专利名称：：利用免疫调节剂化合物治疗过敏性疾病的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用于治疗、预防、抑制或减轻受试者的过敏性疾病或其影响的治疗方法，其包括向受试者施用有效量的式A的免疫调节剂化合物R-NH-CH-(CH2)"h——C-XCOOHO(A)在式A中，n是l或2，R是氢、酰基、垸基或肽片段，且X是芳族氨基酸或杂环氨基酸或其衍生物。优选地，X为L-色氨酸或D-色氨酸。图1为本发明一个实施方案的结果的图示。图2为本发明的其它结果的图示。图3为本发明的其它结果的图示。图4为本发明的其它结果的图示。图5为本发明的其它结果的图示。图6为本发明的其它结果的图示。图7为本发明的其它结果的图示。5图8为本发明的其它结果的图示。优选实施方案根据一个实施方案，本发明涉及用于治疗、预防、抑制或减轻受试者(优选为人患者)过敏性疾病(例如哮喘)及其影响的治疗方法。在某些实施方案中，所治疗的是特应性支气管哮喘(atopicbronchialasthma)。本发明的免疫调节剂化合物包含式A的免疫调节剂<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>在式A中，n是l或2，R是氢、酰基、垸基或肽片段，且X是芳族氨基酸或杂环氨基酸或其衍生物。优选地，X为L-色氨酸或D-色氨酸。作为"X"的芳族氨基酸或杂环氨基酸的适当衍生物为酰胺、单(d-C6)或双(CrC6)烷基取代的酰胺、芳基酰胺和(CrC6)烷基酯或芳基酯。作为"R"的适当酰基或垸基为l至约6个碳的支链或直链烷基基团、2至约IO个碳原子的酰基基团，以及封端基团，如苄氧羰基和叔丁氧羰基。优选地，式A中所示的CH基团的碳原子具有立体构型，当n为2时，其立体构型不同于X的立体构型。优选的实施方案利用化合物，如y-D-谷氨酰-L-色氨酸、y-L-谷氨酰-L-色氨酸、Y-L-谷氨酰-Nm-甲酰-L-色氨酸、N-甲基-Y-L-谷氨酰-L-色氨酸、N-乙酰-Y-L-谷氨酰-L-色氨酸、Y-L-谷氨酰-D-色氨酸、p-L-天冬氨酰-L-色氨酸和卩-D-天冬氨酰-L-色氨酸。特别优选的实施方案利用Y-D-谷氨酰-L-色氨酸，有时称为SCV-07。这些化合物、制备这些化合物的方法、这些化合物的药学上可接受的盐和其药物制剂公开在美国专利第5,916,878号，该专利通过引用并入本文。SCV-07，即Y-D-谷氨酰-L-色氨酸，是具有？谷氨酰基或者天冬氨酰基的一类免疫调节药物中的一种，其由俄国科学家发现并由美国希克龙制药公司(SciClonePharmaceuticalsInc.)在几个适应症中检测了其功效。SCV-07具有多种体内和体外免疫调节活性。SCV-07提高了Con-A诱导的胸腺细胞和淋巴细胞增殖，增加了Con-A诱导的白介素-2(IL-2)生产和脾脏淋巴细胞的IL-2受体表达，并刺激骨髓细胞上的Thy-1.2表达。在体内，SCV-07对受5-FU免疫抑制的动物和用绵羊红血细胞免疫的模型具有强免疫刺激作用。式A的化合物可以以任何有效剂量施用，如约0.001-lOmg范围内的剂量。可以每星期一次或多次地施用剂量，如以天为基础，剂量每天施用一次或多次。可以通过任何合适的方法施药，包括通过口服、鼻部、透皮、舌下施药，通过注射、定期输注、连续输注等施用。可通过肌肉注射施用所述剂量，当然也可以使用其它形式的注射和输注，可以应用其它的施药形式，如经口部或鼻部吸入或口服。在优选的实施方案中，可以以约0.001-10mg范围内的剂量，更优选约0.01-lmg范围内的剂量，最优选约O.lmg的剂量施用式A的化合物。剂量还可以以微克/千克计算，所述剂量在约0.00001-100mg/kg的范围内，更优选在约0.0001-lmg/kg的范围内，更优选约0.001-0.01mg/kg。