)，5.29(2H，s) 3-(5-丙基苯并[d]噁唑-2-基)苯甲酸 LCMS RT＝4.58min，MH+282.1；1H NMR(DMSO)13.44(1H，s)，8.78(1H，s)，8.47(1H，d，J 8.0Hz)，8.22(1H，d，J 8.4Hz)，7.84-7.74(2H，m)，7.70(1H，s)，7.35(1H，d，J 9.0Hz)，2.78-2.73(2H，m)，1.71(2H，q，J 7.6Hz)，0.98(3H，d，J 7.2Hz) 5-氨基-2-(5-氨基苯并[d]噁唑-2-基)苯酚 LCMS RT＝5.24min，MH+242.2；1H NMR(DMSO)11.40(1H，s)，7.63(1H，d，J 8.6Hz)，7.40(1H，d，J 8.7Hz)，6.83(1H，d，J 2.1Hz)，6.63(1H，dd，J 8.6 2.3Hz)，6.31(1H，d，J 8.4 2.2Hz)，6.22(1H，d，J 1.9Hz)，6.05(2H，s)，5.15(2H，s) 5-(乙基磺酰基)-2-苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝5.94min，MH+288.1；1H NMR(DMSO)8.32(1H，d，J1.3Hz)，8.26(2H，dd，J 6.4 1.6Hz)，8.10(1H，d，J 8.5Hz)，7.97(1H，dd，J 8.5 1.7Hz)，7.72-7.64(3H，m)，3.43-3.38(2H，m)，1.14(3H，t，J7.4Hz) 2，5-二苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝9.41min，MH+271.9；1H NMR(DMSO)8.26-8.23(2H，m)，8.08(1H，d，J 1.3Hz)，7.89(1H，d，J 8.5Hz)，7.77-7.72(3H，m)，7.68-7.61(3H，m)，7.51(2H，t，J 7.7Hz)，7.43-7.38(1H，m) 2-苯基萘并[1，2-d]噁唑 LCMS RT＝8.75min，MH+246.2；1H NMR(DMSO)8.48(1H，d，J8.1Hz)，8.32-8.27(2H，m)，8.14(1H，d，J 8.1Hz)，8.01(2H，s)，7.78-7.72(1H，m)，7.68-7.60(4H，m) 2-苯基苯并[d]噁唑-5-甲酸 LCMS RT＝4.41min，MH+240.1；1H NMR(DMSO)13.00(1H，br)，8.33(1H，dd，J 160.5Hz)，8.26-8.23(2H，m)，8.06(1H，dd，J 8.6 1.7Hz)，7.91(1H，dd，J 8.5 0.5Hz)，7.72-7.62(3H，m) 2-(4-丙基苯基)苯并[d]噁唑-5-甲酸 1H NMR(DMSO)13.10(1H，br)，8.30(1H，dd，J 1.5 0.4Hz)，8.15(2H，d，J 8.3Hz)，8.04(1H，dd，J 8.6 1.7Hz)，7.88(1H，d，J 8.5Hz)，7.47(2H，d，J 8.4Hz)，2.68(2H，t，J 8.0Hz)，1.70-1.62(2H，m)，0.93(3H，t，J 7.5Hz) 2-(4-丙基苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸 1H NMR(DMSO)13.10(1H，br)，8.27(1H，dd，J 1.5 0.5Hz)，8.16(2H，d，J 8.3Hz)，8.02(1H，dd，J 8.3 1.5Hz)，7.88(1H，dd，J 8.3 0.5Hz)，7.48(2H，d，J 8.4Hz)，2.68(2H，t，J 8.0Hz)，1.72-1.58(2H，m)，0.93(3H，t，J 7.5Hz) 5-氯-2-苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.61min，MH+230.1；1H NMR(DMSO)8.21(2H，dd，J 7.6 1.4Hz)，7.94(1H，d，J 2.1Hz)，7.86(1H，d，J 8.7Hz)，7.72-7.60(3H，m)，7.49(1H，dd，J 8.7 2.1Hz) 6-氯-2-苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝9.00min，MH+230.1；1H NMR(DMSO)8.22-8.18(2H，m)，8.02(1H，d，J 1.9Hz)，7.84(1H，d，J 8.5Hz)，7.70-7.60(3H，m)，7.48(1H，dd，J 8.5 2.0Hz) 5-叔丁基-2-苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝9.82min，MH+252.0；1H NMR(DMSO)7.72-7.70(4H，m)，7.59(2H，dt，J 7.6 1.0Hz)，7.46-7.40(2H，m)，1.38(9H，s) 6-硝基-2-苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.30min；1H NMR(DMSO)8.77-8.76(1H，m)，8.34(1H，d，J 8.8Hz)，8.27(2H，d，J 7.7Hz)，8.05(1H，d，J 8.8Hz)，7.80-7.65(3H，m) 4-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-N，N-二乙基苯胺 LCMS RT＝10.17min，MH+301.1；1H NMR(DMSO)8.03(2H，d，J 8.9Hz)，7.82-7.76(2H，m)，7.40(1H，dd，J 8.6 2.0Hz)，6.89(2H，d，J 8.9Hz) 4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)-N，N-二乙基苯胺 LCMS RT＝10.28min，MH+301.0；1H NMR(DMSO)7.95(2H，d，J 9.1Hz)，7.87(1H，d，J 1.7Hz)，7.67(1H，d，J 8.4Hz)，7.38(1H，dd，J 8.4 2.1Hz)，6.83(2H，d，J 9.1Hz)，3.45(4H，q，J 7.2Hz)，1.15(6H，t，J 7.1Hz) 4-(5-叔丁基苯并[d]噁唑-2-基)-N，N-二乙基苯胺 LCMS RT＝13.81min，MH+323.2；1H NMR(DMSO)7.94(2H，d，J 9.3Hz)，7.66(1H，d，J 1.5Hz)，7.58(1H，d，J 8.6Hz)，7.36(1H，dd，J 8.6 1.9Hz)，6.82(2H，d，J 9.2Hz)，3.44(4H，q，J 7.0Hz)，1.35(9H，s)，1.15(6H，t，J 7.1Hz) 4-(苯并[d]噁唑-2-基)-N，N-二乙基苯胺 LCMS RT＝10.50min，MH+267.0；1H NMR(DMSO)7.97(2H，d，J 9.1Hz)，7.71-7.64(2H，m)，7.36-7.30(2H，m)，6.82(2H，d，J 9.2Hz)，3.44(4H，q，J 7.0Hz)，1.15(6H，t，J 7.1Hz) N，N-二乙基-4-(5-(乙基磺酰基)苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 LCMS RT＝7.45min，MH+358.9；1H NMR(DMSO)8.13(1H，dd，J 1.3 0.4Hz)，8.00(2H，d，J 9.1Hz)，7.95(1H，dd，J 8.1 0.4Hz)，7.83(1H，dd，J 8.4 1.8Hz)，6.85(2H，d，J 9.2Hz)，3.50-3.39(6H，m)，1.23-1.04(9H，m) N，N-二乙基-4-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 LCMS RT＝15.22min，MH+343.1；1H NMR(DMSO)7.99(2H，d，J 8.9Hz)，7.93(1H，s)，7.77-7.71(3H，m)，7.60(1H，d，J 8.3Hz)，7.52-7.46(2H，m)，7.40-7.35(1H，m)，6.84(2H，d，J 9.0Hz)，3.44(4H，q，J 7.0Hz)，1.15(6H，t，J 7.1Hz) N，N-二乙基-4-(萘并[1，2-d]噁唑-2-基)苯胺 LCMS RT＝11.21min，MH+317.1；1H NMR(DMSO)8.41(1H，d，J 8.3Hz)，8.12-8.02(3H，m)，7.94-7.86(2H，m)，7.72-7.66(1H，m)，7.60-7.55(1H，m)，6.85(2H，d，J 9.0Hz)，3.44(4H，q，J 7.0Hz)，1.15(6H，t，J 7.1Hz) 2-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝5.68min，MH+197.0；1H NMR(DMSO)8.87(1H，d，J4.4Hz)，8.41(1H，d，J 8.0Hz)，8.14(1H，dt，J 7.8 1.5Hz)，7.93(2H，t，J 7.4Hz)，7.73-7.69(1H，m)，7.60-7.50(2H，m) 2-(4-(哌啶-1-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝6.95min，MH+206.1；1H NMR(DMSO)7.92(2H，d，J9.0Hz)，7.32(1H，d，J 9.0Hz)，7.05(2H，d，J 9.0Hz)，6.80(1H，d，J 2.1Hz)，6.58(1H，dd，J 8.0 2.0Hz)，5.01(2H，s)，1.60(6H，m) 2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝5.34min，MH+309.1；1H NMR(DMSO)7.94(2H，d，J9.0Hz)，7.33(1H，d，J 9.0Hz)，7.08(2H，d，J 9.0Hz)，6.80(1H，d，J 2.1Hz)，6.58(1H，dd，J 8.0 2.0Hz)，5.03(2H，s)，2.60-2.57(4H，m)，2.45-2.42(4H，m)，2.23(3H，s) 2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-甲酸 1H NMR(DMSO)13.00(1H，br)，8.17(1H，d，J 1.5Hz)，7.99(2H，d，J 9.0Hz)，7.94(1H，dd，J 8.5 1.7Hz)，7.77(1H，d，J 8.4Hz)，6.84(2H，d，J 9.1Hz)，3.45(4H，q，J 7.0Hz)，1.15(6H，t，J 7.0Hz) 2-丙基苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝6.81min，MH+177.2；1H NMR(DMSO)7.26(1H，d，J8.6Hz)，6.76(1H，d，J 2.2Hz)，6.57(1H，dd，J 8.6 2.2Hz)，4.98(2H，s)，2.80(2H，t，J 7.3Hz)，1.81-1.70(2H，m)，0.96(3H，t，J 7.4Hz) 2-p-甲苯基噁唑并[5，4-b]吡啶 LCMS RT＝6.72min，MH+211.1；1H NMR(DMSO)8.38(1H，dd，J 5.0 1.5Hz)，8.26(1H，dd，J 7.9 1.6Hz)，8.14(2H，d，J 8.2Hz)，7.53-7.45(3H，m)，2.44(3H，s) 2-p-甲苯基噁唑并[4，5-b]吡啶 LCMS RT＝6.12min，MH+211.1；1H NMR(DMSO)8.54(1H，dd，J 4.9 1.4Hz)，8.23(1H，dd，J 8.2 1.4Hz)，8.16(2H，d，J 8.2Hz)，7.59-7.44(3H，m)，2.44(3H，s) 2-(4-吗啉代苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝5.52min，MH+295.8；1H NMR(DMSO)7.97(2H，d，J9.0Hz)，7.33(1H，d，J 9.0Hz)，7.09(2H，d，J 9.0Hz)，6.81(1H，d，J 2.1Hz)，6.59(1H，dd，J 8.0 2.0Hz)，5.04(2H，s)，3.77-3.74(4H，m)，3.29-3.24(4H，m) 5-苯基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝10.00min，MH+286.1；1H NMR(DMSO)8.12(2H，d，J 8.5Hz)，8.06(1H，d，J 1.8Hz)，7.86(1H，d，J 8.6Hz)，7.77-7.70(3H，m)，7.53-7.37(5H，m)，2.43(3H，s) 2-(4-氯苯基)-5-苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝10.54min，MH+306.0；1H NMR(DMSO)8.24(2H，d，J 8.6Hz)，8.09(1H，d，J 1.8Hz)，7.89(1H，d，J 8.6Hz)，7.77-7.70(5H，m)，7.53-7.34(3H，m) 2-环己基-5-硝基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.90min，MH+247.3；1H NMR(CDCl3)8.62(1H，d，J2.2Hz)，8.33(1H，dd，J 8.9 2.3Hz)，7.63(1H，d，J 8.9Hz)，3.11-3.01(1H，m)，2.27-2.21(2H，m)，1.98-1.92(2H，m)，1.84-1.71(3H，m)，1.57-1.37(3H，m) 5-叔丁基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝10.53min，MH+266.1；1H NMR(DMSO)8.08(2H，d，J 8.2Hz)，7.78(1H，d，J 1.6Hz)，7.68(1H，d，J 8.6Hz)，7.48(1H，dd，J 8.7 2.0Hz)，7.43(2H，d，J 8.0Hz)，2.42(3H，s)，1.37(9H，s) 2-p-甲苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.82min，MH+210.1；1H NMR(DMSO)8.11(2H，d，J8.2Hz)，7.81-7.76(2H，m)，7.46-7.40(4H，m)，2.42(3H，s) 2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝6.39min，MH+279.0；1H NMR(DMSO)8.41(1H，d，J8.0Hz)，8.37(1H，s)，7.98(1H，d，J 8.0Hz)，7.84(1H，t，J 8.0Hz)，7.46(1H，d，J 8.9Hz)，6.91(1H，d，J 1.9Hz)，6.72(1H，d，J 8.6 2.0Hz)，5.18(2H，s) 5-(乙基磺酰基)-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.46min，MH+302.0；1H NMR(DMSO)8.28(1H，d，J1.6Hz)，8.14(2H，d，J 8.2Hz)，8.06(1H，d，J 8.6Hz)，7.94(1H，dd，J8.6 1.7Hz)，7.47(2H，d，J 8.1Hz)，3.42-3.34(2H，m)，2.44(3H，s)，1.12(3H，t，J 7.3Hz) 2-(4-氯苯基)-5-(乙基磺酰基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.63min，MH+322.1；1H NMR(CDCl3)8.39(1H，d，J1.7Hz)，8.27(2H，d，J 8.7Hz)，8.00(1H，dd，J 8.5 1.8Hz)，7.80(1H，d，J 8.5Hz)，7.60(2H，d，J 8.6Hz)，3.23(2H，q，J 7.6Hz)，1.36(3H，t，J7.4Hz) 4-硝基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.97min，MH+255.0；1H NMR(DMSO)8.27(1H，dd，J 8.1 0.8Hz)，8.23(1H，dd，J 8.2 0.8Hz)，8.18(2H，d，J 8.2Hz)，7.65(1H，t，J 8.2Hz)，7.49(2H，d，J 8.0Hz)，2.45(3H，s) 6-硝基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.83min，MH+255.0，1H NMR(DMSO)8.74(1H，d，J2.2Hz)，8.33(1H，dd，J 8.7 2.2Hz)，8.17(2H，d，J 8.2Hz)，8.02(1H，d，J 8.8Hz)，7.49(2H，d，J 7.9Hz)，2.45(3H，s) 2-(4-氯苯基)-6-硝基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.76min；1H NMR(DMSO)8.77(1H，d，J 2.2Hz)，8.35(1H，dd，J 8.7 2.2Hz)，8.27(2H，d，J 8.2Hz)，8.06(1H，d，J 8.8Hz)，7.76(2H，d，J 7.9Hz) 2-p-甲苯基噁唑并[4，5-c]吡啶 LCMS RT＝6.24min，MH+211.0；1H NMR(DMSO)9.11(1H，d，J0.9Hz)，8.59(1H，d，J 5.6Hz)，8.14(2H，d，J 8.2Hz)，7.90(1H，dd，J5.6 1.0Hz)，7.47(2H，d，J 8.0Hz)，2.44(3H，s) 2-m-甲苯基苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝6.18min，MH+225.0；1H NMR(DMSO)7.97-7.91(2H，m)，7.50-7.39(3H，m)，6.87(1H，d，J 2.0Hz)，6.67(1H，dd，J 8.7 2.2Hz)，5.11(2H，s)，2.42(3H，s) 2-(3-(二甲基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝6.12min，MH+254.0；1H NMR(DMSO)7.48-7.31(4H，m)，6.96-6.92(1H，m)，6.87(1H，d，J 2.2Hz)，6.66(1H，dd，J 8.6 2.2Hz)，5.09(2H，s)，3.00(6H，s) 5-溴-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝9.41min，MH+289.8；1H NMR(DMSO)8.10(2H，d，J8.2Hz)，8.04(1H，d，J 1.9Hz)，7.78(1H，d，J 8.6Hz)，7.58(1H，dd，J8.7 2.0Hz)，7.45(2H，d，J 8.0Hz)，2.43(3H，s) 2-o-甲苯基苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝6.16min，MH+225.0；1H NMR(DMSO)8.05(1H，d，J7.7Hz)，7.53-7.37(4H，m)，6.90(1H，d，J 2.2Hz)，6.68(1H，dd，J 8.72.2Hz)，5.10(2H，s)，2.71(3H，s) 2-(2-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝4.31min，MH+245.0；1H NMR(DMSO)8.10(1H，d，J7.3Hz)，7.75-7.52(3H，m)，7.45(1H，d，J 8.6Hz)，6.92(1H，d，J 1.6Hz)，6.73(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，5.16(2H，s) 6-溴-2-p-甲苯基噁唑并[5，4-b]吡啶 LCMS RT＝8.40min，MH+288.8；1H NMR(DMSO)8.59(1H，d，J2.1Hz)，8.50(1H，d，J 2.2Hz)，8.13(2H，d，J 8.2Hz)，7.48(2H，d，J8.0Hz) 5，6-二甲基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.76min，MH+238.0；1H NMR(DMSO)8.06(2H，d，J8.2Hz)，7.56(2H，s)，7.41(2H，d，J 8.2Hz)，2.41(3H，s)，2.35(3H，s)，2.33(3H，s) 2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝9.07min，MH+258.0；1H NMR(DMSO)8.19(2H，d，J8.6Hz)，7.69(2H，d，J 8.6Hz)，7.60(2H，s)，2.38(3H，s)，2.36(3H，s) 2-(2，4-二氯苯基)-5，6-二甲基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝9.68min，MH+291.9；1H NMR(DMSO)8.16(1H，d，J8.5Hz)，7.90(1H，d，J 2.1Hz)，7.69-7.61(3H，m)，2.38(3H，s)，2.36(3H，s) 2-(3-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝9.45min，MH+229.1；1H NMR(DMSO)7.98(1H，d，J8.0Hz)，7.89-7.84(1H，m)，7.68-7.60(1H，m)，7.48-7.42(2H，m)，6.89(1H，d，J 2.1Hz)，6.71(1H，dd，J 8.7 2.2Hz)，5.15(2H，s) 2-(5-丁基吡啶-2-基)-6-硝基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.34min，MH+298.0；1H NMR(DMSO)8.81(1H，d，J2.1Hz)，8.71(1H，d，J 1.5Hz)，8.37-8.32(2H，m)，8.08(1H，d，J 8.8Hz)，7.95(1H，dd，J 8.12.1Hz)，2.75(2H，t，J 7.6Hz)，1.70-1.59(2H，m)，1.41-1.29(2H，m)，0.93(3H，t，J 7.3Hz) 2-(4-氯苯基)-5-(异丙基磺酰基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.98min；1H NMR(DMSO)8.29-8.24(3H，m)，8.09(1H，d，J 8.6Hz)，7.94(1H，dd，J 8.61.7Hz)，7.74(2H，d，J 8.6Hz)，3.56-3.50(1H，m)，1.19(6H，d，J 6.8Hz) 5-溴-2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝9.09min，MH+307.9；1H NMR(DMSO)8.21(2H，d，J8.7Hz)，8.08(1H，d，J 1.9Hz)，7.80(1H，d，J 8.7Hz)，7.71(2H，d，J 8.7Hz)，7.62(1H，dd，J 8.72.0Hz) 4-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 LCMS RT＝6.48min，MH+244.9；1H NMR(DMSO)7.86(2H，d，J8.5Hz)，7.74(1H，d，J 2.1Hz)，7.70(1H，d，J 8.6Hz)，7.34(1H，dd，J8.82.1Hz)，6.70(2H，d，J 8.7Hz)，6.06(2H，s) 4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 LCMS RT＝6.57min，MH+245.0；1H NMR(DMSO)7.87-7.82(3H，m)，7.66(1H，d，J 8.5Hz)，7.37(1H，dd，J 8.7 2.0Hz)，6.70(2H，d，J8.8Hz)，6.04(2H，s) 2-(3-氯苯基)-5-(乙基磺酰基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.78min；1H NMR(DMSO)8.34(1H，d，J 1.3Hz)，8.23-8.20(2H，m)，8.10(1H，d，J 8.6Hz)，7.99(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，7.80-7.76(1H，m)，7.72-7.67(1H，m)，3.40(2H，q，J 7.3Hz)，1.13(3H，t，J 7.3Hz) 2-(2-氯苯基)-5-(乙基磺酰基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.37min；1H NMR(DMSO)8.39(1H，d，J 1.6Hz)，8.20(1H，dd，J 7.6 1.7Hz)，8.12(1H，d，J 8.6Hz)，8.01(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，7.78-7.60(3H，m)，1.14(3H，t，J 7.3Hz) 2-(3，4-二氯苯基)-5-(乙基磺酰基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.25min；1H NMR(DMSO)8.39(1H d，J 2.0Hz)，8.35(1H，d，J 1.4Hz)，8.19(1H，dd，J 8.4 2.0Hz)，8.10(1H，d，J 8.6Hz)，7.99(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，7.94(1H，d，J 8.4Hz)，3.41(2H，q，J 7.3Hz)，1.13(3H，t，J 7.3Hz) 2-(2，3-二氯苯基)-5-(乙基磺酰基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.80min；1H NMR(DMSO)8.42(1H，d，J 1.8 0.6Hz)，8.17-8.13(2H，m)，8.05-7.96(2H，m)，7.65(1H，t，J 8.0Hz)，3.41(2H，q，J 7.3Hz)，1.14(3H，t，J 7.3Hz) 2-(1-苯基乙基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝5.80min，MH+239.0；1H NMR(DMSO)7.35-7.23(6H，m)，6.80(1H，d，J 2.1Hz)，6.57(1H，dd，J 8.6 2.2Hz)，5.02(2H，s)，4.42(1H，q，J 7.1Hz)，1.66(3H，d，J 7.2Hz) 2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-磺酸 LCMS RT＝4.44min，MH+309.9；1H NMR(DMSO)8.28(2H，d，J8.7Hz)，8.03(1H，s)，7.83-7.73(4H，m) 5-氯-2-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.51min，MH+231.0；1H NMR(DMSO)8.87(2H，d，J8.6Hz)，8.11(2H，d，J 6.1Hz)，8.04(1H，d，J 1.8Hz)，7.92(1H，d，J 8.8Hz)，7.57(1H，dd，J 8.72.1Hz) 6-氯-2-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.49min，MH+231.0；1H NMR(DMSO)8.87(2H，d，J6.1Hz)，8.10-8.08(3H，m)，7.93(1H，d，J 8.6Hz)，7.54(1H，dd，J 8.62.0Hz) 4-(5-溴苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 LCMS RT＝6.70min，MH+289.2；1H NMR(DMSO)7.88-7.83(3H，m)，7.66(1H，d，J 8.6Hz)，7.46(1H，dd，J 8.6 2.1Hz)，6.69(2H，d，J8.8Hz)，6.09(2H，s) 2-(4-氯苯基)-5-(甲基磺酰基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.43min，MH+308.2；1H NMR(CDCl3)8.43(1H，dd，J1.8 0.3Hz)，8.28(2H，d，J 8.7Hz)，8.05(1H，dd，J 8.6 1.9Hz)，7.81(1H，dd，J 8.5 0.4Hz)，7.61(2H，d，J 8.8Hz)，3.18(3H，s) 2-(4-氯苯基)-5-(丙基磺酰基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.09min，MH+335.9；1H NMR(CDCl3)8.38(1H，dd，J1.70.4Hz)，8.27(2H，d，J 8.8Hz)，8.00(1H，dd，J 8.5 1.8Hz)，7.80(1H，dd，J 8.5 0.4Hz)，7.60(2H，d，J 8.8Hz)，3.21-3.15(2H，m)，1.89-1.76(2H，m)，1.05(3H，t，J 7.4Hz) 2-(萘-1-基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝6.59min，MH+261.1；1H NMR(DMSO)9.41(1H，d，J8.6Hz)，8.38(1H，dd，J 7.31.0Hz)，8.19(1H，d，J 8.2Hz)，8.09(1H，dd，J 7.80.9Hz)，7.79-7.64(3H，m)，7.49(1H，d，J 8.7Hz)，6.99(1H，d，J 2.1Hz)，6.74(1H，d，J 8.7 2.2Hz)，5.17(2H，s) 2-(联苯-4-基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝6.92min，MH+287.1；1H NMR(DMSO)8.22(2H，d，J8.2Hz)，7.90(2H，d，J 8.3Hz)，7.81-7.76(2H，m)，7.53(2H，t，J 7.8Hz)，7.47-7.41(2H，m)，6.90(1H，d，J 2.2Hz)，6.69(1H，d，J 8.6 2.2Hz)，5.14(2H，s) 2-(喹啉-2-基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝5.78min，MH+262.1；1H NMR(DMSO)8.60(1H，d，J8.7Hz)，8.39(1H，d，J 8.6Hz)，8.19(1H，dd，J 8.3 0.5Hz)，8.10(1H，dd，J 8.4 0.8Hz)，7.92-7.86(1H，m)，7.76-7.70(1H，m)，7.56(1H，d，J 8.7Hz)，6.97(1H，d，J 2.1Hz)，6.79(1H，dd，J 8.7 2.2Hz)，5.22(2H，s) 2-(喹啉-3-基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝5.76min，MH+262.1；1H NMR(DMSO)9.58(1H，d，J2.1Hz)，8.14(1H，d，J 2.0Hz)，8.24(1H，dd，J 7.8 0.8Hz)，8.13(1H，d，J 8.3Hz)，7.93-7.88(1H，m)，7.74(1H，td，J 8.0 0.9Hz)，7.49(1H，d，J 8.6Hz)，6.95(1H，d，J 2.1Hz)，6.74(1H，dd，J 8.7 2.2Hz)，5.20(2H，s) 2-(6-甲氧基萘-2-基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝6.56min，MH+291.1；1H NMR(DMSO)8.67(1H，d，J1.3Hz)，8.16(1H，dd，J 8.61.7Hz)，8.07(1H，d，J 9.1Hz)，7.99(1H，d，J 8.8Hz)，7.45-7.42(2H，m)，7.27(1H，dd，J 8.7 2.5Hz)，6.90(1H，d，J 2.0Hz)，6.68(1H，dd，J 8.6 2.2Hz)，5.12(2H，s)，3.92(3H，s) 2-(6-溴萘-2-基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝7.59min，MH+339.3；1H NMR(DMSO)8.78(1H，s)，8.34(1H，d，J 1.7Hz)，8.26(1H，d，J 8.6 1.6Hz)，8.14(1H，d，J 8.9Hz)，8.09(1H，d，J 8.7Hz)，7.76(1H，dd，J 8.9 2.0Hz)，7.46(1H，d，J 8.7Hz)，6.92(1H，d，J 2.2Hz)，6.72(1H，dd，J 8.6 2.2Hz)，5.16(2H，s) 2-(4-氯苯基)萘并[1，2-d]噁唑 LCMS RT＝9.55min，MH+280.1；1H NMR(DMSO)8.47(1H，dd，J 8.2 0.6Hz)，8.29(2H，d，J 8.7Hz)，8.17-8.13(1H，m)，8.02(2H，s)，7.78-7.70(3H，m)，7.67-7.61(1H，m) 1-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-1-酮 LCMS RT＝7.92min，MH+286.1；1H NMR(DMSO)8.44(1H，dd，J 1.7 0.4Hz)，8.24(2H，d，J 8.7Hz)，8.09(1H，dd，J 8.6 1.7Hz)，7.93(1H，dd，J 8.6 0.4Hz)，7.73(2H，d，J 8.8Hz)，3.17(2H，q，J 7.2Hz)，1.13(3H，t，J 7.1Hz) 1-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酮 LCMS RT＝7.27min，MH+271.7；1H NMR(DMSO)8.44(1H，dd，J 1.7 0.4Hz)，8.24(2H，d，J 8.8Hz)，8.08(1H，dd，J 8.6 1.7Hz)，7.93(1H，dd，J 8.5 0.5Hz)，7.73(2H，d，J 8.8Hz)，2.69(3H，s) 2-(4-环己基苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝8.15min，MH+293.1；1H NMR(DMSO)8.05(2H，d，J8.4Hz)，7.45-7.38(3H，m)，6.86(1H，d，J 2.0Hz)，6.65(1H，dd，J 8.82.2Hz)，5.10(2H，s)，2.64-2.56(1H，m)，1.83-1.70(5H，m)，1.51-1.23(5H，m) 5-(乙基磺酰基)-2-(喹啉-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.14min，MH+339.1；1H NMR(DMSO)8.69(1H，dd，J 8.5 2.2Hz)，8.52-8.43(2H，m)，8.28-8.21(2H，m)，8.16(1H，d，J 8.1Hz)，8.09-8.04(1H，m)，7.97-7.90(1H，m)，7.82-7.76(1H，m)，3.48-3.38(2H，m)，1.15(3H，td，J 7.3 1.3Hz) 5-(乙基磺酰基)-2-(喹啉-3-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.05min，MH+339.1；1H NMR(DMSO)9.65(1H，d，J2.1Hz)，9.31(1H，d，J 2.1Hz)，8.40(1H，d，J 1.8Hz)，8.31(1H，d，J 8.1Hz)，8.17(2H，dd，J 8.3 2.2Hz)，8.02(1H，dd，J 8.7 1.8Hz)，8.00-7.93(1H，m)，7.82-7.76(1H，m)，3.43(2H，q，J 7.3Hz)，1.15(3H，t，J 7.5Hz) 2-(6-溴萘-2-基)-5-(乙基磺酰基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.86min，MH+418.0；1H NMR(DMSO)8.95(1H，m)，8.39-8.33(3H，m)，8.21(1H，d，J 9.0Hz)，8.17(1H，d，J 8.9Hz)，8.13(1H，dd，J 8.5 0.5Hz)，7.99(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，7.81(1H，dd，J 8.71.9Hz)，3.41(2H，q，J 7.3Hz)，1.15(3H，t，J 7.5Hz) 2-(4-环己基苯基)-5-(乙基磺酰基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.56min；1H NMR(DMSO)8.29(1H，dd，J 1.8 0.4Hz)，8.17(2H，d，J 8.3Hz)，8.07(1H，dd，J 8.6 0.5Hz)，7.94(1H，dd，J 8.51.8Hz)，7.51(2H，d，J 8.4Hz)，3.39(2H，q，J 7.3Hz)，2.74-2.60(1H，m)，1.84-1.71(5H，m)，1.53-1.24(5H，m)，1.13(3H，t，J 7.5Hz) 2-(联苯-4-基)-5-(乙基磺酰基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.31min，MH+364.1；1H NMR(DMSO)8.36-8.32(3H，m)，8.11(1H，dd，J 8.6 0.5Hz)，8.00-7.95(3H，m)，7.84-7.79(2H，m)，7.57-7.43(3H，m)，3.41(2H，q，J 7.3Hz)，1.14(3H，t，J 7.5Hz) 5-(乙基磺酰基)-2-(萘-1-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.03min，MH+338.1；1H NMR(DMSO)9.41(1H，d，J8.8Hz)，8.52(1H，dd，J 7.2 1.2Hz)，8.44(1H，d，J 1.7Hz)，8.30(1H，d，J 8.3Hz)，8.17-8.12(2H，m)，8.02(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，7.84-7.68(3H，m)，3.43(2H，q，J 7.3Hz)，1.15(3H，t，J 7.5Hz) 5-(乙基磺酰基)-2-(6-氟萘-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.29min，MH+356.1；1H NMR(DMSO)8.97(1H，m)，8.37-8.32(3H，m)，8.17(1H，d，J 8.9Hz)，8.12(1H，d，J 8.6Hz)，7.99(1H，dd，J 8.6 1.6Hz)，7.89(1H，dd，J 10.0 2.0Hz)，7.61(1H，td，J 8.72.0Hz)，3.41(2H，q，J 7.3Hz)，1.14(3H，t，J 7.5Hz) 2-(苯并[b]噻吩-5-基)-5-(乙基磺酰基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.77min，MH+344.1；1H NMR(CDCl3)8.70(1H，d，J1.2Hz)，8.27(1H，dd，J 1.8 0.4Hz)，8.18(1H，dd，J 8.5 1.5Hz)，7.99(1H，d，J 8.6Hz)，7.88(1H，dd，J 8.5 1.8Hz)，7.70(1H，dd，J 8.5 0.4Hz)，7.52(1H，d，J 5.5Hz)，7.43(1H，dd，J 5.5 0.6Hz)，3.12(2H，q，J 7.4Hz)，1.25(3H，t，J 7.4Hz) 5-氨基-2-(5，6-二氯苯并[d]噁唑-2-基)苯酚 LCMS RT＝7.83min，MH+295.1；1H NMR(DMSO)10.88(1H，s)，8.19(1H，s)，8.06(1H，s)，7.69(1H，d，J 8.7Hz)，6.35(1H，dd，J 8.72.1Hz)，6.29(2H，br)，6.24(1H，d，J 2.1Hz) 2-(3，4-二氯苯基)-5-(异丙基磺酰基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.68min；1H NMR(DMSO)8.41(1H，d，J 2.0Hz)，8.31(1H，dd，J 1.8 0.4Hz)，8.21(1H，dd，J 8.4 2.0Hz)，8.11(1H，dd，J 8.60.5Hz)，7.98-7.93(2H，m)，3.59-3.50(1H，m)，1.19(6H，d，J 6.8Hz) N-(4-(5，6-二甲基苯并[d]噁唑-2-基)-3-羟基苯基)乙酰胺 LCMS RT＝6.70min，MH+263.1；1H NMR(DMSO)10.83(1H，s)，8.02(1H，dd，J 9.9 6.9Hz)，7.85(1H，dd，J 10.4 7.5Hz)，7.62(1H，d，J 8.6Hz)，6.29(1H，dd，J 8.7 2.1Hz)，6.18(1H，d，J 2.0Hz)，6.15(2H，br) 4-(5，6-二氯苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 LCMS RT＝7.27min，MH+279.0；1H NMR(DMSO)8.10(1H，s)，7.97(1H，s)，7.85(2H，d，J 8.7Hz)，6.70(2H，d，J 8.8Hz)，6.14(2H，s) 5-(乙基磺酰基)-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.71min，MH+342.2；1H NMR(CDCl3)8.03(1H，dd，J1.8 0.5Hz)，7.93-7.87(2H，m)，7.85(1H，dd，J 8.5 1.8Hz)，7.65(1H，dd，J 8.5 0.5Hz)，7.23-7.15(1H，m)，3.11(2H，q，J 7.4Hz)，2.85-2.76(4H，m)，1.81-1.76(4H，m)，1.24(3H，t，J 7.3Hz) 5-氨基-2-(5-(乙基磺酰基)苯并[d]噁唑-2-基)苯酚 LCMS RT＝5.99min，MH+319.2；1H NMR(DMSO)10.88(1H，s)，8.16(1H，dd，J 1.8 0.5Hz)，7.97(1H，dd，J 8.5 0.5Hz)，7.84(1H，dd，J 8.4 1.9Hz)，7.69(1H，d，J 8.6Hz)，6.31(1H，dd，J 8.7 2.1Hz)，6.24(2H，s)，6.20(1H，d，J 2.1Hz)，3.37(2H，q，J 7.5Hz)，1.12(3H，t，J 7.3Hz) 方法1A(化合物Ic) N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)烟酰胺 LCMS RT＝4.64min，MH+317.1；1H NMR(DMSO)10.67(1H，s)，9.37(1H，d，J 1.5Hz)，9.16(1H，d，J 1.6Hz)，8.84-8.78(2H，m)，8.56(1H，dt，J 8.0 1.7Hz)，8.36-8.32(2H，m)，7.86(1H，d，J 8.8Hz)，7.80(1H，dd，J 8.9 2.0Hz)，7.70-7.58(2H，m) 4-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO)10.25(1H，s)，8.23(1H，s)，8.16(2H，d，J 8.9Hz)，8.00(2H，d，J 8.9Hz)，7.72(2H，s)。7.17(2H，d，J 9.0Hz)，7.09(2H，d，J 8.8Hz)，3.88(3H，s)，3.85(3H，s) N-(2-苄基苯并[d]噁唑-5-基)-2-苯基乙酰胺 LCMS RT＝6.22min，MH+343.1；1H NMR(CDCl3)7.70(1H，s)，7.42(1H，s)，7.30-7.15(12H，m)，4.14(2H，s)，3.63(2H，s) 2，3-二氯-N-(2-(2，3-二氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝8.09min，MH+450.9；1H NMR(DMSO)10.84(1H，s)，8.32(1H，d，J 1.7Hz)，8.14(1H，dd，J 8.9 1.5Hz)，7.95(1H，dd，J 8.11.6Hz)，7.85(1H，d，J 8.8Hz)，7.81(1H，dd，J 8.0 1.6Hz)，7.73(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，7.65-7.50(3H，m) 方法1A(化合物Id) 2′-(4-丙基苯基)-2，6′-联苯并[d]噁唑-6-甲酸 1H NMR(DMSO)13.20(1H，br)，8.58(1H，dd，J 1.50.4Hz)，8.33-8.30(2H，m)，8.19(2H，d，J 8.2Hz)，8.06-8.02(2H，m)，7.93(1H，d，J 8.3Hz)，7.50(2H，d，J 8.4Hz)，2.69(2H，t，J 7.8Hz)，1.73-1.61(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.4Hz) 方法1A(化合物Ie) 4-氨基-N-(4-(5-溴苯并[d]噁唑-2-基)苯基)苯甲酰胺 LCMS RT＝6.87min，MH+408.0；1H NMR(DMSO)10.14(1H，s)，8.16(2H，d，J 8.9Hz)，8.07-8.01(3H，m)，7.79-7.74(3H，m)，7.57(1H，dd，J 8.6 2.0Hz)，6.62(2H，d，J 8.7Hz)，5.86(2H，s) 方法1B(化合物I) 2-苄基-5-硝基苯并[d]噁唑 在室温下，将2-苯基乙酰氯(290μL，2.15mmol)加到二噁烷(2.5mL)中的2-氨基-4-硝基苯酚(300mg，1.95mmol)中。反应容器在微波中210℃下加热15分钟。冷却后，混合物慢慢倾倒到1M的氢氧化钠水溶液(50mL)中，过滤得到的沉淀，用水洗涤。用柱层析洗脱(使用的梯度(乙酸乙酯/己烷1∶7v/v至乙酸乙酯/己烷1∶5v/v))提纯得到的固体，得到165mg(33％)的标题混合物。(LCMS RT＝6.47min，MH+255.2) 1H NMR(DMSO)8.60(1H，d，J 2.4Hz)，8.30(1H，dd，J 9.02.4Hz)，7.95(1H，d，J 9.0Hz)，7.43-7.27(5H，m)，4.44(2H，s) 下述的所有化合物均用相同的通用方法制备。使用的酰氯是商业上可得到的或用标准条件从相应的羧酸合成的。
2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-硝基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.74min，MH+284.9；1H NMR(DMSO)8.60(1H，d，J2.3Hz)，8.31(1H，dd，J 8.9 2.3Hz)，7.99(1H，d，J 9.0Hz)，7.82(1H，dd，J 8.2 1.7Hz)，7.66(1H，d，J 1.6Hz)，7.18(1H，d，J 8.4Hz)，6.20(2H，s) 2-(4-氯苯基)-5，6-亚甲基二氧苯并噁唑 LCMS RT＝7.54min，MH+274.0；1H NMR(DMSO)8.11(2H，d，J8.8Hz)，7.66(2H，d，J 8.7Hz)，7.49(1H，s)，7.36(1H，s)，6.13(2H，s) 5-叔丁基-2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝10.20min，MH+286.0；1H NMR(DMSO)8.20(2H，d，J 8.6Hz)，7.80(1H，d，J 1.9Hz)，7.72-7.68(3H，m)，7.52(1H，dd，J 8.72.0Hz)，1.37(9H，s) 2-(3，4-二氯苯基)-6-硝基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.40min；1H NMR(DMSO)8.77(1H，d，J 2.1Hz)，8.40(1H，d，J 2.0Hz)，8.36(1H，dd，J 8.8 2.2Hz)，8.21(1H，dd，J 8.5 2.1Hz)，8.07(1H，d，J 8.8Hz)，7.96(1H，d，J 8.4Hz) 2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-磺酰胺 LCMS RT＝6.04min；1H NMR(DMSO)8.27-8.22(3H，m)，8.02(1H，d，J 8.6Hz)，7.95-7.91(1H，m)，7.74-7.71(2H，m)，7.50(2H，s) 5-氯-2-(4-氯苯基)-6-硝基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.10min；1H NMR(DMSO)8.73(1H，s)，8.31(1H，s)，8.24(2H，d，J 8.7Hz)，7.76(2H，d，J 8.7Hz) 5-硝基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.66min；1H NMR(DMSO)8.72(1H，d，J 2.3Hz)，8.38(3H，m)，8.09(1H，d，J 8.8Hz)，7.66(2H，d，J 8.2Hz) 2-(3，4-二氯苯基)苯并[d]噁唑[1，3]-二氧杂环戊烯 LCMS RT＝8.70min，MH+307.9；1H NMR(CDCl3)8.18(1H，d，J2.0Hz)，7.91(1H，dd，J 8.4 2.0Hz)，7.50(1H，d，J 8.4Hz)，7.09(1H，s)，6.99(1H，s)，5.99(2H，s) 2-(呋喃-2-基)-5-硝基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.24min；1H NMR(DMSO)8.66(1H，d，J 2.3Hz)，8.35(1H，dd，J 9.0 2.4Hz)，8.18(1H，d，J 1.0Hz)，8.05(1H，d，J 9.0Hz)，7.62(1H，d，J 3.5Hz)，6.90-6.88(1H，m) 2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-氯-6-硝基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.21min；1H NMR(DMSO)8.68(1H，s)，8.23(1H，s)，7.83(1H，dd，J 8.2 1.6Hz)，7.66(1H，d，J 1.7Hz)，7.20(1H，d，J 8.4Hz)，6.22(2H，s) 5-(乙基磺酰基)-2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.94min，MH+338.1；1H NMR(DMSO)8.90(1H，br)，8.34(1H，d，J 1.4Hz)，8.30(1H，dd，J 8.6 1.7Hz)，8.24-8.05(4H，m)，7.99(1H，dd，J 8.5 1.8Hz)，7.73-7.64(2H，m)，3.41(2H，q，J 7.3Hz)，1.15(3H，t，J 7.3Hz) 2-(3-氯-2-氟苯基)-5-(乙基磺酰基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.48min，MH+338.8；1H NMR(DMSO)8.40(1H，dd，J 1.7 0.5Hz)，8.27-8.21(1H，m)，8.14(1H，dd，J 8.6 0.4Hz)，8.01(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，7.97-7.92(1H，m)，7.51(1H，td，J 8.0 1.0Hz)，3.41(2H，q，J 7.3Hz)，1.13(3H，t，J 7.3Hz) 2-环己基-5-(乙基磺酰基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.57min，MH+293.9；1H NMR(DMSO)8.20(1H，d，J1.5Hz)，7.97(1H，dd，J 8.5Hz)，7.88(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，3.35(2H，q，J 7.4Hz)，3.13-3.04(1H，m)，2.14-2.09(2H，m)，1.82-1.58(5H，m)，1.50-1.18(3H，m)，1.10(3H，t，J 7.4Hz) 2-(5-氯吡啶-2-基)-5-(乙基磺酰基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝5.92min，MH+323.1；1H NMR(DMSO)8.91(1H，d，J2.4Hz)，8.42-8.39(2H，m)，8.25(1H，dd，J 8.5 2.4Hz)，8.16(1H，d，J8.6Hz)，8.03(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，3.41(2H，q，J 7.2Hz)，1.13(3H，t，J 7.3Hz) 2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(乙基磺酰基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.09min，MH+332.0；1H NMR(DMSO)8.26(1H，dd，J 1.8 0.5Hz)，8.03(1H，dd，J 8.5 0.5Hz)，7.92(1H，dd，J 8.5 1.8Hz)，7.83(1H，dd，J 8.2 1.7Hz)，7.68(1H，d，J 1.6Hz)，7.19(1H，d，J 8.2Hz)，6.20(2H，s)，3.39(2H，q，J 7.3Hz)，1.12(3H，t，J 7.3Hz) 5-氯-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.43min；1H NMR(DMSO)8.45(2H，d，J 8.4Hz)，8.18(2H，d，J 8.5Hz)，8.02(1H，d，J 1.9Hz)，7.92(1H，d，J 8.7Hz)，7.56(1H，dd，J 8.7 2.1Hz) 2-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(乙基磺酰基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.70min；1H NMR(DMSO)；8.32(1H，dd，J 1.8 0.5Hz)，8.24(1H，d，J 1.6Hz)，8.16(1H，dd，J 8.5 1.7Hz)，8.09(1H，dd，J 8.60.5Hz)，7.97(1H，dd，J 8.5 1.8Hz)，7.71(1H，d，J 8.5Hz)，3.40(2H，q，J 7.3Hz)，1.13(3H，t，J 7.4Hz) 2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-6-醇 LCMS RT＝6.42min，MH+246.0；1H NMR(DMSO)9.94(1H，s)，8.13(2H，d，J 8.6Hz)，7.66(2H，d，J 8.6Hz)，7.60(1H，d，J 8.6Hz)，7.10(1H，d，J 2.2Hz)，6.87(1H，dd，J 8.7 2.3Hz) 2-(5-(乙基磺酰基)苯并[d]噁唑-2-基)萘-1-醇 LCMS RT＝7.77min，MH+353.9；1H NMR(DMSO)12.24(1H，s)，8.44-8.39(2H，m)，8.19-7.98(4H，m)，7.77-7.63(3H，m)，3.42(2H，q，J 7.3Hz)，1.15(3H，t，J 7.3Hz) 2-(苯并呋喃-5-基)-5-(乙基磺酰基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.47min，MH+328.2；1H NMR(DMSO)8.61(1H，d，J1.7Hz)，8.31(1H，d，J 1.7Hz)，8.22(1H，dd，J 8.5 1.7Hz)，8.19(1H，d，J 2.2Hz)，8.09(1H，d，J 8.5Hz)，7.95(1H，dd，J 8.5 1.9Hz)，7.88(1H，d，J 8.7Hz)，7.19-7.17(1H，m)，3.40(2H，q，J 7.4Hz)，1.15(3H，t，J 7.3Hz) 2-(4-氯苯基)-N，N-二乙基苯并[d]噁唑-5-磺酰胺 LCMS RT＝7.75min，MH+364.9；1H NMR(DMSO)8.26-8.21(3H，m)，8.03(1H，d，J 8.6Hz)，7.89(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，7.74(2H，d，J8.6Hz)，3.22(4H，q，J 7.2Hz)，1.06(6H，t，J 7.2Hz) 2-(萘-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝9.10min，MH+330.1；1H NMR(DMSO)8.88(1H，br)，8.27(1H，dd，J 8.5 1.7Hz)，8.23-8.19(1H，m)，8.16(1H，d，J 8.7Hz)，8.08-8.04(1H，m)，7.97(1H，d，J 8.9Hz)，7.95-7.93(1H，m)，7.73-7.64(2H，m)，7.52-7.47(1H，m) 2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸 LCMS RT＝4.83min，MH+289.0；1H NMR(DMSO)13.20(1H，br)，8.89(1H，br)，8.36(1H，dd，J 1.6 0.5Hz)，8.30(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，8.24-8.20(1H，m)，8.17(1H，d，J 8.8Hz)，8.10-8.04(2H，m)，7.94(1H，dd，J 8.5 0.5Hz)，7.73-7.63(2H，m) 2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.19min，MH+246.1；1H NMR(DMSO)8.86(1H，br)，8.29(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，8.22-8.18(1H，m)，8.15(1H，d，J 8.7Hz)，8.07-8.03(1H，m)，7.88-7.83(2H，m)，7.71-7.62(2H，m)，7.51-7.42(2H，m) 5-叔丁基-2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝10.50min，MH+302.2；1H NMR(CDCl3)8.70(1H，s)，8.25(1H，dd，J 8.6 1.5Hz)，7.94-7.89(2H，m)，7.85-7.81(1H，m)，7.77(1H，d，J 1.6Hz)，7.54-7.45(3H，m)，7.37(1H，dd，J 8.5 1.8Hz)，1.35(9H，s) 5，6-二氟-2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.57min，MH+282.1；1H NMR(DMSO)8.82(1H，br)，8.24(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，8.21-8.12(3H，m)，8.07-8.00(2H，m)，7.72-7.63(2H，m) 1-(2′-(3″，4″-二氯苯基)苯并[d]噁唑-5′-基)乙酮 LCMS RT＝8.19min，MH+305.9；1H NMR(DMSO)8.45(1H，dd，J 1.7 0.5Hz)，8.38(1H，d，J 2.0Hz)，8.18(1H，dd，J 8.5 2.1Hz)，8.09(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，7.96-7.91(2H，m)，2.69(3H，s) 2-(4-氯苯基)-6-甲基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.41min，MH+244.1；1H NMR(DMSO)8.18(2H，d，J8.7Hz)，7.72-7.61(4H，m)，7.27-7.23(1H，m)，2.48(3H，s) 5-甲基-2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.82min，MH+260.2；1H NMR(DMSO)8.83(1H，d，J1.1Hz)，8.26(1H，dd，J 8.6 1.7Hz)，8.21-8.16(1H，m)，8.13(1H，d，J8.7Hz)，8.06-8.02(1H，m)，7.72-7.64(4H，m)，7.30-7.26(1H，m)，2.47(3H，s) 方法1C(化合物I) 6-硝基-2-苯基噁唑并[5，4-b]吡啶 向165℃的多磷酸中加入N-(5-硝基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯甲酰胺(300mg，1.16mmol)。然后将得到的混合物加热到165℃，持续30分钟。然后将溶液倾倒到水中。过滤收集得到的沉淀，溶于乙醚中，通过氧化铝过滤，蒸发得到9mg(3％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO)9.31(1H，d，J 2.5Hz)，9.12(1H，d，J 2.5Hz)，8.32-8.27(2H，m)，7.79-7.67(3H，m) 下述的所有化合物均用相同的通用方法制备。
5-硝基-2-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝5.83min，MH+241.9；1H NMR(DMSO)；8.87-8.84(1H，m)，8.78(1H，d，J 2.3Hz)，8.44-8.40(2H，m)，8.16-8.10(2H，m)，7.74-7.69(1H，m) 6-硝基-2-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝5.84min，MH+242.0；1H NMR(DMSO)8.79-8.76(2H，m)，8.34(1H，dt，J 7.9 1.0Hz)，8.29(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，8.07-8.02(2H，m)，7.64(1H，ddd，J 7.74.8 1.2Hz) 2-(5-丁基吡啶-2-基)-5-硝基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.32min，MH+298.1；1H NMR(DMSO)8.68(1H，dd，J 2.30.3Hz)，8.64(1H，dd，J 2.1 0.5Hz)，8.33(1H，dd，J 9.0 2.4Hz)，8.26(1H，dd，J 8.0 0.6Hz)，8.05(1H，dd，J 9.0 0.3Hz)，7.88(1H，dd，J 8.12.1Hz)，2.70-2.66(2H，m)，1.62-1.52(2H，m)，1.34-1.22(2H，m)，0.86(3H，t，J 7.4Hz) 方法1D(化合物I) 2-(2，4-二氟苯基)-5，6-二甲基苯并[d]噁唑 加热2-(2，4-二氟苯甲酰氨基)-4，5-二甲基苯基2，4-二氟苯甲酸酯(90mg，0.22mmoJ)和4-甲基苯磺酸(82mg，0.43mmo])在二甲苯(2mL)中的悬浮液，回流16小时。冷却后，溶液用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，接着用盐水洗涤。合并有机层，用无水MgSO4干燥，蒸发。用乙酸乙酯/己烷1∶15v/v的柱层析洗脱提纯得到的固体，得到36mg(64％)的标题化合物(LCMS RT＝7.81min，MH+260.0) 1H NMR(DMSO)8.30-8.22(1H，m)，7.63-7.52(3H，m)，7.39-7.30(1H，m)，2.37(3H，s)，2.35(3H，s)
方法2A(化合物Ib) 2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-胺 将炭载钯(480mg)加到乙酸乙酯/乙酸(250mL/1mL)中的5-硝基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑(4.8g，18.90mmol)中。反应容器用氮气吹扫三次，接着用氢气吹扫三次，然后在氢气氛围中搅拌16h。最后，再用氮气吹扫反应容器三次，然后在用乙酸乙酯洗涤的

垫上过滤。有机溶液用饱和Na2CO3水溶液洗涤，接着用盐水洗涤。合并有机层，在无水MgSO4上干燥，蒸发得到2.5g(60％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO)8.02(2H，d，J 8.2Hz)，7.39(3H，d，J 8.5Hz)，6.86(1H，d，J 2.0Hz)，6.65(1H，dd，J 8.72.2Hz)，5.09(2H，s)，2.40(3H，s) 方法2B(化合物Ib) 如方法2A，除了用乙醇代替乙酸乙酯/乙酸。溶剂蒸发后，物质在2M HCl中处理，弃去得到的沉淀，溶液用2N NaOH碱化，得到标题化合物的沉淀。
2-苯基苯并[d]噁唑-6-胺 LCMS RT＝5.93min，MH+211.1；1H NMR(DMSO)8.10-8.07(2H，m)，7.58-7.54(3H，m)，7.42(1H，d，J 8.4Hz)，6.83(1H，d，J 1.9Hz)，6.65(1H，dd，J 8.5 2.0Hz)，5.46(2H，s) 方法2C(化合物Ib) 2-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 将甲酸铵(827mg，13.1mmol)和炭载钯(85mg)加到乙醇(20mL)中的5-硝基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噁唑(850mg，2.62mmol)中。混合物在室温下搅拌20min，然后用

垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。有机溶液用水洗涤，接着用盐水洗涤。合并有机层，在无水MgSO4上干燥，蒸发得到434mg(56％)的标题化合物(LCMS RT＝6.51min，MH+294.9) 1H NMR(DMSO)8.25(2H，d，J 8.9Hz)，7.62-7.56(2H，m)，7.44(1H，d，J 8.7Hz)，6.89(1H，d，J 2.0Hz)，6.70(1H，dd，J 8.72.3Hz)，5.16(2H，s) 方法2D(化合物Ib) 2-p-甲苯基苯并[d]噁唑4-胺 将氯化锡(II)(1.23g，6.5mmol)加到乙醇(20mL)中的4-硝基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑(330mg，1.30mmol)中。悬浮液在70℃下搅拌16h。冷却后，溶液倾倒到冰/水中，用饱和NaHCO3水溶液中和。然后用乙酸乙酯(500mL)萃取水层2次。合并有机层，在无水MgSO4上干燥，蒸发得到188mg(65％)的标题化合物(LCMS RT＝6.76min，MH+225.1) 1H NMR(DMSO)8.04(2H，d，J 8.2Hz)，7.41(2H，d，J 8.0Hz)，7.07(1H，t，J 8.0Hz)，6.85(1H，dd，J 8.00.8Hz)，6.55(1H，dd，J 8.00.8Hz)，5.67(2H，s)，2.41(3H，s) 下述化合物用相同的通用方法进行制备。
2-苯基噁唑并[5，4-b]吡啶-6-胺 LCMS RT＝5.41min，MH+212.1；1H NMR(DMSO)8.19-8.15(2H，m)，7.73(1H，d，J 2.4Hz)，7.63-7.58(3H，m)，7.32(1H，d，J 2.4Hz)，5.38(2H，s) 方法2E(化合物Ib) 2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-6-胺 在70℃下将铁粉(2.14g，38.3mmol)和氯化铵(819mg，15.3mmol)加到乙醇∶水2∶1v/v(60mL)中的6-硝基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑(2.1g，8.27mmol)中。悬浮液搅拌回流16h。冷却后，用

垫过滤溶液，并用乙醇洗涤。蒸发溶剂后，用乙酸乙酯萃取水层2次。合并有机层，在无水MgSO4上干燥并蒸发。用乙酸乙酯∶己烷1∶3v/v的柱层析洗脱提纯得到的固体，得到70mg(4％)的标题化合物(LCMS RT＝6.12min，MH+223.1) 1H NMR(DMSO)7.97(2H，d，J 8.1Hz)，7.40-7.36(3H，m)，6.82(1H，d，J 1.9Hz)，6.64(1H，dd，J 8.5 2.0Hz)，5.41(2H，s)，2.39(3H，s) 下述的所有化合物均用相同的通用方法制备。
2-苯乙基苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝5.82min，MH+238.9；1H NMR(DMSO)7.29-7.16(6H，m)，6.76(1H，d，J 1.9Hz)，6.57(1H，dd，J 8.6 2.2Hz)，4.98(2H，s)，3.19-3.06(4H，m) 2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝5.77min，MH+254.9；1H NMR(DMSO)7.69(1H，dd，J 8.2 1.7Hz)，7.58(1H，d，J 1.7Hz)，7.37(1H，d，J 8.6Hz)，7.11(1H，d，J 8.2Hz)，6.84(1H，d，J 2.0Hz)，6.64(1H，dd，J 8.8 2.2Hz)，6.16(2H，s)，5.07(2H，s) 2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-氯苯并[d]噁唑-6-胺 LCMS RT＝6.52min，MH+289.1；1H NMR(DMSO)7.72(1H，dd，J 8.2 1.8Hz)，7.69(1H，s)，7.61(1H，d，J 1.6Hz)，7.17(1H，d，J 8.2Hz)，7.13(1H，s)，6.21(2H，s)，5.66(2H，s) 方法2F(化合物Ib) 如方法2E，除了用THF∶水(2∶1v/v)代替乙醇∶水(2∶1v/v)。
2-(3，4-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-胺 LCMS RT＝7.12min，MH+278.1；1H NMR(DMSO)8.22(1H，d，J1.8Hz)，8.03(1H，dd，J 8.4 2.0Hz)，7.83(1H，d，J 8.4Hz)，7.44(1H，d，J 8.4Hz)，6.82(1H，d，J 2.0Hz)，6.68(1H，dd，J 8.6 2.0Hz)，5.57(2H，s) 方法3A(化合物II) 3-苯基-N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺 在室温下，将3-苯基丙酰氯(44.1mg，0.26mmol)加到2-苯基苯并[d]噁唑-5-胺(50mg，0.24mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，接着立即加入二异丙基乙基胺(82μL，0.48mmol)。得到的混合物在室温下搅拌16h。加入二氯甲烷，有机层用饱和Na2CO3水溶液洗涤。合并有机层，在无水MgSO4上干燥并蒸发。得到的固体在甲醇中溶解，通过酸性清洁柱(从

得到的氧化硅基季胺SPE-AX)，然后蒸发得到61.1mg(75％)的标题化合物(LCMS RT＝6.45min，MH+343.2) 1H NMR(DMSO)10.11(1H，s)，8.22-8.15(3H，m)，7.71(1H，d，J 8.8Hz)，7.66-7.59(3H，m)，7.51(1H，dd，J 8.9 2.1Hz)，7.33-7.17(5H，m)，2.96(2H，t，J 7.2Hz)，2.67(2H，t，J 7.1Hz) 下述的所有化合物均用相同的通用方法制备。