SCV-07含有通过化学合成获得并通过高效液相色谱纯化为均一性的活性成分二肽fD-Glu-L-Trp("D-谷氨酰-L-色氨酸)(RU2091389,1997;RU2120298，1998)。所述制剂之前用于传染病中以及外科手术后免疫力的恢复。所述制剂在0.00001mg/kg体重-0.01mg/kg体重的低剂量时具有免疫刺激作用，即其在极低浓度时发挥其作用。为了治疗过敏性疾病，以药典许可的剂量施用所述制剂。在某些实施方案中，根据向个体施用的形式以及疾病的特征，所述制剂的日剂量为0.1mg-1.5mg。也可能以较低剂量使用所述制剂，但会降低治疗效果，而从经济上来说，以大于1.5mg的剂量使用所述制剂也不适宜。所述制剂的剂量在超出应用剂量至少100,000倍时并没有毒性。当通过肠胃外使用(肌内或腹膜内)时，在某些实施方案中以溶解有活性成分(Y-D-Glu-L-Trp:100吗)和赋形剂(D-甘露醇9.0mg，氯化钠l.Omg)的体积为lml的等渗氯化钠溶液的形式使用所述制剂。在某些实施方案中，所述单剂量为0.1mg(0.001mg/kg)。在某些实施方案中以5-10次注射为一疗程的形式利用所述制剂进行治疗。当经口使用时，在某些实施方案中以包含0.35mg或1.5mg活性成分的片剂的形式使用所述制剂。在某些实施方案中所述制剂每天使用一次或两次，并持续l-2周。具有取代、缺失、延长、替换或其它修饰部分并且具有与SCV-07基本相似的生物活性的生物活性类似物也包含在本发明的范围内，例如与SCV-07具有足够同源性而使其以与SCV-07具有基本相同的方式发挥基本相同活性的SCV-07衍生肽。根据一个实施方案，可以给患者施用式A的化合物从而使该患者的循环系统在治疗或预防期间基本持续地保持有效量的式A的化合物。本发明的实施方案包括使受试者的循环系统在至少约6、10、12小时或更长的治疗期内基本持续地保持有效量的式A化合物，当然更长的治疗期也在本发明的预期之中。在其它实施方案中，治疗期至少为约l天，甚至多天，如一星期或更长。然而，可以预期，使患者循环系统在治疗期间基本持续地保持有效量的式A化合物的上述治疗可以被持续时间相似或不同的非治疗期隔开。根据一个实施方案，在治疗期间可以通过例如静脉内输注给患者连续输注式A化合物，从而在该患者的循环系统中基本持续地保持有效量的式A化合物。所述输注可以以任何合适的方式进行，如通过微量泵。或者，也可以维持式A化合物的注射方案，从而在该患者的循环系统中基本持续地保持有效量的式A化合物。合适的注射方案可以包括每1、2、4、6等小时注射一次，从而使该患者的循环系统在治疗期间基本持续地保持有效剂量的免疫调节剂化合物肽。根据一个实施方案，在至少约1小时的治疗期中连续输注式A化合物，当然可以预期在连续输注式A化合物中，给药可以持续长得多的时间。更优选地，连续输注进行更长时间，如至少大约6、8、10、12小时或更长的时间。在其它实施方案中，连续输注至少大约l天，甚至数天，如一周或更长。在某些实施方案中，式A的化合物存在于药学上可接受的液体载体例如注射用水、生理浓度的盐水或类似物中。可以通过常规的剂量滴定试验确定式A化合物的有效量。式A化合物还可以与其它治疗哮喘的药物一起施用。通过以下非限制性实施例来说明本发明。实施例l:特应性支气管哮喘的治疗SCV-07是对免疫系统具有广谱活性并且尤其能够增强IL-2和干扰素-Y产生的合成免疫调节剂。这种活性明显来自T辅助细胞的平衡在所述制剂影响下向I型T辅助细胞方向的移动。本发明的目的是研究SCV-07对小鼠实验性过敏性哮喘的作用。为此目的，本发明人使用了吸入施用过敏原的卵白蛋白致敏哮喘模型。在对动物用过敏原进行初次全身免疫从而模拟预敏化生物体状态后，给所述动物施用SCV-07。材料和方法构建实验性过敏性哮喘的模型将雌性无病原Balb/C系小鼠("Pushchtino"laboratoryanimalbreeders)在恒温、12小时昼/夜循环的SPF-动物房条件下饲养，并提供无菌饲料和水，供其随意取食。两套试验中分别使用在试验开始时为6-8周龄和18-20周龄的小鼠。以每只小鼠8的剂量使用基于硫酸铵的佐剂中的卵白蛋白溶液(Sigma)对动物免疫两次，其间的间隔为5天。初次免疫后第6天至第11天，每天一次经腹膜内施用剂量为0.1呢/kg或1.0吗/kgSCV-07的200(il体积的PBS溶液。在同日向对照组施用生理盐水。每组包含6-10只动物。在初次免疫后第12、16和20天，将动物置于密封箱内，利用超声雾化器LD-207U(LittleDoctor)在该密封箱内产生含1%卵白蛋白(OvA)的PBS溶液气雾剂，并与空气连续混合，持续1分钟。动物接触所述气雾剂的时间为15分钟。在最后一次接触气雾剂24小时后，进行实验性过敏性哮喘的严重度分析。根据支气管肺泡灌洗液的细胞组成、组织学研究和抗原特异性IgE抗体的滴度测定，对实验性过敏性哮喘在使用SCV-07期间的严重度变化进行分析。通过在腹膜内施用致死量的巴比妥钠处死小鼠。利用lmLPBS溶液经气管清洗肺部，获得支气管肺泡灌洗液(BAL)。通过离心沉淀BAL9细胞，重悬沉淀，在Goryaev小室中计算细胞浓度，并制备涂片。将涂片干燥、固定，并用Romanovskii染料染色。在光学显微镜下利用油浸法(目镜:x16，物镜x100)对支气管肺泡灌洗液的细胞组成进行分析。观察不少于5个视野，计数每200个细胞中的单核细胞/巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的数量。将每种细胞群的细胞相对数量表示为占细胞总数的百分数。在采集支气管肺泡灌洗液后，将肺部在4%的多聚甲醛中固定3-7天，通过醇(2%celluidine-蓖麻油)和氯仿逐渐增加的Peterfi溶液，并倾入石蜡中。制备厚度为5pm的切片。用苏木精-曙红对所述切片进行染色以评价细胞浸润的强度，并用Schiff-碘酸进行染色以计算杯状细胞的数量。利用ScionImage程序包通过形态度量的方式对支气管周围浸润和血管周围浸润进行定量评价。在每只动物的肺切片上分析三条支气管和三条血管。计算含支气管或血管的组织和其周围浸润的面积与血管或支气管本身的面积之间的差异，作为浸润面积。计算浸润面积与血管或支气管面积的比例，作为浸润的指标。在分析中，实验组包括的支气管和血管面积方面相当(组间差异不显著，p>0.6)。对于每只动物的肺切片，在不少于5个视野中计算支气管切片上杯状细胞和上皮细胞的数量，并将其表示为占细胞总数的百分数。在分析中，实验组包括的支气管度量方面相当(支气管中细胞数量的组间差异不显著，p>0.5)。从眼后窝窦(retro-orbitalsinus)采集外周血。根据以下方案，利用固相IFA测定血清和支气管肺泡灌洗液中的抗-OvAIgE滴度。按照生产商推荐的稀释度向用于IFA的96-孔平板(CorningCostar)中加入生物素标记的抗小鼠IgE的大鼠抗体(Caltag)(100pL/L)，在室温下孵育1小时，并清洗。然后加入连续稀释的血清样品或BAL，在室温下孵育l小时，并清洗。随后加入用辣根过氧化物酶标记的OvA，在振荡器上于室温下孵育1小时，清洗，加入过氧化物酶的底物(OPD，Sigma)并孵育15分钟。加入1MH2S04终止反应，并使用Victor2分光光度计(Wallac)在450nm的波长对平板进行分析。为了定量比较减去背景后抗原特异性IgE的滴度，发明人计算了动物对照组样品在每个稀释度的平均光密度，并将试验中来自所有动物样品在相应稀释度的光密度表示为占上述所得数值的百分数。利用Windowsv.13的MicrosoftExcel和SPSS程序对结果进行统计处理。利用Kholmogorov-Smimov标准计算正态分布。