N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺 LCMS RT＝5.16min，MH+253.1；1H NMR(DMSO)10.14(1H，s)，8.21-8.14(3H，m)，7.71(1H，d，J 8.8Hz)，7.65-7.60(3H，m)，7.51(1H，dd，J 9.0 2.1Hz)，2.09(3H，s) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺 LCMS RT＝5.49min，MH+267.1；1H NMR(DMSO)10.09(1H，s)，8.21-8.16(3H，m)，7.71(1H，d，J 8.8Hz)，7.66-7.61(3H，m)，7.54(1H，dd，J 9.0 2.1Hz)，2.37(2H，q，J 7.6Hz)，1.12(3H，t，J 7.6Hz) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝5.78min，MH+281.1；1H NMR(DMSO)10.09(1H，s)，8.21-8.16(3H，m)，7.71(1H，d，J 8.8Hz)，7.64-7.60(3H，m)，7.54(1H，dd，J 9.0 2.1Hz)，2.33(2H，q，J 7.6Hz)，1.69-1.61(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.6Hz) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)戊酰胺 LCMS RT＝6.21min，MH+295.1；1H NMR(DMSO)10.09(1H，s)，8.21-8.16(3H，m)，7.71(1H，d，J 8.8Hz)，7.65-7.60(3H，m)，7.54(1H，dd，J 9.0 2.1Hz)，2.35(2H，q，J 7.6Hz)，1.66-1.58(2H，m)，1.39-1.31(2H，m)，0.92(3H，t，J 7.6Hz) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝5.79min，MH+281.1；1H NMR(DMSO)10.02(1H，s)，8.22-8.18(3H，m)，7.71(1H，d，J 8.8Hz)，7.66-7.60(3H，m)，7.55(1H，dd，J 9.0 2.1Hz)，2.67-2.58(1H，m)，1.14(6H，s) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺 LCMS RT＝5.82min，MH+305.1；1H NMR(DMSO)10.42(1H，s)，8.26-8.20(3H，m)，7.97(1H，dd，J 1.7 0.8Hz)，7.77(2H，d，J 1.3Hz)，7.66-7.62(3H，m)，7.38(1H，d，J 3.4Hz)，6.73(1H，dd，J 3.4 1.7Hz) 4-氯-N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝7.23min，MH+363.1；1H NMR(DMSO)10.55(1H，s)，8.32-8.31(1H，m)，8.17(2H，d，J 8.1Hz)，8.08(2H，d，J 8.6Hz)，7.84-7.77(2H，m)，7.70(2H，d，J 8.6Hz)，7.50(2H，d，J 8.1Hz)，2.49(3H，s) 4-甲氧基-N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝6.41min，MH+359.1；1H NMR(DMSO)10.35(1H，s)，8.33(1H，s)，8.17(2H，d，J 8.1Hz)，8.07(2H，d，J 8.7Hz)，7.81(2H，s)，7.51(2H，d，J 8.3Hz)，7.16(2H，d，J 8.8Hz)，3.17(3H，s)，2.49(3H，s) 方法3B(化合物II) 如方法3A，除了用三乙胺代替二异丙胺作为碱。
N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)烟酰胺 LCMS RT＝5.48min，MH+316.1；1H NMR(DMSO)10.70(1H，s)，9.21(1H，d，J 2.1Hz)，8.85(1H，dd，J 4.8 1.6Hz)，8.40(1H，dt，J 8.0 2.0Hz)，8.37(1H，d，J 1.8Hz)，8.30-8.27(2H，m)，7.89-7.80(2H，m)，7.72-7.64(4H，m) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)异烟酰胺 LCMS RT＝5.46min，MH+316.1；1H NMR(DMSO)10.76(1H，s)，8.88(2H，d，J 5.9Hz)，8.36(1H，d，J 1.7Hz)，8.31-8.27(2H，m)，7.97(2H，d，J 6.1Hz)，7.90-7.80(2H，m)，7.73-7.68(3H，m) 4-氯-N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝7.07min，MH+349.1；1H NMR(DMSO)10.57(1H，s)，8.35-8.34(1H，m)，8.30-8.27(2H，m)，8.09(2H，d，J 8.6Hz)，7.88-7.80(2H，m)，7.72-7.67(5H，m) 4-甲基-N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝6.80min，MH+329.2；1H NMR(DMSO)10.41(1H，s)，8.37-8.35(1H，m)，8.30-8.26(2H，m)，7.98(2H，d，J 8.1Hz)，7.84(2H，s)，7.72-7.67(3H，m)，7.43(2H，d，J 8.0Hz)，2.47(3H，s) 4-甲氧基-N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝6.37min，MH+345.1；1H NMR(DMSO)10.33(1H，s)，8.35(1H，s)，8.30-8.26(2H，m)，8.06(2H，d，J 8.7Hz)，7.83(2H，s)，7.71-7.67(3H，m)，7.14(2H，d，J 8.8Hz)，3.92(3H，s) 2-甲氧基-N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝7.06min，MH+345.1；1H NMR(DMSO)10.37(1H，s)，8.38-8.36(1H，m)，8.30-8.26(2H，m)，7.84-7.56(7H，m)，7.27(1H，d，J 8.4Hz)，7.14(1H，t，J 7.3Hz)，3.99(3H，s) 4-(二甲基氨基)-N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝6.63min，MH+358.2；1H NMR(DMSO)10.10(1H，s)，8.35-8.34(1H，m)，8.30-8.26(2H，m)，7.96(2H，d，J 8.9Hz)，7.82-7.80(2H，m)，7.71-7.68(3H，m)，6.84(2H，d，J 8.9Hz)，3.08(6H，s) 3，4-二氯-N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝7.95min，MH+382.8；1H NMR(DMSO)10.63(1H，s)，8.37-8.26(4H，m)，8.04(1H，dd，J 8.4 2.1Hz)，7.92-7.78(3H，m)，7.73-7.65(3H，m) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)-4-(三氯甲基)苯甲酰胺 LCMS RT＝7.19min，MH+383.1；1H NMR(DMSO)10.72(1H，s)，8.37-8.24(5H，m)，8.00(2H，d，J 8.4Hz)，7.89-7.82(2H，m)，7.74-7.67(3H，m) 355-二氯-N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝8.30min，MH+382.9；1H NMR(DMSO)10.67(1H，s)，8.33-8.26(3H，m)，8.09(2H，d，J 2.1Hz)，7.96(1H，t，J 2.0Hz)，7.89-7.78(2H，m)，7.72-7.67(3H，m) 4-氟-N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝6.53min，MH+333.2；1H NMR(DMSO)10.50(1H，s)，8.34-8.33(1H，m)，8.39-8.26(2H，m)，8.16-8.11(2H，m)，7.86-7.79(2H，m)，7.71-7.65(3H，m)，7.45(2H，t，J 8.8Hz) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)联苯-4-甲酰胺 LCMS RT＝7.74min，MH+391.1；1H NMR(DMSO)10.55(1H，s)，8.39-8.38(1H，m)，8.31-8.27(2H，m)，8.17(2H，d，J 8.5Hz)，7.93(2H，d，J 8.4Hz)，7.86-7.83(4H，m)，7.72-7.69(3H，m)，7.62-7.50(3H，m) 2-苯基-N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺 LCMS RT＝6.32min，MH+329.2；1H NMR(DMSO)10.42(1H，s)，8.27-8.21(3H，m)，7.78(1H，d，J 8.9Hz)，7.71-7.65(3H，m)，7.61(1H，dd，J 8.92.1Hz)，7.45-7.30(5H，m)，3.75(2H，s) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)肉桂酰胺 LCMS RT＝6.86min，MH+341.1；1H NMR(DMSO)10.48(1H，s)，8.37(1H，d，J 1.9Hz)，8.29-8.26(2H，m)，7.83(1H，d，J 8.9Hz)，7.73-7.67(7H，m)，7.56-7.48(3H，m)，6.93(1H，d，J 15.6Hz) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)-1-萘酰胺 LCMS RT＝7.07min，MH+365.0；1H NMR(DMSO)10.82(1H，s)，8.44(1H，s)，8.31-8.28(3H，m)，8.18-8.10(2H，m)，7.88-7.83(3H，m)，7.73-7.65(6H，m) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)-2-萘酰胺 LCMS RT＝7.37min，MH+365.1；1H NMR(DMSO)10.69(1H，s)，8.69(1H，s)，8.42(1H，s)，8.31-8.28(2H，m)，8.20-8.08(4H，m)，7.90-7.88(2H，m)，7.75-7.68(5H，m) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺 LCMS RT＝6.31min，MH+321.1；1H NMR(DMSO)10.47(1H，s)，8.30-8.26(3H，m)，8.12(1H，dd，J 3.8 1.1Hz)，7.94(1H，dd，J 5.0 1.1Hz)，7.85(1H，d，J 8.8Hz)，7.77(1H，dd，J 8.9 2.0Hz)，7.73-7.65(3H，m)，7.33-7.30(1H，m) N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝5.63min，MH+315.8；1H NMR(DMSO)10.53(1H，s)，9.45-9.42(1H，m)，8.88(1H，dd，J 4.9 1.6Hz)，8.62(1H，dt，J 8.0 1.8Hz)，8.42-8.40(1H，m)，8.06(2H，dd，J 6.6 1.2Hz)，7.88(2H，s)，7.75-7.59(4H，m) 4-氯-N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝6.12min，MH+349.9；1H NMR(DMSO)10.58(1H，s)，9.43-9.42(1H，m)，8.89-8.87(1H，m)，8.64-8.59(1H，m)，8.40-8.38(1H，m)，8.09(2H，d，J 8.5Hz)，7.91-7.83(2H，m)，7.76-7.69(3H，m) 4-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝5.91min，MH+330.2；1H NMR(DMSO)10.43(1H，s)，9.43(1H，dd，J 2.1 0.9Hz)，8.88(1H，dd，J4.8 1.6Hz)，8.61(1H，dt，J8.0 1.9Hz)，8.40(1H，t，J 1.2Hz)，7.98(2H，d，J 8.2Hz)，7.87(2H，d，J 1.2Hz)，7.75-7.70(1H，m)，7.43(2H，d，J 8.0Hz)，2.47(3H，s) 4-甲氧基-N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝5.64min，MH+345.9；1H NMR(DMSO)10.37(1H，s)，9.45(1H，dd，J 1.6 0.8Hz)，8.90(1H，dd，J 4.9 1.7Hz)，8.63(1H，dt，J8.0 1.9Hz)，8.41(1H，t，J 1.2Hz)，8.08(2H，d，J 8.5Hz)，7.88(2H，d，J 1.2Hz)，7.77-7.72(1H，m)，7.17(2H，d，J 8.7Hz)，3.94(3H，s) 2-甲氧基-N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝6.02min，MH+345.9；1H NMR(DMSO)10.33(1H，s)，9.38-9.36(1H，m)，8.82(1H，dd，J 4.9 1.7Hz)，8.55(1H，dt，J 8.0 1.8Hz)，8.36-8.34(1H，m)，7.82-7.73(2H，m)，7.69-7.65(2H，m)，7.57-7.50(1H，m)，7.21(1H，d，J 8.4Hz)，7.09(1H，t，J 7.6Hz)，3.93(3H，s) 4-(二甲基氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d3噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝5.82min，MH+358.9；1H NMR(DMSO)10.13(1H，s)，9.45(1H，dd，J 2.3 0.9Hz)，8.88(1H，dd，J 4.8 1.6Hz)，8.64-8.59(1H，m)，8.40-8.39(1H，m)，7.97(2H，d，J 9.1Hz)，7.86-7.85(2H，m)，7.75-7.70(1H，m)，6.86(2H，d，J 9.1Hz)，3.08(6H，s) 3，4-二氯-N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝6.78min，MH+383.5；1H NMR(DMSO)10.66(1H，s)，9.43(1H，d，J 2.1 0.6Hz)，8.88(1H，dd，J 4.8 1.6Hz)，8.61(1H，dt，J 8.02.0Hz)，8.37(1H，d，J 2.0Hz)，8.32(1H，d，J 2.1Hz)，8.04(1H，dd，J8.4 2.1Hz)，7.92-7.82(3H，m)，7.75-7.71(1H，m) N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺 LCMS RT＝6.32min，MH+383.6；1H NMR(DMSO)10.68(1H，s)，9.37(1H，d，J 2.1Hz)，8.82(1H，dd，J 4.9 1.5Hz)，8.56(1H，dt，J 8.0 2.0Hz)，8.34(1H，d，J 1.7Hz)，8.20(2H，d，J 8.1Hz)，7.95(2H，d，J 8.4Hz)，7.88-7.79(2H，m)，7.69-7.65(1H，m) 3，5-二氯-N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝7.06min，MH+383.7；1H NMR(DMSO)10.69(1H，s)，9.43-9.41(1H，m)，8.88(1H，dd，J 4.9 1.7Hz)，8.61(1H，dt，J 8.0 2.0Hz)，8.37(1H，d，J 1.9Hz)，8.09(2H，d，J 1.9Hz)，7.96-7.82(3H，m)，7.75-7.71(1H，m) 4-氟-N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝5.70min，MH+334.0；1H NMR(DMSO)10.47(1H，s)，9.38-9.36(1H，m)，8.82(1H，dd，J 4.9 1.7Hz)，8.56(1H，dt，J 8.0 2.0Hz)，8.33-8.32(1H，m)，8.11-8.06(2H，m)，7.85-7.80(2H，m)，7.69-7.65(1H，m)，7.40(2H，t，J 8.9Hz) N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)联苯-4-甲酰胺 LCMS RT＝6.78min，MH+391.6； 2-苯基-N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺 LCMS RT＝5.63min，MH+329.7；1H NMR(DMSO)10.46(1H，s)，9.41-9.39(1H，m)，8.87(1H，dd，J 4.9 1.7Hz)，8.59(1H，dt，J 8.0 2.0Hz)，8.26(1H，d，J 2.0Hz)，7.82(1H，d，J 8.8Hz)，7.73-7.69(1H，m)，7.64(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.44-7.30(5H，m)，3.75(2H，s) 3-苯基-N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺 LCMS RT＝5.84min，MH+343.8；1H NMR(DMSO)10.14(1H，s)，9.35-9.34(1H，m)，8.81(1H，dd，J 4.9 1.7Hz)，8.53(1H，dt，J 8.0 2.0Hz)，8.19(1H，d，J 2.0Hz)，7.76(1H，d，J 8.8Hz)，7.69-7.63(1H，m)，7.54(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7，33-7.17(5H，m)，2.95(2H，t，J 7.6Hz)，2.67(2H，t，J 8.0Hz) N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)肉桂酰胺 LCMS RT＝6.03min，MH+342.0；1H NMR(DMSO)10.46(1H，s)，9.37-9.35(1H，m)，8.82(1H，dd，J 4.9 1.7Hz)，8.55(1H，dt，J 8.0 2.0Hz)，8.35(1H，d，J 1.9Hz)，7.82(1H，d，J 8.9Hz)，7.69-7.63(5H，m)，7.49-7.41(3H，m)，6.87(1H，d，J 15.8Hz) N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺 LCMS RT＝4.97min，MH+267.9；1H NMR(DMSO)10.08(1H，s)，9.34(1H，dd，J 2.2 0.7Hz)，8.81(1H，dd，J 4.9 1.7Hz)，8.53(1H，dt，J8.0 2.0Hz)，8.21(1H，d，J 2.0Hz)，7.76(1H，d，J 8.9Hz)，7.68-7.63(1H，m)，7.57(1H，dd，J 9.0 2.1Hz)，2.37(2H，q，J 7.6Hz)，1.12(3H，t，J 7.6Hz) N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝5.26min，MH+281.9；1H NMR(DMSO)10.17(1H，s)，9.43(1H，dd，J 2.2 0.7Hz)，8.89(1H，dd，J 4.9 1.7Hz)，8.62(1H，dt，J8.0 2.0Hz)，8.29(1H，d，J 2.0Hz)，7.84(1H，d，J 8.9Hz)，7.76-7.72(1H，m)，7.65(1H，dd，J 9.0 2.1Hz)，2.42(2H，q，J 7.6Hz)，1.80-1.67(2H，m)，1.03(3H，t，J 7.6Hz) N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)戊酰胺 LCMS RT＝5.60min，MH+296.0；1H NMR(DMSO)10.09(1H，s)，9.36-9.33(1H，m)，8.81(1H，dd，J 4.9 1.7Hz)，8.53(1H，dt，J 8.0 2.0Hz)，8.20(1H，d，J 2.0Hz)，7.75(1H，d，J 8.9Hz)，7.648-7.64(1H，m)，7.57(1H，dd，J 9.0 2.1Hz)，2.35(2H，q，J 7.6Hz)，1.66-1.56(2H，m)，1.42-1.29(2H，m)，0.92(3H，t，J 7.6Hz) N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝5.22min，MH+282.0；1H NMR(DMSO)10.11(1H，s)，9.41(1H，dd，J 2.2 0.7Hz)，8.87(1H，dd，J4.9 1.7Hz)，8.60(1H，dt，J8.0 2.0Hz)，8.29(1H，d，J 2.0Hz)，7.83(1H，d，J 8.9Hz)，7.74-7.69(1H，m)，7.65(1H，dd，J 9.0 2.1Hz)，2.70(1H，t，J 6.8Hz)，1.20(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺 LCMS RT＝5.23min，MH+305.7；1H NMR(DMSO)10.41(1H，s)，9.37(1H，dd，J 2.2 0.8Hz)，8.82(1H，dd，J 4.9 1.7Hz)，8.55(1H，dt，J8.0 2.0Hz)，8.30(1H，t，J 1.3Hz)，7.97(1H，dd，J 1.7 0.8Hz)，7.82-7.81(2H，m)，7.69-7.64(1H，m)，7.37(1H，dd，J 3.5 0.8Hz)，6.74(1H，dd，J 3.5 1.7Hz) N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺 LCIMS RT＝5.55min，MH+322.0；1H NMR(DMSO)10.44(1H，s)，9.37(1H，dd，J 2.2 0.8Hz)，8.82(1H，dd，J 4.9 1.7Hz)，8.56(1H，dt，J8.0 2.0Hz)，8.28(1H11，J 1.3Hz)，8.06(1H，dd，J 1.7 0.8Hz)，7.89(1H，dd，J 5.0 1.0Hz)，7.83(1H，d，J 9.0Hz)，7.77-7.73(1H，m)，7.70-7.65(1H，m)，7.26(1H，dd，J 5.0 1.2Hz) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝6.82min，MH+314.9；1H NMR(DMSO)10.43(1H，s)，8.31-8.30(1H，m)，8.25-8.20(2H，m)，8.02-7.98(2H，m)，7.79(2H，d，J 1.2Hz)，7.65-7.53(6H，m) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)烟酰胺 LCMS RT＝6.55min，MH+386.8；1H NMR(DMSO)10.57(1H，s)，9.14(1H，d，J 2.1Hz)，8.78(1H，dd，J 4.8 1.6Hz)，8.33(1H，dt，J 8.0 2.0Hz)，8.14(1H，d，J 1.8Hz)，7.96(2H，d，J 9.0Hz)，7.70-7.52(3H，m)，6.82(2H，d，J 9.1Hz)，3.50-3.41(4H，m)，1.15(6H，t，J 7.0Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异烟酰胺 LCMS RT＝6.63min，MH+386.8；1H NMR(DMSO)10.69(1H，s)，8.87(2H，d，J 6.1Hz)，8.20(1H，d，J 1.5Hz)，8.04(2H，d，J 9.1Hz)，7.96(2H，d，J 6.0Hz)，7.77-7.69(2H，m)，6.89(2H，d，J 9.1Hz)，3.50-3.46(4H，m)，1.21(6H，t，J 7.0Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝7.84min，MH+386.1；1H NMR(DMSO)10.43(1H，s)，8.22-8.20(1H，m)，8.06-8.01(4H，m)，7.72(2H，d，J 1.2Hz)，7.68-7.58(3H，m)，6.89(2H，d，J 9.1Hz)，3.51(4H，q，J 7.0Hz)，1.21(6H，t，J 7.0Hz) 4-氯-N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝8.60min，MH+419.9；1H NMR(DMSO)10.44(1H，s)，8.13(1H，s)，8.00-7.95(4H，m)，7.66-7.62(4H，m)，6.82(2H，d，J 9.1Hz)，3.45(4H，q，J 7.0Hz)，1.15(6H，t，J 7.0Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-甲基苯甲酰胺 LCMS RT＝8.28min，MH+400.2；1H NMR(DMSO)10.28(1H，s)，8.14(1H，s)，7.97(2H，d，J 8.9Hz)，8.03(2H，d，J 8.1Hz)，7.65(2H，d，J 1.2Hz)，7.36(2H，d，J 8.1Hz)，6.82(2H，d，J 9.1Hz)，3.44(4H，q，J 7.0Hz)，2.40(3H，s)，1.15(6H，t，J 7.0Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-甲氧基苯甲酰胺 LCMS RT＝7.86min，MH+16.2；1H NMR(DMSO)10.20(1H，s)，8.13-8.12(1H，m)，8.00-7.95(4H，m)，7.64(2H，d，J 1.3Hz)，7.07(2H，d，J 8.9Hz)，6.82(2H，d，J 9.1Hz)，3.85(3H，s)，3.44(4H，q，J 7.0Hz)，1.15(6H，t，J 7.0Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺 LCMS RT＝8.69min，MH+416.0；1H NMR(DMSO)10.24(1H，s)，8.15(1H，d，J 1.5Hz)，7.96(2H，d，J 8.9Hz)，7.68-7.49(4H，m)，7.19(1H，d，J 8.4Hz)，7.08(1H，t，J 7.5Hz)，6.83(2H，d，J 9.1Hz)，3.92(3H，s)，3.44(4H，q，J 7.0Hz)，1.15(6H，t，J 7.0Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-(二甲基氨基)苯甲酰胺 LCMS RT＝8.08min，MH+429.0；1H NMR(DMSO)9.98(1H，s)，8.13(1H，s)，7.96(2H，d，J 8.9Hz)，7.90(2H，d，J 8.9Hz)，7.64-7.61(2H，m)，6.84-6.76(4H，m)，3.44(4H，q，J 7.0Hz)，3.01(6H，s)，1.15(6H，t，J 7.0Hz) 3，4-二氯-N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝9.66min，MH+453.9；1H NMR(DMSO)10.52(1H，s)，8.25(1H，d，J 2.0Hz)，8.12(1H，d，J 1.8Hz)，7.98-7.94(3H，m)，7.85(1H，d，J 8.4Hz)，7.70-7.60(2H，m)，6.82(2H，d，J 9.2Hz)，3.45(4H，q，J 7.0Hz)，1.15(6H，t，J 7.0Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺 LCMS RT＝8.87min，MH+454.4；1H NMR(DMSO)10.60(1H，s)，8.20-8.15(3H，m)，7.99-7.93(4H，m)，7.70-7.63(2H，m)，6.83(2H，d，J 9.2Hz)，3.45(4H，q，J 7.0Hz)，1.15(6H，t，J 7.0Hz) 3，5-二氯-N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝10.25min，MH+453.8；1H NMR(DMSO)10.63(1H，s)，8.21-8.19(1H，m)，8.09(2H，d，J 1.9Hz)，8.05(2H，d，J 9.1Hz)，7.97(1H11，J 1.9Hz)，7.78-7.69(2H，m)，6.91(2H，d，J 9.1Hz)，3.50(4H，q，J 7.0Hz)，1.23(6H，t，J 7.0Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[dJ噁唑-5-基)-4-氟苯甲酰胺 LCMS RT＝7.95min，MH+404.1；1H NMR(DMSO)10.38(1H，s)，8.13-8.12(1H，m)，8.09-8.04(2H，m)，7.96(2H，d，J 9.1Hz)，7.68-7.61(2H，m)，7.39(2H，t，J 8.9Hz)，6.82(2H，d，J 9.2Hz)，3.45(4H，q，J 7.0Hz)，1.15(6H，t，J 7.0Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)联苯-4-甲酰胺 LCMS RT＝9.67min，MH+461.9；1H NMR(DMSO)10.42(1H，s)，8.18-8.17(1H，m)，8.09(2H，d，J 8.5Hz)，7.98(2H，d，J 9.0Hz)，7.87(2H，d，J 8.6Hz)，7.78(2H，d，J 7.1Hz)，7.71-7.65(2H，m)，7.45-7.41(3H，m)，6.82(2H，d，J 9.2Hz)，3.45(4H，q，J 7.0Hz)，1.15(6H，t，J 7.0Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-2-苯基乙酰胺 LCMS RT＝7.70min，MH+400.1；1H NMR(DMSO)10.29(1H，s)，8.00(1H，d，J 1.8Hz)，7.94(2H，d，J 9.1Hz)，7.59(1H，d，J 8.7Hz)，7.45-7.23(6H，m)，6.81(2H，d，J 9.2Hz)，3.67(2H，s)，3.43(4H，q，J 7.0Hz)，1.14(6H，t，J 7.0Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-3-苯基丙酰胺 LCMS RT＝8.10min，MH+413.9；1H NMR(DMSO)10.03(1H，s)，7.99(1H，d，J 1.9Hz)，7.94(2H，d，J 9.1Hz)，7.58(1H，d，J 8.7Hz)，7.40(1H，dd，J 8.7 2.0Hz)，7.36-7.17(5H，m)，6.82(2H，d，J 9.2Hz)，3.44(4H，q，J 7.0Hz)，2.94(2H，d，J 8.1Hz)，2.65(1H，d，J 8.3Hz)，1.15(6H，t，J 7.0Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺 LCMS RT＝6.79min，MH+338.2；1H NWJR(DMSO)10.11(1H，s)，8.07(1H，d，J 1.9Hz)，7.99(2H，d，J 9.0Hz)，7.65(1H，d，J 8.7Hz)，7.48(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，6.87(2H，d，J 9.1Hz)，3.49(4H，q，J 7.0Hz)，2.41(2H，q，J 7.5Hz)，1.24-1.14(9H，m) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝7.24min，MH+352.2；1H NMR(DMSO)9.97(1H，s)，8.00(1H，d，J 1.9Hz)，7.95(2H，d，J 9.0Hz)，7.58(1H，d，J 8.7Hz)，7.43(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，6.81(2H，d，J 9.1Hz)，3.44(4H，q，J 7.0Hz)，2.31(2H，t，J 7.4Hz)，1.68-1.58(2H，m)，1.15(6H，t，J 7.0Hz)，0.94(3H，t，J 7.4Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)戊酰胺 LCMS RT＝7.84min，MH+366.0；1H NMR(DMSO)9.98(1H，s)，8.00(1H，d，J 1.9Hz)，7.95(2H，d，J 9.0Hz)，7.58(1H，d，J 8.7Hz)，7.42(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，6.81(2H，d，J 9.1Hz)，3.44(4H，q，J 7.0Hz)，2.33(2H，t，J 7.5Hz)，1.65-1.55(2H，m)，1.41-1.28(2H，m)，1.15(6H，t，J 7.0Hz)，0.91(3H，t，J 7.4Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝7.25min，MH+352.2；1H NMR(DMSO)；9.99(1H，s)，8.08(1H，d，J 1.9Hz)，8.01(2H，d，J 9.0Hz)，7.65(1H，d，J 8.7Hz)，7.51(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，6.88(2H，d，J 9.1Hz)，3.50(4H，q，J 7.0Hz)，2.70-2.64(1H，m)，1.24-1.17(12H，m) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺 LCMS RT＝7.77min，MH+392.1；1H NMR(DMSO)10.41(1H，s)，8.14(1H，d，J 1.8Hz)，8.12(1H，dd，J 3.8 1.0Hz)，8.04(2H，d，J 9.1Hz)，7.95(1H，dd，J 4.9 1.0Hz)，7.73(1H，d，J 8.6Hz)，7.66(1H，dd，J 8.71.9Hz)，7.34-7.30(1H，m)，6.90(2H，d，J 9.2Hz)，3.51(4H，q，J 7.0Hz)，1.22(6H，t，J 7.0Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异烟酰胺 LCMS RT＝6.36min，MH+350.0；1H NMR(DMSO)10.71(1H，s)，8.82(2H，d，J 9.0Hz)，8.32-8.30(1H，m)，8.22(2H，d，J 8.6Hz)，7.90(2H，d，J 6.0Hz)，7.85-7.79(2H，m)，7.71(2H，d，J 8.6Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝7.67min，MH+349.0；1H NMR(DMSO)10.46(1H，s)，8.32(1H，s)，8.22(2H，d，J 8.5Hz)，8.01-7.98(2H，m)，7.79(2H，d，J 1.1Hz)，7.71(2H，d，J 8.6Hz)，7.65-7.50(3H，m) 4-氯-N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝8.51min，MH+383.2；1H NMR(DMSO)10.52(1H，s)，8.30(1H，s)，8.22(2H，d，J 8.8Hz)，8.03(2H，d，J 8.8Hz)，7.82-7.77(2H，m)，7.71(2H，d，J 8.4Hz)，7.64(2H，d，J 8.4Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-甲基苯甲酰胺 LCMS RT＝8.21min，MH+362.8；1H NMR(DMSO)10.36(1H，s)，8.31(1H，s)，8.22(2H，d，J 8.7Hz)，7.92(2H，d，J 8.2Hz)，7.78(2H，d，J 1.3Hz)，7.71(2H，d，J 8.7Hz)，7.37(2H，d，J 8.0Hz)，2.41(3H，s) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-甲氧基苯甲酰胺 LCMS RT＝7.62min，MH+378.7；1H NMR(DMSO)10.28(1H，s)，8.30(1H，s)，8.22(2H，d，J 8.9Hz)，7.99(2H，d，J 8.9Hz)，7.77(2H，s)，7.70(2H，d，J 8.3Hz)，7.08(2H，d，J 8.9Hz)，3.86(3H，s) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺 LCMS RT＝8.55min，MH+379.0；1H NMR(DMSO)10.29(1H，s)，8.29(1H，d，J 1.5Hz)，8.18(2H，d，J 8.6Hz)，7.77-7.62(5H，m)，7.52-7.46(1H，m)，7.17(1H，d，J 8.3Hz)，7.05(1H，t，J 7.5Hz)，3.89(3H，s) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-(二甲基氨基)苯甲酰胺 LCMS RT＝7.96min，MH+392.3；1H NMR(DMSO)10.12(1H，s)，8.36(1H，s)，8.27(2H，d，J 8.6Hz)，7.96(2H，d，J 8.8Hz)，7.83-7.81(2H，m)，7.76(2H，d，J 8.5Hz)，6.84(2H，d，J 9.0Hz)，3.07(6H，s) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺 LCMS RT＝8.65min，MH+416.7；1H NMR(DMSO)10.67(1H，s)，8.32(1H，s)，8.24-8.18(4H，m)，7.95(2H，d，J 8.6Hz)，7.84-7.77(2H，m)，7.71(2H，d，J 8.6Hz) 3，5-二氯-N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝10.09min，MH+417.1；1H NMR(DMSO)10.68(1H，s)，8.34(1H，d，J 1.8Hz)，8.28(2H，d，J 8.6Hz)，8.08(2H，d，J 1.9Hz)，7.96(1H，t，J 1.9Hz)，7.89-7.78(2H，m)，7.76(2H，d，J 8.7Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-氟苯甲酰胺 LCMS RT＝7.78min，MH+367.3；1H NMR(DMSO)10.58(1H，s)，8.35(1H，s)，8.28(2H，d，J 8.9Hz)，8.16-8.11(2H，m)，7.90-7.82(2H，m)，7.77(2H，d，J 8.4Hz)，7.52-7.42(2H，m) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-2-苯基乙酰胺 LCMS RT＝7.48min，MH+362.8；1H NMR(DMSO)10.38(1H，s)，8.22-8.17(3H，m)，7.75-7.65(3H，m)，7.55(1H，dd，J 9.0 2.1Hz)，7.38-7.24(5H，m)，3.69(2H，s) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-3-苯基丙酰胺 LCMS RT＝7.92min，MH+377.3；1H NMR(DMSO)10.12(1H，s)，8.19(2H，d，J 8.8Hz)，8.16(1H，d，J 1.8Hz)，7.74-7.68(3H，m)，7.51(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.33-7.17(5H，m)，2.95(2H，t，J 7.3Hz)，2.67(2H，t，J 7.3Hz)， N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝7.04min，MH+315.1；1H NMR(DMSO)10.07(1H，s)，8.21-8.18(3H，m)，7.73-7.67(3H，m)，7.54(1H，dd，J 8.8 1.9Hz)，2.32(2H，t，J 7.4Hz)，1.72-1.58(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.4Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)戊酰胺 LCMS RT＝7.66min，MH+329.1；1H NMR(DMSO)10.07(1H，s)，8.22-8.16(3H，m)，7.73-7.68(3H，m)，7.56-7.51(1H，m)，2.34(2H，t，J 7.5Hz)，1.66-1.56(2H，m)，1.42-1.30(2H，m)，0.92(3H，t，J 7.2Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝7.04min，MH+315.1；1H NMR(DMSO)10.03(1H，s)，8.22-8.18(3H，m)，7.74-7.67(3H，m)，7.56(1H，dd，J 8.9 2.1Hz)，2.67-2.59(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺 LCMS RT＝7.01min，MH+338.9；1H NMR(DMSO)10.40(1H，s)，8.27(1H，d，J 1.1Hz)，8.22(2H，d，J 8.5Hz)，7.97(1H，s)，7.78(2H，s)，7.70(2H，d，J 8.5Hz)，7.36(1H，d，J 3.4Hz)，6.74-6.73(1H，m) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺 LCMS RT＝7.54min，MH+355.0；1H NMR(DMSO)10.42(1H，s)，8.25-8.21(3H，m)，8.06(1H，dd，J 3.9 1.2Hz)，7.89(1H，dd，J 5.01.0Hz)，7.80(1H，d，J 8.8Hz)，7.74-7.69(3H，m)，7.26(1H，dd，J 5.0 3.8Hz) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)烟酰胺 LCMS RT＝6.12min，MH+330.1；1H NMR(DMSO)10.62(1H，s)，9.15(1H，dd，J 2.1 0.7Hz)，8.79(1H，dd，J 4.8 1.7Hz)，8.34(1H，dt，J7.9 1.8Hz)，8.27(1H，d，J 1.6Hz)，8.11(2H，d，J 8.2Hz)，7.82-7.72(2H，m)，7.63-7.58(1H，m)，7.44(2H，d，J 8.0Hz)，2.43(3H，s) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)异烟酰胺 LCMS RT＝6.17min，MH+330.1；1H NMR(DMSO)10.68(1H，s)，8.82(2H，d，J 6.0Hz)，8.27(1H，d，J 1.5Hz)，8.22(2H，d，J 8.2Hz)，7.90(2H，d，J 6.0Hz)，7.81-7.72(2H，m)，7.45(2H，d，J 8.0Hz)，2.43(3H，s) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺 LCMS RT＝6.34min，MH+281.0；1H NMR(DMSO)10.03(1H，s)，8.14(1H，d，J 1.8Hz)，8.08(2H，d，J 8.2Hz)，7.69(1H，d，J 8.8Hz)，7.51(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.44(2H，d，J 8.0Hz)，2.42(3H，s)，2.36(2H，q，J 7.5Hz)，1.12(3H，t，J 7.6Hz) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝6.73min，MH+295.1；1H NMR(DMSO)10.04(1H，s)，8.13(1H，d，J 1.8Hz)，8.08(2H，d，J 8.2Hz)，7.69(1H，d，J 8.8Hz)，7.51(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.43(2H，d，J 8.0Hz)，2.42(3H，s)，2.32(2H，t，J 7.4Hz)，1.71-1.58(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.4Hz) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)戊酰胺 LCMS RT＝7.20min，MH+309.1；1H NMR(DMSO)10.04(1H，s)，8.13(1H，d，J 1.8Hz)，8.08(2H，d，J 8.2Hz)，7.68(1H，d，J 8.8Hz)，7.51(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.43(2H，d，J 8.0Hz)，2.42(3H，s)，2.34(2H，t，J 7.4Hz)，1.67-1.56(2H，m)，1.41-1.29(2H，m)，0.92(3H，t，J 7.4Hz) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.74min，MH+295.1；1H NMR(DMSO)10.00(1H，s)，8.15(1H，d，J 1.8Hz)，8.09(2H，d，J 8.2Hz)，7.69(1H，d，J 8.8Hz)，7.53(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.43(2H，d，J 8.0Hz)，2.66-2.60(1H，m)，2.42(3H，s)，1.13(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺 LCMS RT＝6.71min，MH+319.0；1H NMR(DMSO)10.37(1H，s)，8.23(1H，s)，8.10(2H，d，J 8.2Hz)，7.98-7.96(1H，m)，7.75(2H，d，J 1.0Hz)，7.44(2H，d，J 8.0Hz)，7.36(1H，d，J 3.6Hz)，6.74-6.72(1H，m)，2.43(3H，s) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺 LCMS RT＝7.15min，MH+335.0；1H NMR(DMSO)10.40(1H，s)，8.21(1H，d，J 1.7Hz)，8.11(2H，d，J 8.2Hz)，8.05(1H，dd，J 3.8 1.0Hz)，7.89(1H，d，J 4.9 1.0Hz)，7.76(1H，d，J 8.8Hz)，7.69(1H，dd，J 8.9 2.0Hz)，7.44(2H，d，J 8.0Hz)，7.26(1H，dd，J 5.0 3.8Hz)，2.43(3H，s) N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)烟酰胺 LCMS RT＝6.49min，MH+383.9；1H NMR(DMSO)10.70(1H，s)，9.20-9.18(1H，m)，8.82(1H，dd，J 4.6 1.5Hz)，8.46(2H，d，J 8.1Hz)，8.40-8.36(2H，m)，8.04(2H，d，J 8.0Hz)，7.92-7.82(2H，m)，7.66-7.61(1H，m) N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异烟酰胺 LCMS RT＝6.52min；1H NMR(DMSO)10.80(1H，s)，8.90(2H，d，J 6.0Hz)，8.51(2H，d，J 8.2Hz)，8.44(1H，d，J 1.6Hz)，8.09(2H，d，J 8.2Hz)，8.01-7.93(3H，m)，7.89(1H，dd，J 8.91.9Hz) N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[dJ噁唑-5-基)乙酰胺 LCMS RT＝6.30min，MH+320.7；1H NMR(DMSO)10.17(1H，s)，8.40(2H，d，J 8.7Hz)，8.22-8.19(1H，m)，7.99(2H，d，J 8.5Hz)，7.77(1H，d，J 8.7Hz)，7.58-7.53(1H，m)，2.09(3H，s) N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺 LCMS RT＝6.73min，MH+335.0；1H NMR(DMSO)10.09(1H，s)，8.40(2H，d，J 7.8Hz)，8.23(1H，d，J 1.9Hz)，7.99(2H，d，J 8.2Hz)，7.77(1H，d，J 8.7Hz)，7.57(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，2.37(2H，q，J 7.5Hz)，1.12(3H，t，J 7.5Hz) N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝7.18min，MH+348.9；1H NMR(DMSO)10.10(1H，s)，8.40(2H，d，J 7.8Hz)，8.23(1H，d，J 1.9Hz)，7.99(2H，d，J 8.2Hz)，7.77(1H，d，J 8.7Hz)，7.58(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，2.33(2H，t，J 7.3Hz)，1.69-1.59(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.6Hz) N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)戊酰胺 LCMS RT＝7.74min，MH+363.1；1H NMR(DMSO)10.10(1H，s)，8.40(2H，d，J 7.8Hz)，8.22(1H，d，J 1.9Hz)，7.99(2H，d，J 8.2Hz)，7.77(1H，d，J 8.7Hz)，7.57(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，2.36(2H，t，J 7.3Hz)，1.66-1.58(2H，m)，1.42-1.29(2H，m)，0.92(3H，t，J 7.6Hz) N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝7.15min，MH+349.1；1H NMR(DMSO)10.09(1H，s)，8.43(2H，d，J 7.8Hz)，8.27(1H，d，J 1.9Hz)，8.02(2H，d，J 8.2Hz)，7.80(1H，d，J 8.7Hz)，7.63(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，2.72-2.63(1H，m)，1.18(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺 LCMS RT＝7.15min，MH+373.0；1H NMR(DMSO)10.28(1H，s)，8.27(2H，d，J 8.0Hz)，8.18-8.16(1H，m)，7.86(2H，d，J 8.2Hz)，7.84-7.82(1H，m)，7.69-7.67(2H，m)，7.23(1H，dd，J 3.5 0.8Hz)，6.59(1H，dd，J 3.5 1.7Hz) N-(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异烟酰胺 LCMS RT＝5.76min，MH+346.0；1H NMR(DMSO)10.66(1H，s)，8.81(2H，d，J 6.1Hz)，8.24(1H，d，J 1.7Hz)，8.16(2H，d，J 9.0Hz)，7.90(2H，d，J 6.1Hz)，7.77(1H，d，J 8.8Hz)，7.72(1H，dd，J 8.8 1.9Hz)，7.18(2H7d，J 8.9Hz)，3.88(3H，s) N-(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺 LCMS RT＝5.59min，MH+283.0；1H NMR(DMSO)10.09(1H，s)，8.13(2H，d，J 8.9Hz)，8.08(1H，d，J 1.8Hz)，7.67(1H，d，J 8.9Hz)，7.47(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.16(2H，d，J 9.0Hz)，3.87(3H，s)，2.08(3H，s) N-(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺 LCMS RT＝5.89min，MH+297.1；1H NMR(DMSO)10.02(1H，s)，8.15-8.10(3H，m)，7.67(1H，d，J 8.7Hz)，7.49(1H，dd，J 8.8 1.8Hz)，7.16(2H，d，J 8.8Hz)，3.88(3H，s)，2.36(2H，q，J 7.7Hz)，1.11(3H，t，J 7.5Hz) N-(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝6.19min，MH+311.1；1H NMR(DMSO)；10.02(1H，s)，8.13(2H，d，J 9.0Hz)，8.10(1H，d，J 1.9Hz)，7.66(1H，d，J 8.9Hz)，7.49(1H，dd，J 8.8 1.8Hz)，7.16(2H，d，J 9.0Hz)，3.87(3H，s)，2.32(2H，t，J 7.3Hz)，1.70-1.58(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.5Hz) N-(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)戊酰胺 LCMS RT＝6.59min，MH+325.1；1H NMR(DMSO)10.02(1H，s)，8.13(2H，d，J 9.0Hz)，8.10(1H，d，J 1.9Hz)，7.66(1H，d，J 8.9Hz)，7.49(1H，dd，J 8.8 1.8Hz)，7.16(2H，d，J 9.0Hz)，3.87(3H，s)，2.34(2H，t，J 7.3Hz)，1.66-1.56(2H，m)，1.41-1.29(2H，m)，0.92(3H，t，J 7.5Hz) N-(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.19min，MH+311.1；1H NMR(DMSO)9.98(1H，s)，8.15-8.11(3H，m)，7.66(1H，d，J 8.9Hz)，7.51(1H，dd，J 8.8 1.8Hz)，7.16(2H，d，J 9.0Hz)，3.88(3H，s)，1.13(6H，d，J 6.9Hz) N-(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺 LCMS RT＝6.16min，MH+335.1；1H NMR(DMSO)10.36(1H，s)，8.20-8.13(3H，m)，7.96(1H，dd，J 1.8 0.8Hz)，7.72(2H，d，J 1.2Hz)，7.36(1H，dd，J 3.5 0.8Hz)，7.17(2H，d，J 9.0Hz)，6.73(1H，dd，J 3.51.7Hz)，3.88(3H，s) N-(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺 LCMS RT＝6.54min，MH+351.0；1H NMR(DMSO)10.38(1H，s)，8.19-8.14(3H，m)，8.05(1H，dd，J 3.7 1.0Hz)，7.88(1H，dd，J 4.1 1.0Hz)，7.74(1H，d，J 8.8Hz)，7.67(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.27-7.23(1H，m)，7.17(2H，d，J 8.9Hz)，3.88(3H，s) N-(2-m-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝6.67min，MH+295.0； N-(2-(3-(二甲基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝6.62min，MH+324.1；1H NMR(DMSO)10.06(1H，s)，8.13(1H，d，J 1.8Hz)，7.70(1H，d，J 8.8Hz)，7.53(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.49-7.37(3H，m)，7.00-6.96(1H，m)，3.00(6H，s)，2.32(2H，t，J 7.6Hz)，1.71-155(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.4Hz) N-(2-m-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.64min，MH+295.0；1H NMR(DMSO)10.02(1H，s)，8.17(1H，d，J 1.9Hz)，8.03-7.98(2H，m)，7.71(1H，d，J 8.8Hz)，7.56-7.44(3H，m)，2.60-2.58(1H，m)，2.44(3H，s)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.88min，MH+349.0；1H NMR(DMSO)10.06(1H，s)，8.51-8.43(2H，m)，8.23(1H，s)，8.03(1H，d，J 7.4Hz)，7.91-7.85(1H，m)，7.77(1H，d，J 8.5Hz)，7.62-7.57(1H，m)，2.63(1H，t，J 6.8Hz)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(3-(二甲基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.59min，MH+324.1；1H NMR(DMSO)10.01(1H，s)，8.15(1H，d，J 1.8Hz)，7.70(1H，d，J 8.8Hz)，7.55(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.49-7.37(3H，m)，7.00-6.96(1H，m)，3.01(6H，s)，2.65-2.58(1H，m)，1.13(6H，d，J 7.0Hz) N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝6.85min，MH+349.0；1H NMR(DMSO)10.08(1H，s)，8.48(1H，d，J 7.8Hz)，8.43(1H，s)，8.21(1H，d，J 1.9Hz)，8.02(1H，d，J 8.0Hz)，7.88(1H，d，J 7.7Hz)，7.76(1H，d，J 8.8Hz)，7.58(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，2.33(2H，t，J 7.4Hz)，1.71-1.59(2H，m)，0.95(3H，t，J 7.4Hz) N-(2-o-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.62min，MH+295.1；1H NMR(DMSO)10.00(1H，s)，8.19(1H，d，J 1.9Hz)，8.12(1H，dd，J 7.41.5Hz)，7.71(1H，d，J 8.8Hz)，7.57-7.40(4H，m)，2.75(3H，s)，2.65-2.59(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.7Hz) N-(2-(2-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝6.42min，MH+315.0；1H NMR(DMSO)10.08(1H，s)，8.22(1H，d，J 1.8Hz)，8.15(1H，dd，J 7.6 1.8Hz)，7.76-7.55(5H，m)，2.34(2H，t，J 7.4Hz)，1.71-1.59(2H，m)，0.95(3H，t，J 7.4Hz) N-(2-(2-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.41min，MH+315.0；1H NMR(DMSO)10.03(1H，s)，8.23(1H，d，J 1.8Hz)，8.15(1H，dd，J 7.6 1.7Hz)，7.71-7.55(5H，m)，2.68-2.58(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.7Hz) N-(2-(3-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.89min，MH+315.0；1H NMR(DMSO)10.05(1H，s)，8.21-8.15(3H，m)，7.75-7.63(3H，m)，7.57(1H，d，J 8.8 2.0Hz)，2.62-2.58(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(3-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝6.89min，MH+315.1；1H NMR(DMSO)10.07(1H，s)，8.19-8.11(3H，m)，7.75-7.63(3H，m)，7.56(1H，d，J 8.8 2.0Hz)，2.33(2H，t，J 7.4Hz)，1.71-1.59(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.4Hz) 方法3C(化合物II) 如方法3A，除了用吡啶代替二氯甲烷中的二异丙胺，用作溶剂和碱。
N-(2-苯基噁唑并[5，4-b]吡啶-6-基)丁酰胺 LCMS RT＝5.95min，MH+282.0；1H NMR(DMSO)10.31(1H，s)，8.54(1H，d，J 2.3Hz)，8.48(1H，d，J 2.3Hz)，8.24-8.21(2H，m)，7.72-7.62(3H，m)，2.37(2H，t，J 7.3Hz)，1.72-1.60(2H，m)，0.95(3H，t，J 7.5Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺 LCMS RT＝6.54min，MH+301.0；1H NMR(DMSO)10.07(1H，s)，8.21-8.18(3H，m)，7.73-7.67(3H，m)，7.53(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，2.36(2H，q，J 7.6Hz)，1.12(3H，t，J 7.5Hz) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)棕榈酰胺 LCMS RT＝6.94min，MH+309.1；1H NMR(DMSO)9.36(1H，s)，8.13(1H，d，J 1.8Hz)，8.09(2H，d，J 8.2Hz)，7.69(1H，d，J 8.8Hz)，7.61(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.43(2H，d，J 8.0Hz)，2.42(3H，s)，1.26(9H，s) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)棕榈酰胺 LCMS RT＝7.28min，MH+329.1；1H NMR(DMSO)9.39(1H，s)，8.20(2H，d，J 8.6Hz)，8.17(1H，d，J 1.7Hz)，7.74-7.62(4H，m)，1.26(9H，s) N-(2-苄基苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝5.98min，MH+295.1；1H NMR(DMSO)9.97(1H，s)，8.03(1H，d，J 1.8Hz)，7.56(1H，d，J 8.7Hz)，7.44(1H，dd，J 8.9 2.1Hz)，7.38-7.35(4H，m)，7.33-7.25(1H，m)，4.31(2H，s)，2.28(2H，t，J 7.3Hz)，1.69-1.53(2H，m)，0.92(3H，t，J 7.5Hz) N-(2-苄基苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝5.96min，MH+295.1；1H NMR(DMSO)9.93(1H，s)，8.04(1H，d，J 2.1Hz)，7.56(1H，d，J 8.9Hz)，7.47(1H，dd，J 9.0 2.0Hz)，7.38-7.35(4H，m)，7.33-7.28(1H，m)，4.31(2H，s)，2.60-2.58(1H，m)，1.11(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑4-基)丁酰胺 LCMS RT＝7.54min，MH+295.1；1H NMR(DMSO)10.03(1H，s)，8.13(2H，d，J 8.2Hz)，8.03(1H，d，J 8.2Hz)，7.48-7.44(3H，m)，7.34(1H，t，J 8.2Hz)，2.43(3H，s)，1.72-1.60(2H，m)，1.09(3H，t，J 6.9Hz) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑4-基)异丁酰胺 LCMS RT＝7.51min，MH+295.1；1H NMR(DMSO)9.78(1H，s)，7.93(2H，d，J 8.4Hz)，7.83(1H，d，J 8.2Hz)，7.28-7.23(3H，m)，7.14(1H，t，J 8.4Hz)，2.22(3H，s)，0.94(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-环己基苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.48min，MH+287.1；1H NMR(CDCl3)7.82(1H，d，J1.7Hz)，7.66-7.56(1H，m)，7.46(1H，d，J 8.8Hz)，7.30-7.25(1H，m)，3.07-2.97(1H，m)，2.65-2.53(1H，m)，2.26-2.16(2H，m)，1.97-1.72(5H，m)，1.56-1.37(3H，m)，1.33(6H，t，J 6.8Hz) N-(2-环己基苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝6.51min，MH+287.2；1H NMR(CDCl3)7.69(1H，s)，7.45(1H，d，J 8.8Hz)，7.33(1H，d，J 8.8Hz)，7.16(1H，s)，2.93-2.83(1H，m)，2.29(2H，t，J 7.6Hz)，2.11-2.06(2H，m)，1.83-1.57(6H，m)，1.43-1.18(4H，m)，0.95(3H，t，J 7.5Hz) N-(2-(2，4-二氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝7.17min，MH+348.9；1H NMR(DMSO)10.11(1H，s)，8.23(1H，d，J 1.7Hz)，8.19(1H，d，J 8.8Hz)，7.92(1H，d，J 2.1Hz)，7.75(1H，d，J 9.0Hz)，7.68(1H，dd，J 8.52.1Hz)，7.60(1H，dd，J 8.72.0Hz)，2.64(1H，t，J 6.8Hz)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(4-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.39min，MH+299.0；1H NMR(DMSO)10.00(1H，s)，8.27-8.23(2H，m)，8.18-8.17(1H，m)，7.70(1H，d，J 8.6Hz)，7.55(1H，dd，J 8.7 2.0Hz)，7.46(2H，t，J 8.7Hz)，2.64-2.59(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(3，4-二氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝7.55min，MH+349.5；1H NMR(DMSO)10.03(1H，s)，8.35(1H，d，J 1.9Hz)，8.21(1H，d，J 1.9Hz)，8.15(1H，d，J 8.4 2.0Hz)，7.89(1H，d，J 8.4Hz)，7.74(1H，d，J 8.9Hz)，7.58(1H，dd，J 8.9 2.0Hz)，2.67-2.60(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(5-氯吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝5.95min，MH+316.0；1H NMR(DMSO)10.05(1H，s)，8.86(1H，d，J 2.1Hz)，8.35(1H，d，J 8.5Hz)，8.25(1H，d，J 1.7Hz)，8.19(1H，dd，J 8.5 2.4Hz)，7.77(1H，d，J 8.8Hz)，7.60(1H，dd，J 8.82.0Hz)，2.65-2.61(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.7Hz) N-(2-(3，5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝7.83min，MH+348.7；1H NMR(DMSO)10.05(1H，s)，8.23(1H，d，J 1.9Hz)，8.15(2H，d，J 2.0Hz)，7.92(1H，t，J 2.0Hz)，7.75(1H，d，J 8.8Hz)，7.60(1H，dd，J 8.9 2.0Hz)，2.68-2.60(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(2，3-二氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.80min，MH+348.9；1H NMR(DMSO)10.04(1H，s)，8.24(1H，d，J 1.8Hz)，8.11(1H，dd，J 7.9 1.6Hz)，7.93(1H，dd，J 8.11.6Hz)，7.76(1H，d，J 8.8Hz)，7.63-7.59(2H，m)，2.70-2.58(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-苯乙基苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.22min，MH+309.1；1H NMR(DMSO)9.92(1H，s)，8.03(1H，d，J 1.8Hz)，7.57(1H，d，J 8.8Hz)，7.46(1H，dd，J 8.7 2.0Hz)，7.29-7.27(4H，m)，7.23-7.16(1H，m)，3.21-3.10(4H，m)，1.12(6H，d，J 6.7Hz) N-(2-(1-苯基乙基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.23min，MH+309.1；1H NMR(DMSO)9.93(1H，s)，8.06(1H，d，J 1.9Hz)，7.54(1H，d，J 8.8Hz)，7.47(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，7.36-7.32(4H，m)，7.30-7.24(1H，m)，4.51(1H，q，J 7.1Hz)，2.65-2.57(1H，m)，1.71(3H，d，J 7.2Hz)，1.12(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(2，5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝7.10min，MH+349.0；1H NMR(DMSO)10.11(1H，s)，8.31(1H，d，J 1.8Hz)，8.25(1H，dd，J 2.4 0.5Hz)，7.83(2H，d，J 8.7Hz)，7.80(1H，dd，J 8.7 2.5Hz)，7.67(1H，dd，J 8.9 2.0Hz)，2.74-2.64(1H，m)，1.20(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(2-氯-4-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.59min，MH+333.0；1H NMR(DMSO)10.05(1H，s)，8.30-8.20(2H，m)，7.77-7.73(2H，m)，7.59(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.51-7.45(1H，m)，2.68-2.57(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(2-氯-6-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.29min，MH+333.1；1H NMR(DMSO)10.08(1H，s)，8.26(1H，d，J 1.9Hz)，7.80-7.71(2H，m)，7.64-7.60(2H，m)，7.57-7.50(1H，m)，2.68-2.58(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.9Hz) N-(2-(3-氯-2-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.65min，MH+333.1；1H NMR(DMSO)10.06(1H，s)，8.31-8.16(2H，m)，7.88(1H，dt，J 8.4 1.7Hz)，7.77(1H，d，J 8.8Hz)，7.60(1H，dd，J 8.9 2.0Hz)，7.47(1H，dt，J 8.0 1.0Hz)，2.66-2.60(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.7Hz) N-(2-(4-氯-2-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.69min，MH+333.1；1H NMR(DMSO)10.05(1H，s)，8.28-8.21(2H，m)，7.79-7.73(2H，m)，7.60-7.53(2H，m)，2.67-2.58(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.7Hz) N-(2-(2-氯-5-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.54min，MH+333.1；1H NMR(DMSO)10.07(1H，s)，8.25(1H，d，J 1.9Hz)，7.99(1H，dd，J 9.2 3.2Hz)，7.80-7.75(2H，m)，7.63-7.52(2H，m)，2.68-2.59(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.7Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)环戊烷甲酰胺 LCMS RT＝7.52min，MH+341.0；1H NMR(DMSO)10.08(1H，s)，8.20-8.16(3H，m)，7.73-7.66(3H，m)，7.55(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，2.85-2.75(1H，m)，1.93-1.57(8H，m) N-(5-氯-2(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-6-基)异丁酰胺 LCMS RT＝8.10min；1H NMR(DMSO)9.59(1H，s)，8.20(2H，d，J 8.8Hz)，8.12(1H，s)，8.02(1H，s)，7.71(2H，d，J 8.6Hz)，2.84-2.73(1H，m)，1.16(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝5.38min，MH+289.0；1H NMR(DMSO)9.95(1H，s)，8.04(1H，d，J 1.9Hz)，7.59(1H，d，J 8.8Hz)，7.48(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，3.95-3.88(2H，m)，3.47-3.43(3H，m)，2，64-2.55(1H，m)，2.06-1.99(2H，m)，1.89-1.75(2H，m)，1.12(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(3，4-二氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)环丙烷甲酰胺 LCMS RT＝6.99min，MH+348.8；1H NMR(DMSO)10.45(1H，s)，8.30(1H，dd，J 2.0Hz)，8.15(1H，d，J 1.9Hz)，8.10(1H，dd，J 8.4 2.0Hz)，7.86(1H，d，J 8.4Hz)，7.71(1H，d，J 8.9Hz)，7.53(1H，dd，J 8.9 2.0Hz)，1.81-1.74(1H，m)，0.82-0.76(4H，m) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-6-基)环丙烷甲酰胺 LCMS RT＝6.93min，MH+312.9；1H NMR(DMSO)10.53(1H，s)，8.27(1H，dd，J 1.7Hz)，8.18(2H，d，J 8.7Hz)，7.74(1H，d，J 8.7Hz)，7.68(2H，d，J 8.7Hz)，7.44(1H，dd，J 8.7 1.9Hz)，1.86-1.78(1H，m)，0.85-0.80(4H，m) N-(2-(2，3-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-基)异丁酰胺 LCMS RT＝7.05min；1H NMR(DMSO)10.21(1H，s)，8.34(1H，d，J 1.8Hz)，8.11(1H，dd，J 7.9 1.6Hz)，7.92(1H，dd，J 8.1 1.5Hz)，7.81(1H，d，J 8.7Hz)，7.60(1H11，J 8.0Hz)，7.48(1H，dd，J 8.7 1.9Hz)，2.67-2.61(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝7.04min；1H NMR(DMSO)10.05(1H，s)，8.32(2H，d，J 9.0Hz)，8.20(1H，d，J 1.9Hz)，7.74(1H，d，J 8.9Hz)，7.63-7.55(3H，m)，2.68-2.57(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-环戊基苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝5.23min，MH+273.0；1H NMR(DMSO)9.93(1H，s)，8.01(1H，d，J 1.8Hz)，7.57(1H，d，J 8.7Hz)，7.46(1H，dd，J 8.8 1.8Hz)，3.42-3.39(1H，m)，2.61-2.57(1H，m)，2.15-2.04(2H，m)，1.95-1.87(2H，m)，1.78-1.62(4H，m)，1.12(6H，d，J 6.8Hz) N-(4-(5-乙酰氨基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)乙酰胺 LCMS RT＝5.08min，MH+309.9；1H NMR(DMSO)10.31(1H，s)，10.11(1H，s)，8.13-8.08(3H，m)，7.82(2H，d，J 8.7Hz)，7.68(1H，d，J 8.7Hz)，7.48(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，2.11(3H，s)，2.08(3H，s) N-(2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.78min，MH+383,0；1H NMR(DMSO)10.07(1H，s)，8.40(1H，dd，J 8.1 1.3Hz)，8.27(1H，d，J 1.8Hz)，8.14(1H，dd，J 7.91.3Hz)，7.82-7.77(2H，m)，7.62(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，2.66-2.61(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(3，4-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-基)异丁酰胺 LCMS RT＝7.82min，MH+349.1；1H NMR(DMSO)10.20(1H，s)，8.33(1H，d，J 2.0Hz)，8.31(1H，d，J 1.7Hz)，8.14(1H，dd，J 8.4 2.0Hz)，7.88(1H，d，J 8.5Hz)，7.75(1H，d，J 8.8Hz)，7.48(1H，dd，J 8.7 1.9Hz)，2.68-2.60(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺 LCMS RT＝6.45min，MH+303.1；1H NIV1R(DMSO)10.15(1H，s)，8.84(1H，s)，8.27(1H，dd，J 8.6 1.7Hz)，8.20-8.13(3H，m)，8.06-8.03(1H，m)，7.76(1H，d，J 8.6Hz)，7.71-7.63(2H，m)，7.54(1H，dd，J 8.82.1Hz)，2.17(3H，s) N-(2-(4-乙酰氨基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝5.52min，MH+338.0；1H NMR(DMSO)10.46(1H，s)，10.31(1H，s)，8.15-8.11(3H，m)，7.82(2H，d，J 8.7Hz)，7.67(1H，d，J 8.7Hz)，7.52(1H，dd，J 8.8 1.9Hz)，2.67-2.58(1H，m)，2.11(3H，s)，1.13(6H，d，J 6.9Hz) N-(2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝7.10min，MH+331.1；1H NMR(DMSO)10.04(1H，s)，8.84(1H，s)，8.28-8.12(4H，m)，8.07-8.03(1H，m)，7.76(1H，d，J 8.9Hz)，7.77-7.62(2H，m)，7.58(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，2.64(1H，t，J 7.4Hz)，1.15(6H，d，J 6.9Hz) N-(2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺 LCMS RT＝7.47min，MH+370.8；1H NMR(DMSO)10.44(1H，s)，8.86(1H，s)，8.30-8.14(4H，m)，8.08-8.04(2H，m)，7.89(1H，dd，J 5.01.0Hz)，7.83(1H，d，J 8.8Hz)，7.76-7.64(3H，m)，7.28-7.25(1H，m) N-(2-(萘-1-基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝7.25min，MH+331.2；1H NMR(DMSO)10.07(1H，s)，9.42(1H，dd，J 8.2 0.7Hz)，8.45(1H，dd，J7.4 1.2Hz)，8.29(1H，d，J 1.9Hz)，8.26-8.21(1H，m)，8.13-8.09(1H，m)，7.81-7.66(4H，m)，7.61(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，2.70-2.61(1H，m)，1.16(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(联苯-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝7.56min，MH+357.3；1H NMR(DMSO)10.03(1H，s)，8.28(2H，d，J 8.5Hz)，8.20(1H，d，J 2.0Hz)，7.94(2H，d，J 8.6Hz)，7.82-7.78(2H，m)，7.74(1H，d，J 8.8Hz)，7.58-7.41(4H，m)，2.68-2.59(1H，m)，1.15(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(6-甲氧基萘-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝7.02min，MH+361.2；1H NMR(DMSO)10.03(1H，s)，8.75(1H，d，J 0.8Hz)，8.21(2H，dd，J 8.9 1.6Hz)，8.10(1H，d，J 9.0Hz)，8.02(1H，d，J 8.7Hz)，7.73(1H，d，J 8.7Hz)，7.56(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.46(1H，d，J 2.3Hz)，7.29(1H，dd，J 8.8 2.5Hz)，3.93(3H，s)，2.68-2.58(1H，m)，1.15(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(6-溴萘-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝8.13min，MH+411.1；1H NMR(DMSO)10.06(1H，s)，8.86(1H，s)，8.36(1H，d，J 1.7Hz)，8.31(1H，d，J 8.7 1.7Hz)，8.23(1H，d，J 1.9Hz)，8.18(1H，d，J 8.9Hz)，8.13(1H，d，J 8.7Hz)，7.80-7.74(2H，m)，7.58(1H，dd，J 8.9 2.2Hz)，2.68-2.59(1H，m)，1.15(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(喹啉-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.24min，MH+332.2；1H NMR(DMSO)10.08(1H，s)，9.62(1H，d，J 2.1Hz)，9.22(1H，d，J 1.9Hz)，8.29-8.24(2H，m)，8.15(1H，d，J 8.6Hz)，7.95-7.90(1H，m)，7.80-7.73(2H，m)，7.61(1H，dd，J 8.8 2.2Hz)，2.69-2.60(1H，m)，1.15(6H，d，J 6.9Hz) N-(2-(喹啉-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.28min，MH+332.2；1H NMR(DMSO)10.09(1H，s)，8.64(1H，d，J 8.4Hz)，8.45(1H，d，J 8.5Hz)，8.32(1H，d，J 1.8Hz)，8.22(1H，d，J 8.7Hz)，8.13(1H，dd，J 8.5 0.9Hz)，7.94-7.84(2H，m)，7.78-7.73(1H，m)，7.63(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，2.69-2.60(1H，m)，1.15(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(4-环己基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝8.87min，MH+363.3；1H NMR(DMSO)10.00(1H，s)，8.15(1H，d，J 1.9Hz)，8.11(2H，d，J 8.4Hz)，7.69(1H，d，J 8.7Hz)，7.53(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，7.47(2H，d，J 8.3Hz)，2.67-2.58(2H，m)，1.84-1.71(5H，m)，1.52-1.23(5H，m)，1.13(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-氯苯并[d]噁唑-6-基)异丁酰胺 1H NMR(DMSO)9.56(1H，s)，8.05(1H，s)，7.94(1H，s)，7.77(1H，dd，J 8.1 1.7Hz)，7.64(1H，d，J 1.6Hz)，7.16(1H，d，J 8.2Hz)，6.19(2H，s)，2.83-2.72(1H，m)，1.15(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(呋喃-2-基)苯并[d]噁唑-5～yl)异丁酰胺 LCMS RT＝5.75min，MH+271.1；1H NMR(DMSO)9.95(1H，s)，8.08(1H，d，J 1.8Hz)，8.01(1H，dd，J 1.7 0.7Hz)，7.62(1H，d，J 8.9Hz)，7.47(1H，dd，J 8.9 2.0Hz)，7.39(1H，dd，J 3.5 0.7Hz)，6.75(1H，dd，J 3.5 1.8Hz)，2.60-2.50(1H，m)，1.07(6H，d，J 6.8Hz) N-(4-(萘并[1，2-d3噁唑-2-基)苯基)异丁酰胺 LCMS RT＝7.49min，MH+331.1；1H NMR(DMSO)10.22(1H，s)，8.45(1H，d，J 8.1Hz)，8.22(2H，d，J 8.7Hz)，8.13(1H，d，J 8.5Hz)，7.98(2H，s)，7.89(2H，d，J 8.9Hz)，7.77-7.70(1H，m)，7.65-7.59(1H，m)，2.69-2.60(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.7Hz) N-(4-(苯并[d]噁唑-2-基)苯基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.48min，MH+281.1；1H NMR(DMSO)10.23(1H，s)，8.14(2H，d，J 8.9Hz)，7.86(2H，d，J 8.8Hz)，7.79-7.75(2H，m)，7.42-7.38(2H，m)，2.70-2.60(1H，m)，1.13(6H，d，J 6.8Hz) 方法3D(化合物II) 如方法3A，除了用二氯甲烷中的吡啶代替二氯甲烷中的二异丙基乙胺。
N-(2-(2-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝6.10min，MH+299.0；1H NMR(DMSO)10.07(1H，s)，8.25-8.19(2H，m)，7.75(1H，d，J 8.8Hz)，7.72-7.66(1H，m)，7.58-7.42(3H，m)，2.33(2H，t，J 7.5Hz)，1.71-1.59(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.4Hz) N-(2-(2-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.09min，MH+299.0；1H NMR(DMSO)；10.09(1H，s)，8.31-8.25(2H，m)，7.81(1H，d，J 8.8Hz)，7.78-7.72(1H，m)，7.64(1H，d，J 8.7 1.8Hz)，7.58-7.48(2H，m)，2.74-2.65(1H，m)，1.20(6H，d，J6.8Hz) N-(2-(3-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝6.39min，MH+299.0；1H NMR(DMSO)10.12(1H，s)，8.24(1H，d，J 1.9Hz)，8.12-8.08(1H，m)，8.02-7.97(1H，m)，7.79(1H，d，J 8.8Hz)，7.75-7.70(1H，m)，7.63-7.53(2H，m)，2.38(2H，t，J 7.4Hz)，1.77-1.64(2H，m)，1.00(3H，t，J 7.4Hz) N-(2-(3-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.37min，MH+299.0；1H NMR(DMSO)10.08(1H，s)，8.26(1H，d，J 1.9Hz)，8.12-8.08(1H，m)，8.02-7.97(1H，m)，7.79(1H，d，J 9.0Hz)，7.75-7.69(1H，m)，7.63(1H，dd，J 8.8 1.9Hz)，759-7.52(1H，m)，2.73-2.66(1H，m)，1.19(6H，d，J 6.9Hz) N-(2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.14min，MH+324.9；1H NMR(DMSO)10.04(1H，s)，8.18(1H，d，J 1.8Hz)，7.82(1H，dd，J 8.2 1.8Hz)，7.73-7.69(2H，m)，7.58(1H，dd，J 8.7 2.0Hz)，7.20(1H，d，J 8.2Hz)，6.24(2H，s)，2.72-2.65(1H，m)，1.19(6H，d，J 6.9Hz) 2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基氨基甲酸乙酯 LCMS RT＝7.14min，MH+317.1；1H NMR(DMSO)9.80(1H，s)，8.18(2H，d，J 8.6Hz)，7.96(1H，d，J 1.7Hz)，7.71-7.67(3H，m)，7.45(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，4.16(2H，q，J 7.2Hz)，1.27(3H，t，J 7.1Hz) 方法3E(化合物II) 如方法3C，除了将一片DMAP加到反应中。
N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-6-基)异丁酰胺 LCMS RT＝7.07min，MH+314.9；1H NMR(DMSO)10.15(1H，s)，8.29(1H，d，J 1.7Hz)，8.18(2H，d，J 8.8Hz)，7.73(1H，d，J 8.7Hz)，7.68(2H，d，J 8.7Hz)，7.49(1H，dd，J 8.7 1.9Hz)，2.64(1H，t，J 6.8Hz)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-6-基)丁酰胺 LCMS RT＝7.07min，MH+314.9；1H NMR(DMSO)10.20(1H，s)，8.29(1H，d，J 1.7Hz)，8.18(2H，d，J 8.8Hz)，7.73(1H，d，J 8.7Hz)，7,68(2H，d，J 8.7Hz)，7.43(1H，dd，J 8.7 1.9Hz)，2.34(2H，t，J 7.3Hz)，1.71-1.59(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.4Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)环丙烷甲酰胺 LCMS RT＝6.69min，MH+313.1；1H NMR(DMSO)10.39(1H，s)，8.20-8.15(3H，m)，7.74-7.68(3H，m)，7.54(1H，d，J 8.9 2.1Hz)，1.84-1.76(1H，m)，0.81-0.78(4H，m) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)环丁烷甲酰胺 LCMS RT＝7.07min，MH+327.0；1H NMR(DMSO)9.91(1H，s)，8.21-8.17(3H，m)，7.73-7.67(3H，m)，7.55(1H，d，J 8.9 2.1Hz)，2.33-1.81(7H，m) 方法3F(化合物II) 4，4，4-三氟-N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 将HATU(397mg，1.05mmol)和二异丙基乙胺(496μL，2.85mmol)加到无水二甲基甲酰胺(5mL)中的4，4，4-三氟丁酸(128mg，0.90mmol)中。然后混合物在室温下搅拌10min。然后加入2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-胺(200mg，0.95mmol)，得到的混合物在室温下搅拌16h。加入乙酸乙酯，有机层用饱和Na2CO3水溶液洗涤1次，接着用盐水洗涤。合并有机层，在无水MgSO4上干燥并蒸发。用乙酸乙酯/己烷40∶60v/v的柱层析洗脱提纯得到的固体，得到26.7mg(8％)的标题化合物(LCMS RT＝6.77min，MH+348.9)。
1H NMR(DMSO)10.28(1H，s)，8.12(1H，d，J 1.9Hz)，8.08(2H，d，J 8.2Hz)，7.72(1H，d，J 8.8Hz)，7.50(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，7.43(2H，d，J 8.1Hz)，2.67-2.56(4H，m)，2.42(3H，s) 下述的所有化合物均用相同的通用方法制备。
3-甲氧基-N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺 LCMS RT＝6.03min，MH+311.0；1H NMR(DMSO)10.13(1H，s)，8.14(1H，d，J 2.2Hz)，8.08(2H，d，J 8.4Hz)，7.70(1H，d，J 8.9Hz)，7.52(1H，dd，J 8.9 2.0Hz)，7.43(2H，d，J 8.3Hz)，3.65(2H，t，J 6.2Hz)，3.26(3H，s)，2.61-2.56(2H，m)，2.42(3H，s) 叔丁基-3-氧代-3-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-y[氨基)丙基氨基甲酸酯 LCMS RT＝6.22min，MH+382.0；1H NMR(CDCl3)8.19-8.14(2H，m)，7.89(2H，s)，7.50-7.42(5H，m)，5.15-5.05(1H，br)，3.49-3.43(2H，m)，2.59(2H，t，J 7.6Hz)，1.38(9H，s) 3，3，3-三氟-N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺 LCMS RT＝14.01min，MH+335.0；1H NMR(DMSO)10.48(1H，s)，8.11-8.08(3H，m)，7.75(1H，d，J 9.0Hz)，7.49(1H，dd，J 8.7 2.1Hz)，7.44(2H，d，J 8.0Hz)，3.55(2H，q，J 10.9Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-3-甲氧基丙酰胺 LCMS RT＝6.32min，MH+331.1；1H NMR(DMSO)10.17(1H，s)，8.22-8.17(3H，m)，7.74-7.68(3H，m)，7.54(1H，dd，J 8.9 2.1Hz)，3.65(2H，t，J 6.1Hz)，3.26(3H，s)，2.59(2H，t，J 6.1Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-3，3，3-三氟丙酰胺 LCMS RT＝6.72min，MH+354.7；1H NMR(DMSO)10.52(1H，s)，8.21(2H，d，J 8.7Hz)，8.14(1H，d，J 2.0Hz)，7.78(1H，d，J 8.7Hz)，7.70(2H，d，J 8.7Hz)，7.52(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，3.56(2H，q，J 11.1Hz) N-(2-(3，4-二氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-3，3，3-三氟丙酰胺 LCMS RT＝7.41min，MH+388.8；1H NMR(DMSO)10.54(1H，s)，8.36(1H，d，J 2.0Hz)，8.17-8.14(2H，m)，7.90(1H，d，J 8.4Hz)，7.80(1H，d，J 8.8Hz)，7.54(1H，dd，J 8.9 2.1Hz)，3.56(2H，q，J 11.1Hz) N-(2-(2，3-二氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-3，3，3-三氟丙酰胺 LCMS RT＝6.76min，MH+388.9；1H NMR(DMSO)10.55(1H，s)，8.20(1H，d，J 1.9Hz)，8.12(1H，dd，J 7.9 1.6Hz)，7.94(1H，dd，J 8.11.6Hz)，7.83(1H，d，J 8.8Hz)，7.64-7.55(2H，m)，3.58(2H，q，J 11.1Hz) 下述化合物用方法3F制备，使用合适的Boc-氨基酸。偶联后，在室温下使用二噁烷中的4M HCl去掉Boc基团的保护，持续20min。
(S)-N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺 LCMS RT＝4.54min，MH+342.0；1H NMR(DMSO)10.15(1H，s)，8.23(1H，d，J 1.7Hz)，8.19(2H，d，J 8.7Hz)，7.74-7.63(4H，m)，3.75-3.69(1H，m)，2.91(2H，t，J 6.5Hz)，2.12-2.00(1H，m)，1.90-1.60(3H，m) (S)-N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺 LCMS RT＝4.46mtn，MH+330.1；1H NMR(DMSO)8.20-8.10(3H，m)，7.67(2H，d，J 8.8Hz)，7.58-7.47(2H，m)，3.00(1H，q，J 6.8Hz)，2.24(3H，s)，1.16(3H，d，J 6.8Hz) 下述化合物用方法3F制备，使用合适的Fmoc-氨基酸。偶联后，使用哌啶/DMF 20∶80v/v去掉Fmoc基团的保护。
(S)-2-氨基-N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺 LCMS RT＝4.46min，MH+316.1；1H NMR(CDCl3)9.56(1H，s)，8.11(2H，d，J 8.7Hz)，7.98(1H，d，J 1.9Hz)，7.55(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，7.46-7.41(3H，m)，3.60(1H，q，J 7.0Hz)，1.41(3H，d，J 7.0Hz) 方法3G(化合物II) 如方法3C，除了用相应的酸酐代替酰氯。
2，2，2-三氟-N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺 LCMS RT＝6.93min，MH+321.0；1H NMR(DMSO)11.46(1H，br)，8.22(2H，d，J 8.6Hz)，8.15(1H，d，J 1.9Hz)，7.85(1H，d，J 8.8Hz)，7.73-7.68(3H，m) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-2，2，2-三氟乙酰胺 LCMS RT＝7.12min，MH+340.8；1H NMR(DMSO)11.43(1H，br)，8.12-8.09(3H，m)，7.82(1H，d，J 8.8Hz)，7.67(1H，dd，J 8.9 2.1Hz)，7.45(2H，d，J 8.0Hz) 方法3H(化合物II) 3-吗啉代-N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺 将三甲基铝的甲苯(0.22mL，0.43mmol)的2M溶液加到2-苯基苯并[d]噁唑-5-胺(75mg，0.36mmol)和3-吗啉代丙酸甲酯(63μL，0.39mmol)的甲苯(2.5mL)溶液中。得到的溶液在微波中于160℃下加热两次共5min。冷却后，加入碳酸氢钠溶液，水层用乙酸乙酯萃取。然后，有机层用盐水洗涤，合并有机层，在无水MgSO4上干燥。蒸发后，通过硅胶塞过滤除去杂质，用乙酸乙酯/己烷50∶50v/v洗脱，用甲醇洗脱得到所需的产物，得到17.5mg(14％)的标题化合物(LCMS RT＝5.54min，MH+352.0) 1H NMR(DMSO)10.25(1H，s)，8.22-8.15(3H，m)，7.73(1H，d，J 8.8Hz)，7.65-7.59(3H，m)，7.52(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，3.60-3.57(4H，m)，2.68-2.64(2H，m)，2.44-2.41(4H，m) 方法4(化合物III) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-1-磺酰胺 在室温下，将吡啶(83μL，0.95mmol)加到2-苯基苯并[d]噁唑-5-胺(100mg，0.48mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，接着加入丙烷-1-磺酰氯(61μL，0.52mmol)。然后得到的溶液在室温下搅拌16h。加入二氯甲烷，有机层用饱和硫酸铜水溶液洗涤。合并有机层，在无水MgSO4上干燥并蒸发。得到的不溶固体用饱和NaHCO3水溶液洗涤，得到37.2mg(25％)的标题化合物(LCMS RT＝6.25min，MH+317.0) 1H NMR(DMSO)9.89(1H，br)，8.21-8.18(2H，m)，7.77(1H，d，J 8.8Hz)，7.66-7.59(4H，m)，7.28(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，3.10-3.04(2H，m)，1.77-1.64(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.5Hz) 下述化合物用相同的通用方法制备，并用柱层析提纯，用乙酸乙酯∶己烷30∶70v/v洗脱。
N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-磺酰胺 LCMS RT＝6.16min，MH+317.0；1H NMR(DMSO)9.89(1H，br)，8.21-8.18(2H，m)，7.76(1H，d，J 8.8Hz)，7.69-7.59(4H，m)，7.30(1H，dd，J 8.8 2.2Hz)，1.26(6H，d，J 6.9Hz) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)苯磺酰胺 LCMS RT＝6.43min，MH+350.8；1H NMR(DMSO)10.40(1H，br)，8.15(2H，dd，J 7.2 1.6Hz)，7.77-7.74(2H，m)，7.68-7.51(7H，m)，7.46(1H，d，J 2.1Hz)，7.12(1H，dd，J 8.8 2.1Hz) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-1-磺酰胺 LCMS RT＝6.53min，MH+331.0；1H NMR(DMSO)9.85(1H，br)，8.80(2H，d，J 7.8Hz)，7.74(1H，d，J 9.0Hz)，7.60(1H，d，J 2.0Hz)，7.44(2H，d，J 8.1Hz)，7.26(1H，dd，J 8.7 2.2Hz)，3.09-3.04(2H，m)，2.42(3H，s)，1.74-1.64(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.6Hz) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-磺酰胺 LCMS RT＝6.58min，MH+330.9；1H NMR(DMSO)；9.85(1H，br)，8.08(2H，d，J 8.2Hz)，7.72(1H，d，J 8.6Hz)，7.62(1H，d，J 1.8Hz)，7.43(2H，d，J 8.2Hz)，7.28(1H，dd，J 8.8 2.2Hz)，2.60-2.57(1H，m)，2.42(3H，s)，1.26(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-1-磺酰胺 LCMS RT＝6.81min，MH+350.9；1H NMR(DMSO)9.73(1H，br)，8.20(2H，d，J 8.7Hz)，7.77(1H，d，J 8.6Hz)，7.71(2H，d，J 8.7Hz)，7.63(1H，d，J 1.9Hz)，7.29(1H，dd，J 8.8 2.2Hz)，3.10-3.05(2H，m)，1.77-1.65(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.6Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-磺酰胺 LCMS RT＝6.68min，MH+351.0； 1H NMR(DMSO)9.88(1H，br)，8.19(2H，d，J 8.7Hz)，7.76(1H，d，J 8.8Hz)，7.70(2H，d，J 8.7Hz)，7.65(1H，d，J 2.0Hz)，7.32(1H，dd，J 8.8 2.2Hz)，3.24(1H，t，J 6.7Hz)，1.26(6H，d，J 6.7Hz) 方法5(化合物IV) N-(吡啶-4-基甲基)-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-胺 在室温下，将乙酸(142μL，2.32mmol)和异烟碱甲醛(222.5μL，2.29mmol)加到2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-胺(500mg，2.32mmol)的1，2-二氯乙烷(20mL)溶液中，混合物搅拌1h。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(707mg，3.35mmol)，混合物在室温下搅拌24h。然后用二氯甲烷稀释混合物，有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤。合并有机层，在无水MgSO4上干燥并蒸发。用乙酸乙酯∶己烷20∶80的柱层析洗脱提纯得到的固体，得到328mg(47％)的标题化合物(LCMS RT＝6.27min，MH+316.1) 1H NMR(DMSO)8.50(2H，d，J 6.0Hz)，8.00(2H，d，J 8.1Hz)，7.48-7.37(5H，m)，6.76-6.72(2H，m)，6.51(1H，t，J 6.2Hz)，4.38(2H，d，J 6.1Hz)，2.39(3H，s) 下述的所有化合物均用相同的通用方法制备。
N-苄基-2-苯基苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝7.90min，MH+301.0；1H NMR(DMSO)9.14-8.10(2H，m)，7.61-7.56(3H，m)，7.48-7.21(6H，m)，6.79-6.75(2H，m)，6.39(1H，t，J 6.0Hz)，4.32(2H，d，J 6.1Hz) N-丁基-2-苯基苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝8.25min，MH+267.0；1H NMR(DMSO)8.16-8.12(2H，m)，7.61-7.58(3H，m)，7.47(1H，d，J 8.7Hz)，6.81(1H，d，J 2.1Hz)，6.72(1H，dd，J 8.8 2.3Hz)，6.64(1H，t，J 5.5Hz)，3.08-3.00(2H，m)，1.64-1.51(2H，m)，1.49-1.35(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.2Hz) N-异丁基-2-苯基苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝8.26min，MH+267.0；1H NMR(DMSO)8.15-8.12(2H，m)，7.62-7.51(3H，m)，7.46(1H，d，J 8.8Hz)，6.81(1H，d，J 2.1Hz)，6.74(1H，dd，J 8.8 2.3Hz)，5.73(1H，t，J 5.6Hz)，2.87(2H，t，J 6.1Hz)，1.95-1.82(1H，m)，0.97(6H，d，J 6.6Hz) N-丁基-2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝9.58min，MH+301.1；1H NMR(DMSO)8.14(2H，d，J8.7Hz)，7.66(2H，d，J 8.7Hz)，7.47(1H，d，J 8.7Hz)，6.81(1H，d，J 2.1Hz)，6.73(1H，dd，J 8.8 2.2Hz)，6.67(1H，t，J 5.7Hz)，3.07-3.00(2H，m)，1.62-1.53(2H，m)，1.48-1.36(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.2Hz) 2-(4-氯苯基)-N-异丁基苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝8.85min，MH+301.0；1H NMR(DMSO)8.14(2H，d，J8.7Hz)，7.66(2H，d，J 8.7Hz)，7.47(1H，d，J 8.8Hz)，6.80(1H，d，J 2.0Hz)，6.75(1H，dd，J 8.8 2.2Hz)，5.75(1H，t，J 5.7Hz)，2.87(2H，d，J 6.2Hz)，1.93-1.82(1H，m)，0.97(6H，d，J 6.7Hz) N-苄基-2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝8.39min，MH+335.0；1H NMR(DMSO)8.11(2H，d，J8.8Hz)，7.65(2H，d，J 8.7Hz)，7.47(1H，d，J 9.4Hz)，7.42-7.21(5H，m)，6.81-6.78(2H，m)，6.42(1H，t，J 5.8Hz)，4.32(2H，d，J 6.8Hz) N-丁基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝8.44min，MH+281.0；1H NMR(DMSO)8.02(2H，d，J8.2Hz)，7.46-7.38(3H，m)，6.79(1H，d，J 2.0Hz)，6.69(1H，dd，J 8.82.4Hz)，5.62(1H，t，J 5.7Hz)，3.06-3.00(2H，m)，2.40(3H，s)，1.62-1.53(2H，m)，1.48-1.36(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.2Hz) N-异丁基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝8.48min，MH+281.0；1H NMR(DMSO)8.03(2H，d，J8.1Hz)，7.45-7.38(3H，m)，679(1H，d，J 2.1Hz)，6.71(1H，dd，J 8.82.3Hz)，5.70(1H，t，J 5.7Hz)，2.86(2H，t，J 6.3Hz)，2.40(3H，s)，1.95-1.81(1H，m)，0.97(6H，d，J 6.7Hz) N-苄基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝7.95min，MH+315.1；1H NMR(DMSO)8.00(2H，d，J8.1Hz)，7.46-7.21(8H，m)，6.77-6.73(2H，m)，6.37(1H，t，J 6.4Hz)，4.32(2H，d，J 6.0Hz)，2.40(3H，s) 2-(4-氯苯基)-N，N-二异丁基苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝17.03min，MH+357.1；1H NMR(DMSO)8.26(2H，d，J 8.5Hz)，7.80(2H，d，J 8.6Hz)，7.67(1H，d，J 9.0Hz)，7.09(1H，d，J 2.3Hz)，6.96(1H，dd，J 9.1 2.4Hz)，3.32(4H，d，J 7.2Hz)，2.20-2.10(2H，m)，1.02(12H，d，J 6.6Hz) 方法6(化合物V) 1-苯基-3-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)脲 在室温下，将苯基异氰酸酯(43μL，0.39mmol)加到2-苯基苯并[d]噁唑-5-胺(75mg，0.36mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。溶液在室温下搅拌16h。过滤出得到的沉淀，用二氯甲烷洗涤，得到99.9mg(85％)的标题化合物(LCMS RT＝6.45min，MH+330.1) 1H NMR(DMSO)8.85(1H，s)，8.71(1H，s)，8.22-8.19(2H，m)，8.00(1H，d，J 2.0Hz)，7.71(1H，d，J 8.9Hz)，7.65-7.60(3H，m)，7.50-7.47(2H，m)，7.40(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，7.30(2H，t，J 8.4Hz)，7.02-6.95(1H，m) 下述化合物用相同的通用方法进行制备。
1-异丙基-3-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)脲 LCMS RT＝5.94min，MH+296.0；1H NMR(DMSO)8.47(1H，s)，8.20-8.16(2H，m)，7.93(1H，d，J 1.9Hz)，7.64-7.59(4H，m)，7.30(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，6.03(1H，d，J 7.5Hz)，3.85-3.74(1H，m)，1.12(6H，d，J 6.5Hz) 方法7(化合物VI) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-N-甲基丙酰胺 在氮气氛置中0℃下，将N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺(100mg，0.33mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液慢慢加到氰化钠(15mg，0.37mmol)中。在0℃下10min后，加入甲基碘(56μL，0.37mmol)，溶液升至室温，持续16h。然后用乙酸乙酯稀释混合物，然后用水洗涤3次。合并有机层，在无水MgSO4上干燥并蒸发。用乙酸乙酯/己烷50∶50v/v的柱层析洗脱提纯得到的固体，得到36.4mg(35％)的标题化合物(LCMSRT＝7.00min，MH+315.0) 1H NMR(CDCl3)8.13(2H，d，J 8.6Hz)，7.55-7.52(2H，m)，7.46(2H，d，J 8.6Hz)，7.13(1H，dd，J 8.32.0Hz)，3.26(3H，s)，2.04(2H，q，J 7.6Hz)，1.00(3H，t，J 7.6Hz) 方法7(化合物VIb) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-N-甲基异丁酰胺 LCMS RT＝7.44min，MH+329.1；1H NMR(DMSO)8.22(2H，d，J8.7Hz)，7.91-7.87(2H，m)，7.72(2H，d，J 8.6Hz)，7.43(1H，d，J 8.3Hz)，3.20(3H，s)，2.46-2.42(1H，m)，0.93(6H，d，J 6.6Hz) 2-(4-氯苯基)-N-异丁基-N-甲基苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝10.59min，MH+315.1；1H NMR(DMSO)8.15(2H，d，J 8.6Hz)，7.67(2H，d，J 8.6Hz)，7.56(1H，d，J 9.0Hz)，6.96(1H，d，J 2.5Hz)，6.84(1H，dd，J 9.12.5Hz)，3.17(2H，d，J 7.3Hz)，2.97(3H，s)，2.13-1.97(1H，m)，0.90(6H，d，J 6.7Hz) 方法8(化合物VII) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-2-甲基丙烷硫代酰胺 在110℃下，将Lawesson试剂(35mg，0.09mmol)加到N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺(50mg，0.16mmol)的甲苯(2m L)溶液中。得到的溶液在110℃下加热7h。冷却后，溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，然后在无水MgSO4上干燥并蒸发。用乙酸乙酯/己烷20∶80v/v的柱层析洗脱提纯得到的固体，得到13.8mg(26％)的标题化合物(LCMS RT＝7.36min，MH+331.2) 1H NMR(DMSO)11.59(1H，s)，8.37(1H，d，J 2.0Hz)，8.22(2H，d，J 8.8Hz)，7.83(1H，d，J 8.7Hz)，7.73-7.65(3H，m)，3.18-3.09(1H，m)，1.25(6H，d，J 6.7Hz) 方法9(化合物VIII) 2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-重氮四氟硼酸盐 在0℃下，将亚硝酸钠(140mg，2.04mmol)的水(2mL)溶液加到2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-胺(500mg，2.04mmol)的水(3mL)和四氟硼酸(50％水溶液，2mL)溶液中，滴加5min。得到的混合物在0℃下搅拌15min，然后在室温下搅拌1h。过滤出固体，用用稀释的四氟硼酸水溶液和甲醇洗涤，得到370mg(53％)的标题化合物，直接使用，无需表征。
方法10(化合物IX) S-2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基乙烷硫醇酯 在室温下，将2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-重氮四氟硼酸盐(370mg，1.08mmol)的DMSO(1.4mL)的溶液滴加到硫代乙酸钾(130mg，1.13mmol)的DMSO(2.8mL)搅拌溶液中。15min后，混合物在70℃下加热1h。冷却后，混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层，用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥并蒸发。得到的固体用柱层析提纯，使用梯度(乙酸乙酯/己烷5∶95v/v至乙酸乙酯/己烷15∶85v/v)洗脱，并用乙醚/己烷研磨，得到11.3mg(3％)的标题化合物(LCMS RT＝7.89min，MH+304.2) 1H NMR(CDCl3)8.24(2H，d，J 8.7Hz)，7.88(1H，dd，J 1.7 0.4Hz)，7.67(1H，dd，J 8.7 0.4Hz)，7.57(2H，d，J 8.8Hz)，7.46(1H，dd，J 8.41.7Hz)，2.51(3H，s)
方法11A(化合物X) 5-(乙基磺酰基)-2-(5-甲基噻吩-2-基)苯并[d]噁唑 将5-甲基-2-噻吩甲醛(242μL，2.25mmol)加到2-氨基-4-(乙基磺酰基)苯酚(452.7mg，2.25mmol)的乙醇(17mL)的搅拌溶液中。混合物在70℃下加热70min。冷却后，形成少量的沉淀。过滤和蒸发滤液后，得到的产物溶解在乙腈(9.8mL)中，加入四乙酸铅(887mg，2mmol)。得到的混合物在100℃下加热5min。冷却后，过滤出反应混合物，在真空中蒸发滤液。得到的混合物用柱层析提纯，用乙酸乙酯/己烷20∶80v/v洗脱，然后用逆相HPLC提纯，得到2.2mg(0.3％)的标题化合物(LCMSRT＝6.41min，MH+308.1) 1H NMR(DMSO)8.22(1H，dd，J 1.8 0.5Hz)，8.02(1H，dd，J 8.60.5Hz)，7.92-7.88(2H，m)，7.08(1H，dd，J 3.7 1.0Hz)，3.37(2H，q，J7.3Hz)，2.60(3H，d，J 0.6Hz)，1.12(3H，t，J 7.4Hz) 方法11B(化合物X) 如方法11A，但是用二乙酸碘苯代替四乙酸铅。
5-(乙基磺酰基)-2-(噻吩-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.08min，MH+294.1；1H NMR(DMSO)8.26(1H，d，J1.7Hz)，8.08-8.04(3H，m)，7.93(1H，dd，J 8.5 1.8Hz)，7.36(1H，dd，J 4.9 3.8Hz)，3.38(2H，q，J 7.3Hz)，1.13(3H，t，J 7.4Hz) 5-(乙基磺酰基)-2-(3-甲基噻吩-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.45min，MH+308.1；1H NMR(DMSO)8.02(1H，d，J 1.80.5Hz)，7.81(1H，dd，J 8.5 0.5Hz)，7.69-7.66(2H，m)，6.98(1H，dd，J 5.0 0.4Hz)，3.15(2H，q，J 7.3Hz)，2.47(3H，s)，0.88(3H，t，J 7.4Hz) 5-(乙基磺酰基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝5.53min，MH+292.1；1H NMR(DMSO)8.00(1H，d，J 1.80.6Hz)，7.81(1H，d，J 6.6Hz)，7.69(1H，dd，J 8.6 1.9Hz)，7.26(1H，d，J 3.7Hz)，6.31-6.27(1H，m)，3.18-3.14(2H，m)，2.24(3H，s)，0.90(3H，t，J 7.4Hz) 5-(乙基磺酰基)-2-(4-甲基噻吩-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.40min，MH+616.9；1H NMR(DMSO)8.24(1H，d，J 1.80.5Hz)，8.03(1H，dd，J 8.6 0.5Hz)，7.94-7.89(2H，m)，7.65(1H，t，J 1.2Hz)，3.42-3.36(2H，m)，2.32(3H，d，J 0.6Hz)，1.12(3H，t，J 7.5Hz)
方法12(化合物XI) N-丁基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-甲酰胺 将HATU(165mg，0.44mmol)和二异丙基乙胺(206μL，1.18mmol)加到2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-甲酸(100mg，0.39mmol)的无水二甲基甲酰胺(10mL)中。然后混合物在室温下搅拌10min。然后加入丁-1-胺(43μL，0.44mmoJ)，得到的混合物在室温下搅拌16h。加入乙酸乙酯，有机层用水洗涤3次。合并有机层，在无水MgSO4上干燥并蒸发。用乙酸乙酯/己烷40∶60v/v的柱层析洗脱提纯得到的固体，得到26mg(11％)的标题化合物(LCMS RT＝6.81min，MH+309.1) 1H NMR(CDCl3)8.22-8.15(3H，m)，7.89(1H，dd，J 8.1 1.1Hz)，7.67(1H，d，J 8.3Hz)，7.40(2H，d，J 7.5Hz)，6.17(1H，br)，3.59-3.52(2H，m)，2.51(3H，s)，1.72-1.64(2H，m)，1.54-1.46(2H，m)，1.03(3H，t，J 7.3Hz) 下述的所有化合物均用相同的通用方法制备。
N-丙基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-甲酰胺 LCMS RT＝6.42min，MH+295.1；1H NMR(CDCl3)8.08(2H，d，J8.2Hz)，8.04(1H，d，J 1.4Hz)，7.77(1H，dd，J 8.5 1.7Hz)，7.54(1H，d，J 8.6Hz)，7.28(2H，d，J 7.9Hz)，6.07(1H，br)，3.44-3.37(2H，m)，2.39(3H，s)，1.65-1.55(2H，m)，0.95(3H，t，J 7.5Hz) N-异丙基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-甲酰胺 LCMS RT＝6.38min，MH+295.1；1H NMR(CDCl3)8.20(2H，d，J8.2Hz)，8.15(1H，d，J 1.4Hz)，7.87(1H，dd，J 8.5 1.8Hz)，7.65(1H，d，J 8.5Hz)，7.40(2H，d，J 8.0Hz)，6.00(1H，br)，4.43-4.31(1H，m)，251(3H，s)，1.35(6H，d，J 6.6Hz) 2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-甲酰胺 LCMS RT＝5.61min，MH+253.0；1H NMR(DMSO)8.30(1H，d，J1.2Hz)，8.12(2H，d，J 8.2Hz)，7.98(1H，dd，J 8.5 1.7Hz)，7.81(1H，d，J 8.5Hz)，7.45(2H，d，J 8.0Hz)，2.44(3H，s) 2-(4-氯苯基)-N-异丙基苯并[d]噁唑-5-甲酰胺 LCMS RT＝6.68min，MH+315.5；1H NMR(DMSO)8.36-8.31(2H，m)，8.23(2H，d，J 8.7Hz)，7.98(1H，dd，J 8.5 1.7Hz)，7.87(1H，d，J8.5Hz)，7.72(2H，d，J 8.7Hz)，4.19-4.08(1H，m)，1.21(6H，d，J 6.6Hz) 2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-甲酰胺 LCMS RT＝5.81min，MH+273.2；1H NMR(DMSO)8.11(1H，s)，8.01(2H，d，J 8.3Hz)，7.89(1H，br)，7.78(1H，d，J 8.6Hz)，7.64(1H，d，J 8.6Hz)，7.49(2H，d，J 8.3Hz)，7.25(1H，br) 方法8(化合物异-VI) 2-(4-氯苯基)-N-甲基苯并[d]噁唑-5-甲酰胺 LCMS RT＝6.09min，MH+286.9；1H NMR(DMSO)8.57(1H，br)，8.28(1H，d，J 1.2Hz)，8.23(2H，d，J 8.7Hz)，7.96(1H，dd，J 8.6 1.7Hz)，7.87(1H，d，J 8.6Hz)，7.72(2H，d，J 8.6Hz)，2.83(3H，d，J 4.5Hz) 2-(4-氯苯基)-N-异丙基-N-甲基苯并[d]噁唑-5-甲酰胺 LCMS RT＝6.90min，MH+329.0；1H NMR(DMSO)8.23(2H，d，J8.6Hz)，7.88-7.81(2H，m)，7.72(2H，d，J 8.7Hz)，7.44(1H，d，J 8.2Hz)，2.88-2.78(3H，m)，1.18-1.12(6H，m) 方法7(化合物异-VII) 2-(4-氯苯基)-N-异丙基苯并[d]噁唑-5-硫代甲酰胺 LCMS RT＝7.37min，MH+331.0；1H NMR(DMSO)10.18(1H，d，J 7.3Hz)，8.23(2H，d，J 8.8Hz)，8.11(1H，dd，J 1.7 0.5Hz)，7.88(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，7.83(1H，dd，J 8.8Hz)
方法13(化合物XII) 5-(4-甲氧基苯基)-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑 将水(0.5mL)、4-甲氧基苯基硼酸(114mg，0.75mmol)、碳酸钾(138mg，1.00mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(3mg)加到5-溴-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑(146.1mg，0.50mmol)的二噁烷(1.5mL)溶液中。得到的悬浮液在微波中在150℃下加热15min。冷却后，反应体系用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，在无水MgSO4上干燥并蒸发。用乙酸乙酯/己烷1∶99v/v的柱层析洗脱提纯得到的固体，得到60mg(38％)的标题化合物(LCMSRT＝9.18min，MH+316.1) 1H NMR(DMSO)8.12(2H，d，J 8.2Hz)，7.99(1H，d，J 1.5Hz)，7.82(1H，d，J 8.5Hz)，7.71-7.64(3H，m)，7.45(2H，d，J 8.0Hz)，7.06(2H，d，J 8.8Hz)，3.82(3H，s)，2.43(3H，s) 下述的所有化合物均用相同的通用方法制备。
N-(4-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙酰胺 LCMS RT＝7.51min，MH+362.8；1H NMR(DMSO)10.04(1H，s)，8.23(2H，d，J 8.5Hz)，8.05(1H，d，J 1.6Hz)，7.86(1H，d，J 8.5Hz)，7.73-7.69(7H，m)，2.09(3H，s) 2-(4-氯苯基)-5-(4-(乙基磺酰基)苯基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.31min，MH+397.8；1H NMR(DMSO)8.27-8.23(3H，m)，8.09-7.94(5H，m)，7.85(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，7.73(2H，d，J 8.7Hz)，3.39-3.34(2H，m)，1.16(3H，t，J 7.5Hz) 4-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酸甲酯 LCMS RT＝9.34min，MH+363.9；1H NMR(DMSO)；8.25(2H，d，J8.7Hz)，8.20(1H，d，J 1.3Hz)，8.08(2H，d，J 8.6Hz)，7.95-7.91(3H，m)，7.83(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，7.73(2H，d，J 8.7Hz)，3.90(3H，s) N-(3-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙酰胺 LCMS RT＝7.40min，MH+363.0；1H NMR(DMSO)10.05(1H，s)，8.25(2H，d，J 8.7Hz)，8.00(1H，d，J 1.4Hz)，7.98-7.95(1H，m)，7.90(1H，d，J 8.5Hz)，7.72(2H，d，J 8.8Hz)，7.67(1H，dd，J 8.5 1.8Hz)，7.60-7.57(1H，m)，7.42-7.40(2H，m)，2.09(3H，s) 2-(4-氯苯基)-5-(4-吗啉代苯基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝17.49min，MH+391.0；1H NMR(DMSO)8.23(2H，d，J 8.9Hz)，8.00(1H，d，J 1.4Hz)，7.83(1H，d，J 8.6Hz)，7.74-7.67(3H，m)，7.64(2H，d，J 8.9Hz)，7.06(2H，d，J 8.9Hz)，3.79-3.75(4H，m)，3.19-3.15(4H，m) 2-(4-氯苯基)-5-(3-(乙硫基)苯基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝10.82min，MH+365.7；1H NMR(DMSO)8.25(2H，d，J 8.7Hz)，8.11(1H，d，J 1.4Hz)，7.89(1H，d，J 8.6Hz)，7.77-7.70(3H，m)，7.62(1H，t，J 1.7Hz)，7.55(1H，dt，J 7.6 1.2Hz)，7.44(1H，t，J 7.6Hz)，7.35-7.32(1H，m)，3.09(2H，q，J 7.3Hz)，1.29(3H，t，J 7.4Hz) N-(2-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙酰胺 LCMS RT＝6.84min，MH+363.0；1H NMR(DMSO)9.29(1H，s)，8.24(2H，d，J 8.6Hz)，7.86(1H，d，J 8.4Hz)，7.78-7.76(1H，m)，7.72(2H，d，J 8.5Hz)，7.53-7.29(5H，m)，1.87(3H，s) 2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.46min，MH+337.0；1H NMR(DMSO)8.49(1H，d，J5.8Hz)，8.45(1H，s)，8.24(2H，d，J 8.9Hz)，7.95(1H，d，J 1.7 0.5Hz)，7.87(1H，dd，J 8.5 0.6Hz)，7.72(2H，d，J 8.8Hz)，7.58(1H，dd，J 8.51.7Hz)，7.21(1H，d，J 5.8Hz)，3.89(3H，s) 2-(4-氯苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.83min，MH+337.0；1H NMR(DMSO)8.57(1H，dd，J 2.6 0.6Hz)，8.24(2H，d，J 8.8Hz)，8.13-8.10(2H，m)，7.89(1H，dd，J 8.6 0.5Hz)，7.75-7.70(3H，m)，6.95(1H，dd，J 8.6 0.6Hz)，3.92(3H，s) 3-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酸 LCMS RT＝4.62min，MH+350.1；1H NMR(DMSO)8.27-8.23(3H，m)，8.12(1H，d，J 1.4Hz)，8.03-7.95(2H，m)，7.91(1H，d，J 8.7Hz)，7.78(1H，dd，J 8.5 1.8Hz)，7.72(2H，d，J 8.8Hz)，7.64(1H，t，J 7.7Hz) 2-(4-氯苯基)-5-(6-氯吡啶-3-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.59min，MH+340.9；1H NMR(DMSO)8.33(1H，d，J2.2Hz)，8.28-8.23(4H，m)，7.95(1H，d，J 8.6Hz)，7.83(1H，dd，J 8.51.8Hz)，7.73(2H，d，J 8.7Hz)，7.65(1H，d，J 8.4Hz) 2-(4-氯苯基)-5-(6-氟吡啶-3-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.05min，MH+325.0；1H NMR(DMSO)8.65(1H，d，J2.7Hz)，8.39(1H，td，J 8.2 2.7Hz)，8.25(2H，d，J 8.7Hz)，8.20(1H，dd，J 1.8 0.5Hz)，7.94(1H，dd，J 8.6 0.6Hz)，7.80(1H，dd，J 8.6 1.9Hz)，7.73(2H，d，J 8.7Hz)，7.33(1H，dd，J 8.6 3.0Hz) 2-(4-氯苯基)-5-(6-吗啉代吡啶-3-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.46min，MH+391.8；1H NMR(DMSO)8.55(1H，d，J2.4Hz)，8.23(2H，d，J 8.7Hz)，8.06(1H，d，J 1.4Hz)，7.98(1H，dd，J8.9 2.6Hz)，7.86(1H，d，J 8.8Hz)，7.73-7.69(3H，m)，6.96(1H，d，J 8.9Hz)，3.75-3.71(4H，m)，3.53-3.49(4H，m) 2-(4-氯苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝9.84min，MH+337.1；1H NMR(DMSO)8.54(1H，d，J1.6Hz)，8.26-8.23(3H，m)，7.91(1H，d，J 8.7Hz)，7.82(1H，t，J 7.9Hz)，7.74-7.68(3H，m)，6.81(1H，d，J 8.1Hz)，4.00(3H，s) 3-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯胺 LCMS RT＝7.78min，MH+321.1；1H NMR(DMSO)8.24(2H，d，J8.7Hz)，7.73(1H，dd，J 1.8 0.4Hz)，7.85(1H，d，J 8.5Hz)，7.72(2H，d，J 8.8Hz)，7.63(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，7.13(1H，t，J 7.8Hz)，6.90(1H，t，J 1.9Hz)，6.87-6.82(1H，m)，6.62-6.57(1H，m)，5.19(2H，s) 4-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯胺 LCMS RT＝7.77min，MH+321.1；1H NMR(DMSO)8.22(2H，d，J8.7Hz)，7.91(1H，d，J 1.5Hz)，7.78(1H，d，J 8.6Hz)，7.71(2H，d，J 8.6Hz)，7.61(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，7.43(2H，d，J 8.6Hz)，6.67(2H，d，J 8.6Hz)，5.26(2H，s) 5-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)吡啶-2-胺 LCMS RT＝7.12min，MH+322.1；1H NMR(DMSO)8.32(1H，d，J2.2Hz)，8.23(2H，d，J 8.7Hz)，7.98(1H，d，J 1.4Hz)，7.84-7.77(2H，m)，7.72(2H，d，J 8.7Hz)，7.64(1H，dd，J 8.5 1.8Hz)，6.56(1H，d，J8.6Hz)，6.09(2H，s) 4-(5-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 LCMS RT＝7.73min，MH+320.9；1H NMR(DMSO)7.94(1H，d，J1.5Hz)，7.89(2H，d，J 8.6Hz)，7.78-7.74(3H，m)，7.60(1H，dd，J 8.61.8Hz)，7.53(2H，d，J 8.6Hz)，6.71(2H，d，J 8.7Hz)，6.04(2H，s) 方法13a(化合物XIIa) N-(5-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺 在室温下，将乙酰氯(26μL，0.36mmol)加到5-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)吡啶-2-胺(96.5mg，0.30mmol)的无水吡啶(3mL)的溶液中，并在80℃下搅拌40h。冷却后，混合物倾倒到水中，得到沉淀，过滤出沉淀。得到的固体用柱层析提纯，用乙酸乙酯/己烷20∶80v/v洗脱，得到45mg(41％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO)10.61(1H，s)，8.73-8.71(1H，m)，8.24(2H，d，J 8.6Hz)，8.18-8.16(3H，m)，7.91(1H，d，J 8.5Hz)，7.79(1H，dd，J 8.61.8Hz)，7.73(2H，d，J 8.6Hz)，2.13(3H，s) 方法13b(化合物XIIb) 乙基亚膦酸甲酯 根据公知的方法(参见Xu，Y.等人，Synthesis，1984，778-780.)，将甲醇(2.70mL，66,75mmol)和三乙胺(4.23mL，30.35mmol)的乙醚(15mL)溶液在0℃下滴加到乙基二氯膦(3.15mL，30.35mmol)的乙醚(30mL)溶液中。完成加入后，得到的浆液回流1h。在0℃冷却后，过滤出析出的固体，用乙醚洗涤。然后浓缩滤液，得到无色油状物，在下一步中使用时未经提纯。
2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基(乙基)亚膦酸甲酯 将四(三苯基膦)合钯(0)(101.6mg)和三乙胺(7.5mL，5.4mmol)加到5-溴-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑(519.7mg，1.68mmol)和乙基亚膦酸甲酯(276.9mg，2.02mmol)的无水甲苯(10mL)的溶液中。得到的悬浮液在氮气氛围下回流18h。冷却后，加入乙酸乙酯，有机层用水洗涤。合并有机层，在无水MgSO4上干燥并蒸发。得到的固体用柱层析提纯，使用梯度(从己烷开始到乙酸乙酯，然后是甲醇/乙酸乙酯5∶95v/v)洗脱，然后用逆相HPLC提纯，得到10.4mg(2％)的标题化合物(LCMS RT＝6.32min，MH+336.1) 1H NMR(DMSO)8.24(2H，d，J 8.7Hz)，8.18-8.13(1H，m)，8.00(1H，ddd，J 8.5 2.4 0.6Hz)，7.81(1H，ddd，J 10.9 8.2 1.4Hz)，7.73(2H，d，J 8.7Hz)，3.54(3H，d，J 10.9Hz)，2.09-1.94(2H，m)，1.04-0.91(3H，m)
方法14(化合物XIII) N-(4-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)乙酰胺 在室温下，将乙酰氯(39μL，0.55mmol)加到4-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯胺(122.3mg，0.50mmol)的吡啶(3mL)溶液中。得到的混合物在室温下搅拌16h。然后溶液倾倒到水中，过滤收集得到的沉淀。固体用稀盐酸溶液洗涤，接着用稀氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗涤，得到120mg(84％)的标题化合物(LCMS RT＝6.38min，MH+287.0) 1H NMR(DMSO)10.33(1H，s)，8.14(2H，d，J 8.7Hz)，7.88-7.80(4H，m)，7.45(1H，dd，J 8.72.1Hz)，2.11(3H，s) 下述的所有化合物均用相同的通用方法制备。
N-(4-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)异丁酰胺 LCMS RT＝7.03min，MH+315.1；1H NMR(DMSO)10.22(1H，s)，8.14(2H，d，J 8.7Hz)，7.88-7.79(4H，m)，7.45(1H，dd，J 8.7 2.1Hz)，2.70-2.61(1H，m)，1.13(6H，d，J 6.8Hz) N-(4-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺 LCMS RT＝7.44min，MH+355.0；1H NMR(DMSO)10.57(1H，s)，8.21(2H，d，J 8.9Hz)，8.09(1H，dd，J 3.8 1.1Hz)，8.02(2H，d，J 8.9Hz)，7.93-7.90(2H，m)，7.82(1H，d，J 8.6Hz)，7.46(1H，dd，J 8.6 2.1Hz)，7.27(1H，dd，J 4.9 3.8Hz) N-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)乙酰胺 LCMS RT＝6.37min，MH+287.0；1H NMR(DMSO)10.32(1H，s)，8.13(2H，d，J 8.8Hz)，7.96(1H，d，J 1.8Hz)，7.84-7.77(3H，m)，7.45(1H，dd，J 8.4 1.9Hz)，2.11(3H，s) N-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)异丁酰胺 LCMS RT＝7.18min，MH+315.1；1H NMR(DMSO)10.22(1H，s)，8.12(2H，d，J 8.8Hz)，7.96(1H，d，J 1.8Hz)，7.86(2H，d，J 8.9Hz)，7.79(1H，d，J 8.5Hz)，7.45(1H，dd，J 8.5 2.0Hz)，2.70-2.61(1H，m)，1.13(6H，d，J 6.9Hz) N-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺 LCMS RT＝7.61min，MH+354.9；1H NMR(DMSO)10.57(1H，s)，8.19(2H，d，J 8.9Hz)，8.09(1H，dd，J 3.7 1.0Hz)，8.01(2H，d，J 8.9Hz)，7.98(1H，d，J 1.8Hz)，7.92(1H，dd，J 5.0 1.0Hz)，7.81(1H，d，J 8.5Hz)，7.46(1H，dd，J 8.5 2.0Hz)，7.26(1H，dd，J 5.0 3.8Hz) N-(4-(5-溴苯并[d]噁唑-2-基)苯基)乙酰胺 1H NMR(DMSO)10.35(1H，s)，8.14(2H，d，J 8.8Hz)，8.01(1H，d，J 1.8Hz)，7.83(2H，d，J 8.7Hz)，7.76(1H，d，J 8.6Hz)，7.57(1H，dd，J 8.6 2.0Hz)，2.11(3H，s) N-(4-(5-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-2-基)苯基)乙酰胺 LCMS RT＝7.53min，MH+363.0；1H NMR(DMSO)10.34(1H，s)，8.17(2H，d，J 8.7Hz)，8.06-8.04(1H，m)，7.87-7.82(3H，m)，7.78(2H，d，J 8.5Hz)，7.72-7.67(1H，m)，7.55(2H，d，J 8.6Hz)，2.12(3H，s) N-(4-(5，6-二甲基苯并[d]噁唑-2-基)-3-羟基苯基)乙酰胺 LCMS RT＝7.22min，MH+297.2；1H NMR(DMSO)11.24(1H，br)，10.24(1H，s)，7.91(1H，d，J 8.6Hz)，7.59(2H，d，J 6.4Hz)，7.51(1H，d，J 1.9Hz)，7.22(1H，dd，J 8.7 2.0Hz)，2.37(3H，s)，2.34(3H，s)，2.09(3H，s)
方法15(化合物XIV) 1-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)乙醇 在0℃下，将硼氢化钠(52mg，1.38mmol)加到1-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酮(150mg，0.55mmol)的四氢呋喃溶液中。得到的混合物在室温下搅拌16h。反应在0℃下用1M盐酸溶液终止，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，在无水MgSO4上干燥并蒸发。得到的固体用柱层析提纯，使用梯度(乙酸乙酯/己烷1∶3v/v至乙酸乙酯/己烷1∶2v/v)洗脱，得到81.7mg(54％)的标题化合物。(LCMS RT＝6.47min，MH+274.0) 1H NMR(DMSO)8.20(2H，d，J 8.7Hz)，7.76-7.68(4H，m)，7.44(1H，dd，J 8.6 1.6Hz)，5.31(1H，d，J 4.3Hz)，4.92-4.83(1H，m)，1.38(3H，d，J 6.4Hz) 2-(3′，4′-二氯苯基)-5-(1′-羟基乙基)-苯并噁唑 LCMS RT＝7.18min，MH+308.1；1H NMR(DMSO)8.36(1H，d，J2.0Hz)，8.16(1H，dd，J 8.5 2.0Hz)，7.90(1H，d，J 8.4Hz)，7.78-7.77(1H，m)，7.74(1H，d，J 8.4Hz)，7.47(1H，dd，J 8.6 1.7Hz)，5.32(1H，d，J4.3Hz)，4.93-4.84(1H，m)，1.39(3H，d，J 6.4Hz)
5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-硫酮 根据公知的方法(参见Batista-Parra，A.等人，Heterocycles，2003，60，1367)，将2-氨基-4-硝基苯酚(1.54g，10mmol)和O-乙基二硫代碳酸钾(1.68g，10.5mmol)的无水吡啶(10mL)悬浮液在120℃下搅拌6h，然后在室温下搅拌16h。溶液倾倒到水中，加入盐酸水溶液。过滤收集得到的沉淀，用稀盐酸水溶液洗涤，接着用水洗涤，然后在真空炉中干燥，得到3.3g(84％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO)8.18(1H，dd，J 8.9 2.4Hz)，7.94(1H，dd，J 2.40.4Hz)，7.73(1H，dd，J 8.9 0.4Hz) 方法16(化合物XV) 2-吗啉代-5-硝基苯并[d]噁唑 将5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-硫酮(98.1mg，0.5mmol)和吗啉(66μL，0.75mmol)的四氢呋喃(3mL)的溶液在微波中在150℃下加热15min。冷却后，混合物倾倒到水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，在硅胶上吸收。用柱层析提纯，用乙酸乙酯/己烷25∶75v/v洗脱，得到115mg(92％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO)8.10(1H，d，J 2.3Hz)，8.00(1H，dd，J 8.8 2.4Hz)，7.66(1H，d，J 8.8Hz)，3.76-3.72(4H，m)，3.67-3.64(4H，m) 方法17a(化合物XVI) 2-吗啉代苯并[d]噁唑-5-胺 在室温下，用连二亚硫酸钠(182mg，1.04mmol)处理2-吗啉代-5-硝基苯并[d]噁唑(130mg，0.52mmol)的乙醇/水1∶1v/v(10mL)溶液，然后回流16h。冷却后，混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层在无水MgSO4上干燥，蒸发得到35mg(30％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO)7.03(1H，d，J 8.5Hz)，6.50(1H，d，J 2.1Hz)，6.25(1H，dd，J 8.4 2.2Hz)，4.80(2H，s)，3.71-3.68(4H，m)，3.53-3.50(4H，m) 方法17b(化合物XVI) N-2-(4-氯苄基)苯并[d]噁唑-2，5-二胺 在90℃下，将氯化铵(53mg，1.0mmol)加到N-(4-氯苄基)-5-硝基苯并[d]噁唑-2-胺(150mg，0.50mmol)的乙醇/水1∶1v/v(10mL)悬浮液中，接着另入铁粉(140mg，2.5mmol)。得到的混合物在90℃下搅拌4h。冷却后，加入乙酸乙酯，溶液通过

垫。然后有机层用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥并蒸发。用乙酸乙酯/己烷50∶50v/v的柱层析洗脱提纯得到的固体，得到60mg(44％)的标题化合物(LCMS RT＝5.60min，MH+274.0) 1H NMR(DMSO)8.20(1H，t，J 6.2Hz)，7.42-7.36(4H，m)，6.97(1H，d，J 8.4Hz)，6.45(1H，d，J 2.1Hz)，6.20(1H，dd，J 8.4 2.2Hz)，4.72(2H，s)，4.46(2H，d，J 6.2Hz) 方法18(化合物XVII) 2-(4-氯苄基硫)-5-硝基苯并[d]噁唑 将三乙胺(278μL，2mmol)加到5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-硫酮(196.2mg，1.0mmol)的氯仿(10mL)悬浮液中，然后加入1-(溴甲基)-4-氯苯(226mg，1.1mmol)。反应在60℃下搅拌2h。冷却后，反应用乙酸乙酯稀释，用稀盐酸水溶液和盐洗涤水。合并有机层，在无水MgSO4上干燥并蒸发。用乙酸乙酯/己烷1∶10v/v的柱层析洗脱提纯得到的固体，得到250mg(78％)的标题化合物(LCMS RT＝7.64min) 1H NMR(DMSO)8.52(1H，d，J 2.3Hz)，8.27(1H，dd，J 8.9 2.3Hz)，7.92(1H，d，J 9.0Hz)，7.58(2H，d，J 8.5Hz)，7.42(2H，d，J 8.5Hz)，4.67(2H，s) 方法19(化合物XVIII) 2-(4-氯苄基硫)苯并[d]噁唑-5-胺 在90℃下，将氯化铵(75mg，1.4mmol)加到2-(4-氯苄基硫)-5-硝基苯并[d]噁唑(220mg，0.70mmol)的乙醇/水(5mL/5mL)悬浮液中，然后加入铁粉(192mg，3.44mmol)。得到的混合物在90℃下搅拌4h。冷却后，加入乙酸乙酯，溶液通过

垫。然后有机层用盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥，蒸发得到190mg(94％)的标题化合物(LCMS RT＝6.54min，MH+290.9) 1H NMR(DMSO)7.52(2H，d，J 8.7Hz)，7.40(2H，d，J 8.5Hz)，7.26(1H，d，J 8.7Hz)，6.74(1H，d，J 1.9Hz)，6.54(1H，dd，J 8.7 2.2Hz)，5.06(2H，s)，4.55(2H，s) 方法20(化合物XIX) N-(2-(4-氯苄基硫)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺 在室温下，将乙酰氯(21μL，0.30mmol)加到2-(4-氯苄基硫)苯并[d]噁唑-5-胺(87mg，0.30mmol)的无水吡啶(3mL)的溶液中。得到的溶液在室温下搅拌16h。然后加入水，过滤收集沉淀，用稀盐酸水溶液洗涤，然后用水洗涤。用乙醚研磨，得到40mg(40％)的标题化合物(LCMSRT＝6.40min，MH+333.1) 1H NMR(DMSO)10.08(1H，s)，8.01(1H，d，J 1.8Hz)，7.58-7.52(3H，m)，7.43-7.35(3H，m)，4.60(2H，s)，2.06(3H，s) 下述化合物用相同的通用方法进行制备。
N-(2-(4-氯苄基硫)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝7.00min，MH+361.1；1H NMR(DMSO)9.96(1H，s)，8.04(1H，d，J 1.8Hz)，7.58-7.52(3H，m)，7.43-7.39(3H，m)，4.60(2H，s)，2.65-2.60(1H，m)，1.12(6H，d，J 6.8Hz) 方法21(化合物XX) 2-氯-5-硝基苯并[d]噁唑 将五氯化磷(2.68g，12.86mmol)一次性加到5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-硫酮(2.52g，12.86mmol)的氧氯化磷(21mL)的溶液中。然后混合物加热到100℃，持续2.5h。冷却后，真空除去过量的氧氯化磷，得到的混合物不经处理使用，无需表征。
方法22(化合物XXI) 5-硝基-2-(噻吩-2-基)苯并[d]噁唑 在氮气氛围下，将2-氯-5-硝基苯并[d]噁唑(404mg，2.04mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)-噻吩(648μL，2.04mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(40.8mg)的二噁烷(12.2mL)混合物在100℃下加热16h。加入乙酸乙酯，有机层用水洗涤，在无水MgSO4上干燥并蒸发。得到的固体用柱层析提纯，用乙酸乙酯/己烷10∶90v/v洗脱，然后用逆相HPLC提纯，得到3mg(2％)的标题化合物(LCMS RT＝6.95min) 1H NMR(DMSO)8.54(1H，d，J 2.2Hz)，8.27(1H，dd，J 9.0 2.3Hz)，8.04(1H，dd，J 5.4 1.2Hz)，7.93(1H，d，J 9.0Hz)，7.69(1H，dd，J 3.71.2Hz)，7.29(1H，dd，J 5.4 3.7Hz)
方法23(化合物XXII) 5-氨基-2-(5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯酚 在130℃下，将4，5-二甲基苯-1，2-二胺(500mg，3.67mmol)和4-氨基-2-羟基苯甲酸(562mg，3.67mmol)加到多磷酸中，然后得到的混合物加热到130℃，持续16h。然后溶液倾倒到水中，得到的沉淀溶解在乙酸乙酯中，用Na2CO3洗涤。分离水层，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，在无水MgSO4上干燥并蒸发。用乙酸乙酯/己烷50∶50v/v的柱层析洗脱提纯得到的固体，得到260mg(28％)的标题化合物(LCMS RT＝6.14min，MH+254.1) 1H NMR(DMSO)13.07(1H，s)，12.40(1H，s)，7.61(1H，d，J 8.3Hz)，7.35(1H，s)，7.24(1H，s)，6.19(1H，dd，J 8.5 2.2Hz)，6.12(1H，d，J2.1Hz)，5.59(2H，s)，2.32(3H，s)，2.30(3H，s) 下述的所有化合物均用相同的通用方法制备。
2-(3-甲基-4-硝基苯基)-1H-苯并[d]咪唑 LCMS RT＝5.87min，MH+254.1；1H NMR(DMSO)13.20(1H，br)，9.31(1H，s)，8.21-8.19(2H，m)，7.67-7.64(2H，m)，7.28-7.25(2H，m)，2.65(3H，s) 2-(6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯酚 LCMS RT＝6.48min，MH+256.0；1H NMR(DMSO)13.50(1H，br)，12.40(1H，br)，8.56(1H，s)，8.20-8.14(2H，m)，7.84(1H，d，J 8.8Hz)，7.48-7.43(1H，m)，7.12-7.04(2H，m) 2-(4-氯苯基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑 LCMS RT＝6.24min，MH+273.9；1H NMR(DMSO)13.80(1H，br)，8.54(1H，d，J 2.1Hz)，8.29(2H，d，J 8.6Hz)，8.21(1H，dd，J 8.9 2.2Hz)，7.84(1H，d，J 8.9Hz)，7.75(2H，d，J 8.5Hz) 方法24(化合物XXIIb) 2-(5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯酚 将炭载钯(15mg)加到2-(5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯酚(90mg，0.35mmol)的乙酸乙酯/水/乙酸1∶1∶0.01v/v/v(10mL)的溶液中。反应容器用氮气吹扫3次，接着用氢气吹扫3次，然后在氢气中搅拌2h。反应容器最后用氮气吹扫3次，然后在用乙酸乙酯洗涤的

垫上过滤。有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤。合并有机层，在无水MgSO4上干燥并蒸发。用乙酸乙酯/己烷2∶1v/v的柱层析洗脱提纯得到的固体，得到60mg(76％)的标题化合物(LCMS RT＝5.39min，MH+226.1) 1H NMR(DMSO)13.28(1H，br)，12.63(1H，br)，7.72(1H，d，J 8.4Hz)，7.33-7.28(2H，m)，6.99-6.94(2H，m)，6.71-6.58(2H，m)，5.12(2H，s) 方法25(化合物XXIII) N-(2-p-甲苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁酰胺 在室温下，将丁酰氯(77μL，0.74mmol)加到2-p-甲苯基-1H-苯并[d3咪唑-5-胺(150mg，0.67mmol)的吡啶(10mL)溶液中。得到的混合物在室温下搅拌16h。加入乙酸乙酯，有机层用饱和硫酸铜水溶液洗涤2次，接着用碳酸氢钠和盐水洗涤。合并有机层，在无水MgSO4上干燥并蒸发。用乙酸乙酯/己烷50∶50v/v的柱层析洗脱提纯得到的固体，得到56mg(28％)的标题化合物(LCMS RT＝6.96min，MH+294.0) 1H NMR(DMSO)12.68(1H，br)，9.87(1H，s)，8.08-8.00(3H，m)，7.52-7.20(4H，m)，2.38(3H，s)，2.31(2H，t，J 7.3Hz)，1.70-1.58(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.4Hz) 下述的所有化合物均用相同的通用方法制备。
N-(2-p-甲苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝5.43min，MH+294.1；1H NMR(DMSO)12.67(1H，br)，9.91(1H，s)，8.08-8.01(3H，m)，7.50-7.28(4H，m)，4.03(1H，q，J 7.2Hz)，2.38(3H，s)，1.13(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(4-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝5.54min，MH+314.0；1H NMR(DMSO)12.85(1H，br)，9.90(1H，s)，8.14(3H，d，J 8.6Hz)，7.62(2H，d，J 8.7Hz)，7.53(1H，br)，7.25(1H，br)，2.32(2H，t，J 7.1Hz)，1.71-1.58(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.5Hz) N-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝5.32min，MH+280.0；1H NMR(DMSO)12.80(1H，br)，9.85(1H，s)，8.16-8.09(3H，m)，7.58-7.47(4H，m)，7.28(1H，d，J 8.1Hz)，2.68-2.60(1H，m)，1.13(6H，d，J 6.9Hz) N-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝5.32min，MH+280.0；1H NMR(DMSO)12.77(1H，br)，9.90(1H，s)，8.15-8.12(3H，m)，7.58-7.45(4H，m)，7.26(1H，br)，2.31(2H，t，J 7.1Hz)，1.71-1.58(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.5Hz) N-(2-(4-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝5.71min，MH+314.0；1H NMR(DMSO)12.89(1H，br)，9.86(1H，s)，8.18-8.10(3H，m)，7.62(2H，d，J 8.8Hz)，7.52(1H，d，J 8.8Hz)，7.29(1H，d，J 8.3Hz)，2.66-2.60(1H，m)，1.13(6H，d，J 6.9Hz)
方法26(化合物XXIV) 2-氨基-4-硝基苯硫醇 将2-氟-5-硝基苯胺(1g，6.41mmol)、硫化钠九水合物(1.7g，7.05mmol)，碳酸氢钠(600mg，7.05mmol)和水(15mL)合并，在微波中于125℃下加热5min。冷却后，加入二氯甲烷，用2M盐酸水溶液洗涤有机层，然后用盐水洗涤。合并有机层，在无水MgSO4上干燥，蒸发得到1.1g(33％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO)7.61-7.55(2H，m)，7.47(1H，d，J 8.2Hz)，7.31(3H，s) 方法27(化合物XXV) 2-(2-氯苯基)-5-硝基苯并[d]噻唑 将2-氨基-4-硝基苯硫醇(315mg，1.85mmol)、2-氯苯甲酸(290mg，1.85mmol)和Eaton试剂(5mL)合并，并在微波中于130℃下加热10min。冷却后，混合物倾倒到水中，用5M氢氧化钠水溶液碱化，产生沉淀，过滤干燥，得到530mg(98％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO)8.93(1H，d，J 2.2Hz)，8.53(1H，d，J 8.9Hz)，8.37(1H，dd，J 8.9 2.2Hz)，8.29(1H，dd，J 7.4 1.9Hz)，7.78-7.75(1H，m)，7.70-7.60(2H，m) 方法28(化合物XXVI) N-(2-氯-5-硝基苯基)-4-甲基苯甲酰胺 在室温下，将4-甲基苯甲酰氯(1.6mL，12.17mmol)加到2-氯-5-硝基苯胺(2g，11.59mmol)的吡啶(5mL)溶液中，然后加入吡啶(5mL)。然后混合物在室温下搅拌16h。然后将乙酸乙酯加到溶液中，产生沉淀，过滤，用乙酸乙酯洗涤2次，然后用己烷洗涤。然后得到的固体用碳酸氢钠水溶液、1M氢氧化钠水溶液、水和己烷洗涤，得到(1.4g，42％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO)10.26(1H，s)，8.58(1H，d，J 2.8Hz)，8.11(1H，dd，J 8.9 2.8Hz)，7.93(2H，d，J 8.2Hz)，7.87(1H，d，J 8.9Hz)，7.38(2H，d，J 8.0Hz)，2.41(3H，s) 方法29(化合物XXV) 5-硝基-2-p-甲苯基苯并[d]噻唑 将硫化钠九水合物(875mg，3.78mmol)和硫(120mg，3.78mmol)加热到熔化。用氮气抽走水，得到固体。在85℃下，将得到的固体分批加到N-(2-氯-5-硝基苯基)-4-甲基苯甲酰胺(1g，3.44rnmol)的乙醇(20mL)溶液中。溶液在85℃下搅拌3h。冷却后，加入2M HCl水溶液，溶液用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，在无水MgSO4上干燥并蒸发。用乙酸乙酯/己烷10∶90v/v的柱层析洗脱提纯得到的固体，得到400mg(43％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO)8.81(1H，d，J 2.2Hz)，8.45(1H，d，J 8.8Hz)，8.29(1H，dd，J 8.8 2.3Hz)，8.06(2H，d，J 8.2Hz)，7.44(2H，d，J 8.0Hz)，2.42(3H，s) 方法30(化合物XXVII) 2-p-甲苯基苯并[d]噻唑-5-胺 将5-硝基-2-p-甲苯基苯并[d]噻唑(400mg，1.48mmol)悬浮在乙醇/水(8mL/4mL)中，并在80℃下加热。将氯化铵(160mg，2.96mmol)和铁粉(414mg，7.40mmol)加到悬浮液中，混合物在80℃下搅拌75min。冷却后，通过

垫过滤溶液，用乙醇洗涤垫。将水加到滤液中，蒸发乙醇，用乙酸乙酯萃取剩下的水层。合并有机层，在无水MgSO4上干燥，蒸发得到220mg(62％)的标题化合物(LCMS RT＝6.51min，MH+241.0) 1H NMR(DMSO)7.91(2H，d，J 8.1Hz)，7.68(1H，d，J 8.6Hz)，7.35(2H，d，J 8.0Hz)，7.15(1H，d，J 2.0Hz)，6.77(1H，dd，J 8.6 2.0Hz)，5.32(2H，s)，2.39(3H，s) 下述所有的化合物均用相同的通用方法制备。
2-苯基苯并[d]噻唑-5-胺 LCMS RT＝6.11min，MH+227.1；1H NMR(DMSO)8.04-8.01(2H，m)，7.71(1H，d，J 8.5Hz)，7.56-7.53(3H，m)，7.18(1H，d，J 2.1Hz)，6.79(1H，dd，J 8.6 2.3Hz)，5.33(2H，s) 2-(4-氯苯基)苯并[d]噻唑-5-胺 LCMS RT＝6.72min，MH+260.7；1H NMR(DMSO)8.04(2H，d，J8.7Hz)，7.72(1H，d，J 8.6Hz)，7.61(2H，d，J 8.7Hz)，7.17(1H，d，J 2.0Hz)，6.80(1H，dd，J 8.6 2.2Hz)，5.35(2H，s) 2-(2-氯苯基)苯并[d]噻唑-5-胺 LCMS RT＝6.49min，MH+260.8；1H NMR(DMSO)8.19-8.16(1H，m)，7.76(1H，d，J 8.6Hz)，7.69-7.66(1H，m)，7.56-7.52(2H，m)，7,22(1H，d，J 2.0Hz)，6.85(1H，dd，J 8.6 2.1Hz)，5.37(2H，s) 2-(3-氯苯基)苯并[d]噻唑-5-胺 LCMS RT＝6.79min，MH+260.8；1H NMR(DMSO)8.05-8.04(1H，m)，7.96(1H，dt，J 7.0 1.7Hz)，7.74(1H，d，J 8.6Hz)，7.64-7.55(2H，m)，7.19(1H，d，J 1.7Hz)，6.82(1H，dd，J 8.6 2.2Hz)，5.37(2H，s) 2-(3，4-二氯苯基)苯并[d]噻唑-5-胺 LCMS RT＝7.49min，MH+294.9；′1H NMR(DMSO)8.24(1H，d，J2.1Hz)，8.00(1H，dd，J 8.4 2.1Hz)，7.82(1H，d，J 8.4Hz)，7.76(1H，d，J 8.6Hz)，7.20(1H，d，J 1.9Hz)，6.84(1H，dd，J 8.6 2.2Hz)，5.41(2H，s) 2-(2，3-二氯苯基)苯并[d]噻唑-5-胺 LCMS RT＝7.00min，MH+294.9；1H NMR(DMSO)8.08(1H，dd，J 7.9 1.6Hz)，7.84(1H，dd，J 8.0 1.6Hz)，7.78(1H，d，J 8.6Hz)，7.55(1H，t，J 8.0Hz)，7.22(1H，d，J 2.0Hz)，6.87(1H，dd，J 8.6 2.2Hz)，5.38(2H，s) 方法31(化合物XXVIII) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噻唑-5-基)丁酰胺 在室温下，将丁酰氯(53μL，0.50mmol)加到2-p-甲苯基苯并[d]噻唑-5-胺(110mg，0.46mmol)的吡啶(3mL)溶液中。得到的混合物在室温下搅拌2天。加入乙酸乙酯，有机层用饱和硫酸铜水溶液洗涤，接着用碳酸氢钠水溶液洗涤，最后用盐水洗涤。合并有机层，在无水MgSO4上干燥并蒸发。用乙酸乙酯/己烷50∶50v/v的柱层析洗脱提纯得到的固体，得到25mg(18％)的标题化合物(LCMS RT＝7.10min，MH+311.0) 1H NMR(DMSO)10.12(1H，s)，8.43(1H，d，J 1.8Hz)，8.02-7.96(3H，m)，7.58(1H，dd，J 8.6 2.0Hz)，7.38(2H，d，J 8.0Hz)，2.40(3H，s)，2.35(2H，t，J 7.5Hz)，1.72-1.60(2H，m)，0.95(3H，t，J 7.4Hz) 下述所有的化合物均用相同的通用方法制备。
N-(2-p-甲苯基苯并[d]噻唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝7.06min，MH+311.0；1H NMR(DMSO)10.08(1H，s)，8.44(1H，d，J 1.3Hz)，8.03-7.96(3H，m)，7.60(1H，dd，J 8.71.6Hz)，7.38(2H，d，J 8.0Hz)，2.69-2.60(1H，m)，2.40(3H，s)，1.15(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-苯基苯并[d]噻唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.56min，MH+297.0；1H NMR(DMSO)10.07(1H，s)，8.47(1H，d，J 1.8Hz)，8.11-8.07(2H，m)，8.04(1H，d，J 8.6Hz)，7.64-7.56(4H，m)，2.70-2.61(1H，m)，1.15(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噻唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝7.42min，MH+331.0；1H NMR(DMSO)10.08(1H，s)，8.47(1H，d，J 1.9Hz)，8.10(2H，d，J 8.6Hz)，8.05(1H，d，J 8.7Hz)，7.67-7.61(3H，m)，2.70-2.60(1H，m)，1.15(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(2-氯苯基)苯并[d]噻唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.99min，MH+330.9；1H NMR(DMSO)10.12(1H，s)，8.55(IH，d，J 1.9Hz)，8.25-8.22(1H，m)，8.10(1H，d，J 8.8Hz)，7.74-7.55(4H，m)，2.72-2.63(1H，m)，1.17(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(3-氯苯基)苯并[d]噻唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝7.34min，MH+330.9；1H NMR(DMSO)10.11(1H，s)，8.50(1H，d，J 1.7Hz)，8.13-8.03(3H，m)，7.69-7.60(3H，m)，2.71-2.62(1H，m)，1.17(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(3，4-二氯苯基)苯并[d]噻唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝8.21min，MH+364.7；1H NMR(DMSO)10.11(1H，s)，8.52-8.50(1H，m)，8.30(1H，d，J 2.1Hz)，8.10-8.04(2H，m)，7.85(1H，d，J 8.4Hz)，7.69-7.64(1H，m)，2.71-2.64(1H，m)，1.17(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(2，3-二氯苯基)苯并[d]噻唑-5-基)异丁酰胺 LCMS RT＝7.62min，MH+364.9；1H NMR(DMSO)10.12(1H，s)，8.55(1H，d，J 1.7Hz)，8.14-8.10(2H，m)，7.88(1H，dd，J 8.0 1.4Hz)，7.67(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.58(1H，t，J 8.0Hz)，2.70-2.61(1H，m)，1.15(6H，d，J 6.8Hz)
方法32(化合物XXIX) 4-氯-N-(4-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺 将吡啶(2mL，24.6mmol)加到4-(甲硫基)苯胺(1mL，8.19mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。得到的溶液冷却到10-15℃，在5min内加入4-氯苯甲酰氯(1.14mL，9.00mmol)。混合物在室温下搅拌90min。过滤出沉淀，用二氯甲烷、1M氢氧化钠水溶液和1M盐酸水溶液洗涤，得到2.12g(93％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO)10.31(1H，s)，7.98(2H，d，J 8.7Hz)，7.73(2H，d，J 8.8Hz)，7.61(2H，d，J 8.8Hz)，7.28(2H，d，J 8.8Hz)，2.47(3H，s) 方法33(化合物XXX) 4-氯-N-(4-(甲硫基)苯基)苯甲硫代酰胺 将4-氯-N-(4-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺(1g，3.60mmol)和Lawesson试剂(875mg，2.16mmol)的甲苯(25mL)悬浮液加热到110℃，持续16h。冷却后，直空除去甲苯，得到的固体用柱层析提纯，使用梯度洗脱(己烷至乙酸乙酯/己烷30∶70v/v)，得到503mg(48％)的标题化合物。
LCMS RT＝6.98min，MH+294.1；1H NMR(DMSO)11.80(1H，s)，7.85(2H，d，J 8.6Hz)，7.78(2H，d，J 8.7Hz)，7.54(2H，d，J 8.6Hz)，7.33(2H，d，J 8.7Hz) 方法34(化合物XXXI) 2-(4-氯苯基)-6-(甲硫基)苯并[d]噻唑 在90℃下，5分钟内，将4-氯-N-(4-(甲硫基)苯基)苯甲硫代酰胺(150mg，0.51mmol)的乙醇(2mL)溶液和3M氢氧化钠水溶液(1.4mL，4.08mmol)加到铁氰化钾(III)(670mg，2.04mmol)的水(5mL)溶液中。得到的混合物在90℃下加热30分钟。冷却后，过滤出形成的沉淀，用水洗涤，得到黄色固体。黄色固体用柱层析提纯，使用梯度洗脱(己烷至乙酸乙酯/己烷5∶95v/v)，得到100mg(67％)的标题化合物(LCMS RT＝9.37min，MH+292.2) 1H NMR(DMSO)8.11-8.06(3H，m)，7.98(1H，d，J 8.6Hz)，7.65(2H，d，J 8.7Hz)，7.45(1H，dd，J 8.6 1.9Hz)，2.58(3H，s) 方法35(化合物XXXII) 2-(4-氯苯基)-6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑 5min内，将3-氯过氧化苯甲酸(77％的水溶液，710mg，4.11mmol)加到2-(4-氯苯基)-6-(甲硫基)苯并[d]噻唑(240mg，0.82mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。得到的混合物在室温下搅拌3h。小心加入1M氢氧化钠水溶液，然后混合物搅拌5min。然后有机层用1M氢氧化钠水溶液洗涤，在无水MgSO4上干燥并蒸发。用热乙酸乙酯重结晶得到的固体，得到125mg(47％)的标题化合物(LCMS RT＝6.81min，MH+324.0) 1H NMR(CDCl3)8.61(1H，dd，J 1.8 0.4Hz)，8.26(1H，dd，J 8.60.5Hz)，8.14-8.09(3H，m)，7.57(2H，d，J 8.6Hz)，3.19(3H，s)
方法36(化合物XXXIII) 2-(4-氯苯基)-5-苯基-1H-吲哚 将苯基硼酸(87mg，0.72mmol)和几毫克的四(三苯基膦)钯(0)加到5-溴-2-(4-氯苯基)-1H-吲哚(200mg，0.65mmol)的二噁烷/水4∶1v/v(5mL)的悬浮液中。得到的悬浮液在微波中于160℃下加热15min。冷却后，反应倾倒到水中，产生沉淀，过滤，用水洗涤。得到的固体用柱层析提纯，使用梯度洗脱(己烷至乙酸乙酯/己烷30∶70v/v)，然后用热乙酸乙酯重结晶，得到21mg(11％)的标题化合物(LCMS

，MH+304.1) 1H NMR(DMSO)11.68(1H，s)，7.91(2H，d，J 8.6Hz)，7.81(1H，d，J 1.1Hz)，7.70-7.66(2H，m)，7.55(2H，d，J 8.6Hz)，7.50-7.41(4H，m)，7.33-7.28(1H，m)，7.01(1H，d，J 1.2Hz) 下述化合物用相同的通用方法进行制备。
N-(4-(2-(4-氯苯基)-1H-吲哚-5-基)苯基)乙酰胺 LCMS RT＝6.69min，MH+361.0；1H NMR(DMSO)11.64(1H，s)，9.98(1H，s)，7.91(2H，d，J 8.6Hz)，7.77(1H，d，J 1.0Hz)，7.68-7.60(4H，m)，7.54(2H，d，J 8.6Hz)，7.46(1H，d，J 8.3Hz)，7.41(1H，dd，J 8.51.6Hz)，6.99(1H，d，J 1.5Hz)，2.07(3H，s)
方法37(化合物XXXIV) 1-甲基-6-硝基-1H-吲哚 在室温下，将叔丁醇钾(76mg，0.68mmol)慢慢加到6-硝基-1H-吲哚(100mg，0.62mmol)和18-冠-6(180mg，0.68mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中，然后加入甲基碘(42μL，0.68mmol)。溶液在室温下搅拌30min。真空除去四氢呋喃。加入乙酸乙酯，有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤。合并有机层，在无水MgSO4上干燥，蒸发得到91mg(84％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)8.16(1H，d，J 1.8Hz)，7.85(1H，dd，J 8.7 1.9Hz)，7.49(1H，d，J 8.7Hz)，7.19(1H，d，J 3.1Hz)，6.43(1H，dd，J 3.1 0.9Hz)，3.74(3H，s) 方法38(化合物XXXV) 1-甲基-1H-吲哚-6-胺 将1-甲基-6-硝基-1H-吲哚(90mg，0.51mmol)、氯化铵(55mg，1.02mmol)和铁粉(143mg，2.55mmol)悬浮在乙醇/水(2mL/1mL)中，在70℃下加热2h。冷却后，通过

垫过滤溶液，用乙醇洗涤。将乙酸乙酯加到滤液中，用水洗涤有机层2次。合并有机层，在无水MgSO4上干燥，蒸发得到30mg(37％)的标题化合物 1H NMR(DMSO)7.17(1H，d，J 8.4Hz)，6.93(1H，d，J 3.1Hz)，6.51-6.49(1H，m)，6.41(1H，dd，J 8.3 1.9Hz)，6.16(1H，d，J 3.1Hz)，4.76(2H，s)，3.60(3H，s) 方法39(化合物XXXVI) N-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)异丁酰胺 在室温下，将异丁酰氯(35μL，0.34mmol)加到1-甲基-1H-吲哚-6-胺(45mg，0.31mmol)的吡啶(2mL)溶液中。得到的混合物在室温下搅拌16h。加入乙酸乙酯，有机层用盐水洗涤3次。合并有机层，在无水MgSO4上干燥，蒸发得到24.3mg(36％)的标题化合物(LCMS RT＝5.73min，MH+217.2) 1H NMR(DMSO)9.78(1H，s)，7.96(1H，m)，7.44(1H，d，J 8.4Hz)，7.24(1H，d，J 3.1Hz)，7.08(1H，dd，J 8.4 1.7Hz)，6.35(1H，dd，J 3.00.7Hz)，3.73(3H，s)，2.68-2.61(1H，m)，1.13(6H，d，J 6.9Hz) 下述化合物用相同的通用方法进行制备。
N-(1-苄基-1H-吲哚-6-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.36min，MH+293.2；1H NMR(DMSO)9.73(1H，s)，7.90(1H，m)，7.45(1H，d，J 8.5Hz)，7.41(1H，d，J 3.1Hz)，7.34-7.24(3H，m)，7.14-7.10(3H，m)，6.42(1H，d，J 3.2Hz)，5.35(2H，s)，1.08(6H，d，J 6.8Hz)
方法40(化合物XXXVII) N-(2-羟基-5-硝基苯基)丁酰胺 在氮气氛围下，在0℃下，将吡啶(10.5mL，129.9mmol)加到2-氨基-4-硝基苯酚(10g，64.9mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中，然后在5min内加入丁酰氯(7.05mL，68.2mmol)。在0℃下保持30min后，溶液升到室温，保持2天。有机层用硫酸铜水溶液和盐水洗涤。从水层过滤出不溶物质，用水洗涤，得到4.95g(34％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO)11.64(1H，br)，9.37(1H，s)，8.95(1H，d，J 2.8Hz)，7.89(1H，dd，J 8.9 2.8Hz)，7.02(1H，d，J 8.9Hz)，2.43(2H，t，J 7.4Hz)，1.67-1.55(2H，m)，0.92(3H，t，J 7.5Hz) 方法41(化合物XXXVIH) 2-丁酰氨基-4-硝基苯基三氟甲烷磺酸酯 在0℃下，在氮气氛围下，将N-(2-羟基-5-硝基苯基)丁酰胺(1g，4.46mmol)的干乙腈(90mL)溶液加到氰化钠(220mg，5.58mmol)的干乙腈(40mL)溶液中。然后溶液在0℃下搅拌30min。在0℃下10min内滴加三氟甲烷磺酸酐(825μL，4.90mmol)。在0℃下保持3h后，溶液在室温下搅拌3h。加入水，水层用乙酸乙酯萃取。然后有机层用稀盐酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。合并有机层，在无水MgSO4上干燥并蒸发。得到的油用柱层析提纯，使用梯度洗脱(己烷至乙酸乙酯/己烷25∶75v/v)，得到860mg(54％)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)9.37(1H，d，J 2.8Hz)，8.09(1H，dd，J 9.1 2.8Hz)，7.53(2H，d，J 9.1Hz)，2.50(2H，t，J 7.6Hz)，1.91-1.78(2H，m)，1.09(3H，t，J 7.5Hz) 方法42(化合物XXXIX) N-(5-硝基-2-(苯乙炔基)苯基)丁酰胺 在氮气氛围下，将四丁基碘化铵(1.34g，3.62mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(280mg，0.24mmol)和碘化铜(140mg，0.72mmol)加到2-丁酰氨基-4-硝基苯基三氟甲烷磺酸酯(860mg，2.42mmol)的干乙腈(30mL)溶液中。然后加入三乙胺(6mL)，然后加入苯乙炔(530μL，4.83mmol)。得到的溶液在室温下搅拌2h。然后加入氯化铵终止反应，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤。合并有机层，在无水MgSO4上干燥并蒸发。得到的固体用柱层析提纯，使用梯度洗脱(己烷至乙酸乙酯)，得到580mg(78％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO)9.81(1H，s)，8.74(1H，d，J 2.3Hz)，8.01(1H，dd，J 8.6 2.4Hz)，7.83(1H，d，J 8.6Hz)，7.70-7.67(2H，m)，7.52-7.49(3H，m)，1.73-1.61(2H，m)，0.96(3H，t，J 75Hz) 方法43(化合物XLa) 6-硝基-2-苯基-1H-吲哚 在氮气氛围下，将叔丁醇钾(243mg，2.16mmol)加到N-(5-硝基-2-(苯乙烯基)苯基)丁酰胺(580mg，1.88mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)溶液中。得到的溶液在70℃下加热6h，然后在室温下保持16h。加入水，水层用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层，用水洗涤10次，用盐水洗涤3次，在无水MgSO4上干燥并蒸发。得到的物质用柱层析提纯，用乙酸乙酯/己烷15∶85v/v洗脱，得到175mg(39％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO)12.35(1H，s)，8.30(1H，d，J 2.1Hz)，7.97-7.90(3H，m)，7.73(1H，d，J 8.9Hz)，7.57-7.52(2H，m)，7.47-7.42(1H，m)，7.17(1H，dd，J 2.0 0.8Hz) 方法44(化合物XLb) 1-甲基-6-硝基-2-苯基-1H-吲哚 在室温下，将叔丁醇钾(55mg，0.49mmol)加到6-硝基-2-苯基-1H-吲哚(106mg，0.44mmol)和18-冠-6(130mg，0.49mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中，然后加入甲基碘(31μL，0.49mmol)。溶液在室温下搅拌30min。真空除去四氢呋喃。加入乙酸乙酯，有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤。合并有机层，在无水MgSO4上干燥，蒸发得到110mg(98％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO)8.60(1H，d，J 2.1Hz)，8.03(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，7.82(1H，d，J 8.7Hz)，7.74-7.71(2H，m)，7.67-7.57(3H，m)，6.87(1H，d，J 0.8Hz)，3.95(3H，s) 方法45(化合物XL1) 2-苯基-1H-吲哚-6-胺 将6-硝基-2-苯基-1H-吲哚(175mg，0.73mmol)、氯化铵(80mg，1.47mmol)和铁粉(205mg，3.68mmol)悬浮在乙醇/水(4mL/2mL)中，在70℃下加热2h。冷却后，通过

垫过滤溶液，用乙醇洗涤。真空蒸发有机层，得到固体，用柱层析提纯，使用梯度洗脱(乙酸乙酯/己烷10∶90v/v至乙酸乙酯/己烷50∶50v/v)，得到54mg(35％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO)10.88(1H，s)，7.76-7.72(2H，m)，7.39(2H，t，J 7.9Hz)，7.23-7.16(2H，m)，6.67(1H，dd，J 2.0 0.7Hz)，6.59-6.57(1H，m)，6.39(1H，dd，J 8.4 2.0Hz)，4.82(2H，s) 方法46(化合物XLII) N-(2-苯基-1H-吲哚-6-基)异丁酰胺 在室温下，将异丁酰氯(30μL，0.29mmol)加到2-苯基-1H-吲哚-6-胺(54mg，0.26mmol)的吡啶(2mL)溶液中。得到的混合物在室温下搅拌2天。当加入水时，形成沉淀。用热乙酸乙酯重结晶固体，得到15mg(21％)的标题化合物(LCMS RT＝6.27min，MH+279.0) 1H NMR(DMSO)11.40(1H，s)，9.74(1H，s)，8.02(1H，s)，7.82(2H，d，J 7.5Hz)，7.47-7.40(3H，m)，7.28(1H，t，J 7.3Hz)，7.07(1H，dd，J 8.5 1.6Hz)，6.83(1H，d，J 1.1Hz)，2.67-2.60(1H，m)，1.13(6H，d，J 6.7Hz) 下述化合物用相同的通用方法进行制备。
N-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-基)异丁酰胺 LCMS RT＝6.66min，MH+293.2；1H NMR(DMSO)；9.83(1H，s)，8.02(1H，s)，7.61-7.39(6H，m)，7.13(1H，dd，J 8.5 1.7Hz)，6.50(1H，d，J 0.5Hz)，3.69(3H，s)，2.69-2.60(1H，m)，1.13(6H，d，J 6.8Hz)
方法47(化合物XLIIIa) 5-硝基-2-苯基苯并呋喃 将2-碘-4-硝基苯酚(500mg，1.89mmol)、脯氨醇(573mg，5.66mmol)、炭载钯(60mg，0.06mmol)、三苯基膦(59.4mg，0.226mmol)和碘化铜(22mg，0.113mmol)的水(6mL)溶液在室温下搅拌1h。缓慢加入乙炔基苯(482mg，4.72mmol)，得到的混合物在80℃下加热3h。冷却后，加入乙酸乙酯，混合物通过

垫。用水洗涤滤液；合并有机层，在无水MgSO4上干燥并蒸发。得到的物质用柱层析提纯，用乙酸乙酯/己烷1∶40v/v洗脱，得到134mg(30％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO)8.62(1H，d，J 2.4Hz)，8.23(1H，dd，J 9.1 2.5Hz)，8.00-7.96(2H，m)，7.89(1H，d，J 9.0Hz)，7.66(1H，d，J 0.4Hz)，7.60-7.46(3H，m) 方法48(化合物XLIIIb) 2-苯基苯并呋喃-5-胺 在80℃下，将氯化铵(112mg，2.09mmol)和铁粉(292mg，5.23mmol)加到5-硝基-2-苯基苯并呋喃(250mg，1.04mmol)的乙醇/水2∶1v/v(12mL)的溶液中。得到的混合物在80℃下加热4h。冷却后，通过

垫过滤溶液，用乙醇洗涤。真空蒸发有机层，得到固体，然后用乙酸乙酯处理，用水洗涤。合并有机层，在无水MgSO4上干燥，蒸发得到211mg(96％)的标题化合物。
1H NMR(DMSO)7.87-7.83(2H，m)，7.50-7.44(2H，m)，7.40-7.34(1H，m)，7.28(1H，d，J 8.7Hz)，7.20(1H，d，J 0.7Hz)，6.74(1H，d，J2.2Hz)，6.60(1H，dd，J 8.7 2.3Hz)，4.88(2H，s) 方法49(化合物XLIV) N-(2-苯基苯并呋喃-5-基)异丁酰胺 在室温下，将丁酰氯(120μL，1.10mmol)加到2-苯基苯并呋喃-5-胺(210mg，1.00mmol)的吡啶(5mL)溶液中。得到的混合物在室温下搅拌16h。加入乙酸乙酯，有机层用饱和硫酸铜水溶液洗涤，然后用饱和碳酸钾水溶液洗涤。合并有机层，在无水MgSO4上干燥并蒸发。得到的物质用柱层析提纯，使用梯度洗脱(乙酸乙酯/己烷1∶3v/v至乙酸乙酯/己烷1∶2v/v)，得到134mg(48％)的标题化合物(LCMS RT＝6.81min，MH+280.1) 1H NMR(DMSO)9.87(1H，s)，8.05(1H，s)，7.91(2H，d，J 7.4Hz)，7.58-7.48(3H，m)，7.45-7.38(3H，m)，2.66-2.54(1H，m)，1.13(6H，d，J 6.8Hz) 下述化合物用相同的通用方法进行制备。
2-(4′-氯苯基)-5-异丁酰氨基-苯并呋喃 LCMS RT＝7.41min，MH+314.2；1H NMR(DMSO)9.88(1H，s)，8.06(1H，d，J 1.9Hz)，7.92(2H，d，J 8.7Hz)，7.59-7.53(3H，m)，7.49(1H，d，J 0.8Hz)，7.43(1H，dd，J 9.0 2.2Hz)，2.66-2.56(1H，m)，1.13(6H，d，J 6.8Hz) 方法50(化合物XLIV) 2-苯基-5-(3′，3′，3′-三氟丙酰氨基)苯并呋喃 将HATU(468mg，1.23mmol)和二异丙基乙基胺(580μL，3.35mmol)加到3，3，3-三氟丙酸(136mg，1.06mmol)的干二氯甲烷(10mL)溶液中。然后混合物在室温下搅拌10min。然后加入2-苯基苯并呋喃-5-胺(234mg，1.12mmol)，得到的混合物在室温下搅拌48h。加入乙酸乙酯，有机层用饱和水溶液洗涤1次。合并有机层，在无水MgSO4上干燥并蒸发。得到的固体用柱层析提纯，使用梯度洗脱(乙酸乙酯/己烷1∶3v/v至乙酸乙酯/己烷1∶1v/v)，然后在乙酸乙酯中研磨，得到99.3mg(28％)的标题化合物(LCMS RT＝6.62min) 1H NMR(DMSO)10.37(1H，s)，8.01(1H，d，J 2.0Hz)，7.92(2H，dd，J 7.5 1.5Hz)，7.61(1H，d，J 8.8Hz)，7.55-7.41(4H，m)，7.38(1H，dd，J 8.9 2.2Hz)，3.53(2H，q，J 11.2Hz) 表2中列出的化合物可以用上述方法类似的方法或本领结构域技术人员公知或采用的文献方法制备。
组合物与泼尼松的协同作用 通过测量迫使mdx小鼠训练诱导的疲劳，来检测式(I)化合物与皮质类固醇(氢化泼尼松)的组合物的作用。
4至5周龄雄性mdx小鼠被迫使训练(在水平跑步机上以12m/min的速度跑行30min，每周两次，在同一天和在同一时间)，5周治疗。每个治疗组包括6只小鼠。
在治疗过程结束时，通过在水平跑步机上以5m/min的速度跑行5min，以每分钟1m/min增加速度，直到疲劳，从而诱导疲劳。然后测量总跑行距离。
治疗包括每天给予(ip)50mg/kg的5-(乙基磺酰基)-2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑，持续5周，单独或与泼尼松龙组合。久坐不动和仅载体组用作阴性对照。
结果如图4所示。这些表明泼尼松龙(PDN)和5-(乙基磺酰基)-2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑(CMPD1)可以协同用以降低mdx小鼠中训练诱导的疲劳。
等同范围 上述例子用于说明本发明，不应被解释为对本发明的范围造成任何限制。很明显，对于本发明的上述和实施例中说明的具体实施方案可以做出许多修改和变更，而不会脱离本发明的基本原则。所有这些修改和变更都包括在本申请中。
权利要求
1.一种任选地用于治疗性和/或预防性治疗杜兴型肌营养不良、贝克型肌营养不良或恶病质的含有辅助剂和式(I)的化合物(或基本由它们构成)的组合物或其药学上可接受的盐，
其中
A1、A2、A3和A4可以相同或不同，代表N或CR1，
X为选自O、S(O)n、C＝W、NR4、NC(＝O)R5和CR6R7的二价基团，
W为O、S、NR20，
Y为N或CR8，
R4、R5、R6、R8、R9和NR20中的一个代表-L-R3，其中L为单键或接头基团，
此外，R3-R9可以相同或不同，独立地代表氢或取代基，以及
R20代表氢、羟基、任选地被芳基取代的烷基、任选地被芳基取代的烷氧基、芳基、CN、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的芳氧基、任选地被取代的烷酰基、任选地被取代的芳酰基、NO2、NR30R31，其中R30和R31可以相同或不同，代表氢、任选地被取代的烷基或任选地被取代的芳基；此外，R30和R31中的一个可以代表任选地被取代的烷酰基或任选地被取代的芳酰基；
n代表0～2的整数，
此外，
当每个邻接的A1-A4对代表CR1时，邻接的碳原子和它们的取代基一起形成环B，
当X为CR6R7时，R6、R7和它们相连的碳原予一起形成环C。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述式I化合物中R3代表烷基、烷氧基或芳基，每一个基团任选地被1～3个取代基R2取代，R2可以相同或不同。
3.如权利要求1所述的组合物，其中L为单键和R3代表
硫烷基，其任选地被烷基或任选地被取代的芳基所取代，
硫芳基，其中芳基任选地被取代，
任选地被取代的芳基，
羟基，
NO2，
CN，
NR10R11，
卤素，
SO2R12，
NR13SO2R14，
C(＝W)R16，
OC(＝W)NR10R11，
NR15C(＝W)R17，
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17可以相同或不同，代表氢、任选地被任选地被取代的芳基所取代的烷基、任选地被取代的芳基，
此外，
NR10R11和与其相连的氮一起形成环，
R12可以与NR10R11同义，
当R17代表NR10R11时，NR10R11可以代表氢、CO烷基和CO任选地被取代的芳基，
R16和R17可以相同或不同，每一个可以代表
烷基，其被卤素、烷氧基任选地被取代的芳基、或任选地被取代的芳基中的一个或多个所取代，
任选地被取代的芳氧基，
芳基或NR10R11，和
当R16或R17代表NR10R11时，R10和R11中的一个还可以代表任选地被取代的CO烷基或任选地被取代的CO芳基，和
除了与R17一样的定义之外，R16还可以代表羟基。
4.如权利要求2所述的组合物，其中R1和R2可以相同或不同，可以代表
烷基，其任选地被卤素，烷氧基或任选地被取代的芳基、硫芳基或芳氧基中的一个或多个所取代，
烷氧基，其任选地被烷基或任选地被取代的芳基所取代，
羟基，
OC(＝W)NR10R11，
芳基，
硫烷基，其任选地被烷基或任选地被取代的芳基所取代，
硫芳基，其中芳基任选地被取代，
NO2，
CN，
NR10R11，
卤素，
SO2R12，
NR13SO2R14，
C(＝W)R16，
NR15C(＝W)R17，
P(＝O)OR40R41，
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R40和R41可以相同或不同，代表氢、任选地被任选地被取代的芳基所取代的烷基、任选地被取代的芳基，
此外，
NR10R11和与其相连的氮一起形成环，
R12可以与NR10R11同义，
当R17代表NR10R11时，NR10R11可以代表氢、CO烷基和CO任选地被取代的芳基，
R16可以代表羟基、烷氧基或NR10R11，
R17可以代表烷基，其被卤素、烷氧基、任选地被取代的芳基或NR10R11中的一个或多个所取代，和
当R17代表NR10R11时，NR10R11可以代表氢、CO烷基和CO任选地被取代的芳基。
5.如权利要求1所述的组合物，其中L代表接头基团，该接头基团是
O、S、(CO)nNR18，
n代表0～2的整数，
亚烷基、亚烯基、亚炔基，每一个任选地插入有O、S、NR18中的一个或多个，或插入有一个或多个C-C单键、双键或三键，
-N-N-单键或双键，
R18代表氢、烷基、COR16。
6.如权利要求1所述的组合物，其中R4、R5、R6、R7和R8代表氢、烷基或任选地被取代的芳基。
7.如权利要求1所述的组合物，其中Y代表N，X代表O、S或NR4。
8.如权利要求1所述的组合物，其中R9代表-L-R3。
9.如权利要求1所述的组合物，其中当任一取代基代表烷基时，烷基为饱和的烷基并具有1～10个碳原子。
10.如权利要求1所述的组合物，其中芳基是芳烃或者是含有1～4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为碳之外的环原子的5～10元芳香杂环。
11.如权利要求1所述的组合物，其中芳基是苯基或萘基。
12.如权利要求1所述的组合物，其中芳基是呋喃、噻吩、吡咯或吡啶。
13.如权利要求1所述的组合物，其中环B或环C为饱和或不饱和的3～10元碳环或杂环。
14.如权利要求1所述的组合物，其中环B为苯环。
15.如权利要求1所述的组合物，其中环C为3～10元饱和或不饱和的碳环。
16.如权利要求1所述的组合物，其中至少一个R1代表NR15C(＝W)R17。
17.如权利要求1所述的组合物，其中至少一个R1代表NR15C(＝O)R17。
18.如权利要求1所述的组合物，其中至少一个R1代表CONR10R11。
19.如权利要求1所述的组合物，其中至少一个R1代表NHCOR17，其中R17选自
烷基C1-C6，
被苯基取代的烷基C1-C6，
被烷氧基C1-C6取代的烷基C1-C6，
卤代烷基C1-C6，
全氟烷基C1-C6，
苯基，其任选地被卤素、烷基C1-C6、烷氧基C1-C6、氨基、(烷基C1-C6)氨基、二(烷基C1-C6)氨基或苯基中的一个或多个所取代，
CH:CH苯基，
萘基、吡啶基、硫苯基和呋喃基。
20.如权利要求1所述的组合物，其中R1和R2中的一个或二者不是-COOH。
21.如权利要求1所述的组合物，其中至少一个R1代表基团NR15CONR10R11，其中R10和R11可以相同或不同，选自任选地被取代的芳基、烷基和任选地被取代的CO芳基。
22.如权利要求1所述的组合物，其中至少一个R1代表NHCONHR15，R15选自任选地被一个或多个卤素取代的苯基、烷基C1-C6和CO苯基。
23.如权利要求1所述的组合物，其中至少一个R1代表任选地被苯基或优选含有1～2个选自N、S和O的杂原子的4-7元，优选5或6元饱和或不饱和杂环取代的烷基C1-C6。
24.如权利要求1所述的组合物，其中至少一个R1代表COR16，R16为烷氧基C1-C6、氨基、(烷基C1-C6)氨基或二(烷基C1-C6)氨基。
25.如权利要求1所述的组合物，其中至少一个R1代表
NO2，
卤素，
氨基或(烷基C1-C6)氨基或二(烷基C1-C6)氨基，其中烷基C1-C6任选地被苯基或5或6元饱和或不饱和杂环所取代，
NHSO2烷基C1-C6，NHSO2苯基，
SO2烷基C1-C6，
任选地被C1-C6烷氧基C1-C6取代的苯基，
含有选自N、S和O的1-3个杂原子的5-10元饱和或不饱和的单环或双环杂环。
26.如权利要求1所述的组合物，其中R3代表芳基，并任选地被1-3个取代基R2取代，R2可以相同或不同。
27.如权利要求25所述的组合物，其中R3为5-10元芳香单环或双环环系。
28.如权利要求26所述的组合物，其中芳香系是烃系的。
29.如权利要求27所述的组合物，其中芳香烃是苯或萘。
30.如权利要求26所述的组合物，其中芳香系是含有最多3个选自N、S和O的杂原子的杂环环系。
31.如权利要求30所述的组合物，其中杂环环系是噻吩、呋喃、吡啶或吡咯。
32.如权利要求2所述的组合物，其中取代基R2是/选自
烷基C1-C6，其任选地被硫苯基或苯氧基所取代，该硫苯基或苯氧基每一个任选地被卤素所取代，
烷氧基C1-C6，
苯基，
硫烷基C1-C6，
硫苯基，其任选地被卤素所取代，
NO2，
CN，
NR10R11，其中R10和R11可以相同或不同，代表氢、烷基C1-C6，或者和它们相连的氮原予一起形成可以含有一个或多个选自N、S和O的额外杂原子的5～7元环，
卤素，
SO2R12，其中R12代表可以含有一个或多个选自N、S和O的额外杂原子的5～7元环，
NHCOR17，其中R17代表
烷基C1-C6，任选地被下述基团取代
苯基或卤素，或
任选地被烷氧基C1-C6、羧基或卤素取代的苯基，或
5或6元饱和或不饱和杂环，
任选地被卤素、烷氧基C1-C6、羧基或SO2NR10R11取代的苯基或5或6元饱和或不饱和杂环。
33.如权利要求32所述的组合物，其中NR10R11代表N-吡咯、N-哌啶、N’(C1-C6)烷基N-哌嗪或N-吗啉。
34.如权利要求5所述的组合物，其中L代表
-NH-NH-，
-CH＝CH，
-NCOR16，其中R16代表任选地被卤素、烷氧基C1-C6、羧基取代的苯基或5或6元饱和或不饱和杂环。
35.如权利要求1所述的组合物，其中A1-A4中的两个代表氮。
36.如权利要求1所述的组合物，其中A1-A4中的一个代表氮。
37.如权利要求1所述的组合物，其中所有的A1-A4代表CR1。
38.如权利要求1所述的组合物，其中式(I)的化合物列于表1中。
39.如权利要求1～38中任一项所述的组合物，其中所述辅助剂和式(I)的化合物是物理相关的。
40.如权利要求39所述的组合物，其中所述辅助剂和式(I)的化合物是(a)混合的(例如在同一单位剂量内)；(b)化学/物理化学联系的(例如，通过交联、分子聚集或结合到共用载体部分上)；(c)化学/物理化学包装在一起的(例如，放在脂囊泡、粒子(例如，微米或纳米粒子)或乳液液滴之上或之内)；(d)未混合但包装在一起或同时存在的(例如，作为一系列单位剂量的一部分)。
41.如权利要求1～39中任一项所述的组合物，其中所述辅助剂和式(I)的化合物是非物理相关的。
42.如权利要求41所述的组合物，其中所述组合物包括(a)两种或更多种化合物中的至少一种，以及关于临时结合该至少一种化合物以形成该两种或更多种化合物的物理结合的指示；或(b)两种或更多种化合物中的至少一种，以及有关用该两种或更多种化合物组合治疗的指示；(c)两种或更多种化合物中的至少一种，以及关于给予至已经(或正在)给予该两种或更多种化合物中的另一种或另几种的患者群的指示；(d)两种或更多种化合物中的至少一种，其用量或形式特别适于与该两种或更多种化合物中的另一种组合使用。
43.一种药物包、药物盒或患者包，含有如权利要求中1～42任一项所述的组合物。
44.一种用于与如权利要求1～39中任一项所述的式(I)化合物进行组合治疗的辅助剂。
45.一种如权利要求1～39中任一项所述的式(I)化合物，用于与辅助剂一起进行组合治疗。
46.如权利要求44所述的辅助剂或如权利要求45所述的化合物，其中所述组合治疗包括本文所述的预防、治疗或方法，例如治疗性和/或预防性治疗杜兴型肌营养不良、贝克型肌营养不良或恶病质.
47.辅助剂用于制备在用如权利要求1～39中任一项所述的式(I)化合物进行治疗的患者中用来治疗或预防(例如，治疗性和/或预防性治疗杜兴型肌营养不良、贝克型肌营养不良或恶病质)的药物中的用途。
48.如权利要求1～39中任一项所述的式(I)化合物用于制备在用辅助剂进行治疗的患者中用来治疗或预防(例如，治疗性和/或预防性治疗杜兴型肌营养不良、贝克型肌营养不良或恶病质)的药物中的用途。
49.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述辅助剂选自(a)抗炎剂；(b)蛋白酶抑制剂；(c)肌肉生长抑制素拮抗剂；(d)细胞因子或活动剂；(e)皮质类固醇；(f)同化类固醇；(g)TGF-β拮抗剂；(h)抗氧化剂或线粒体支持剂；(1)肌营养不良蛋白表达增强剂；(j)基因取代/修复剂；(k)细胞基组合物；(I)肌酸；(m)抗骨质疏松剂；(n)辅助utrophin上调剂；(o)cGMP信号调节剂；和(p)上述类别(a)～(o)的两种或多种的组合物。
50.如前述权利要求中任一项所述的发明，其中所述式(I)化合物是表1的化合物序号390，即5-(乙基磺酰基)-2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑。
51.如权利要求50所述的发明，其中所述辅助剂是皮质类固醇。
52.如权利要求51所述的发明，其中所述皮质类固醇选自泼尼松、氢化泼尼松或地夫可特。
53.一种制备如前述权利要求中任一项所述的组合物的方法，包括将如前述权利要求中任一项所述的式(I)化合物与一种或多种辅助剂(如本文所述的)组合的步骤。
全文摘要
本发明涉及含有一种或多种式(I)化合物和一种或多种辅助剂(或基本由它们构成)的组合物、制备所述组合物的方法和所述组合物的各种治疗用途。还提供含有所述组合物的药物组合物以及使用所述组合物治疗杜兴型肌营养不良、贝克型肌营养不良或恶病质的方法。
文档编号A61K45/00GK101678107SQ200880015923
公开日2010年3月24日 申请日期2008年8月1日 优先权日2007年8月3日
发明者格雷厄姆·迈克尔·维尼, 斯蒂芬·保罗·雷恩, 彼得·大卫·约翰逊, 保罗·达米恩·普莱斯, 奥利佛·达·摩尔, 加里·努珍特, 理查德·斯托瑞尔, 理查德·约瑟夫·派伊, 科林·理查德·多尔根 申请人:萨米特公开有限公司