为了评价正态分布值的组间差异显著性，发明人使用具有不同偏差的双侧Student检验，对于非正态分布的差异，使用Mann-Whitney检验。当p〈0.05时，认为差异显著。除非另有说明，将数据用平均值士标准偏差的方式表示。根据所获得的结果，在对年幼动物(试验开始时为6-8周龄)的试验中，BAL细胞组成的分析没有显示出SCV-07的显著作用。所有组中BAL的总体细胞性质基本相同(对照组为2.00±0.34百万个细胞，接受0.1pg/kg制剂的组为1.96±0.99百万个细胞，接受1pg/kg制剂的组为2.21±1.16百万个细胞)。通过比较BAL中各白细胞群的相对百分数，发明人注意到接受l吗/kgSCV-07的组中，嗜酸性粒细胞的百分数显著低于对照组动物，而巨噬细胞的百分数则显著高于对照组动物(见表1)。BAL中各个细胞群的绝对细胞数量在组间没有显著差异。表l.BAL细胞的百分组成(6-8周龄动物)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>*与对照组相比，p<0.05在18-20周龄动物的试验中，接受SCV-07的组中BAL细胞组成的变化各不相同。发明人注意到，接受O.lpg/kg所述制剂的组，其灌洗液中细胞总数显著减少(1.12士0.15百万，其与对照组2.03士0.78百万相比，p<0.05)，而在接受1|ig/kgSCV-07的组中，该指标具有降低的明显趋势(1.32±0.23百万)。尽管白细胞各个亚群的百分含量没有显著差异，但分析绝对值发现，接受O.lpg/kgSCV-07组的嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞的数量显著减少，而接受l.Olag/kg所述制剂的组中的单核细胞/巨噬细li胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞的数量也显著减少(见表2，图1，其中SCV-07表示为SCV-07)。表2BAL细胞的亚群组成(18-20周龄动物)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>*与对照组相比，p<0.05在6-8月龄动物[sic]的血清和支气管肺泡灌洗液中，模型中使用的IgE抗原的特异滴度的测量值显示，与对照组相比，接受0.1pg/kgSCV-07的组的血清滴度显著降低。在接受1pg/kgSCV-07的小鼠中，血清和支气管肺泡液中抗-OvAIgE的滴度均显著降低(见表3，图2，其中SCV-07表示SCV-07)。表3.抗-OvAIgE的滴度(6-8周龄动物)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>*与对照组相比，p<0.05在使用18-20周龄小鼠的试验中，发明人还观察到，在使用SCV-07后IgE特异性滴度的下降趋势，但该指标在所有组中的变化性非常高，且差异在统计学上并不显著(见表4)。表4.抗-OvAIgE的滴度(18-20周龄动物)动物组指标对照SCV-070.1pg/kgSCV-071吗/kg血清中IgE的滴度，稀释度1:400，占对照组平均值的百分数100±4492±4479±46BAL中IgE的滴度，稀释度1:32，占对照组平均值的百分数100±9185±70101±51小鼠切片的形态分析表明，在接受0.1pg/kgSCV-07的动物的支气管上皮中，杯状细胞的百分数降低2倍以上，与对照组相比差异显著(见表5)。目前尚未完成支气管周围浸润和血管周围浸润强度的形态度量评价。表5.支气管上皮中杯状细胞的百分数(6-8周龄动物)动物组指标对照SCV-070.1吗/kgSCV-071昭/kg杯状细胞占细胞总数的百分数(中间值，最小值-最大值)39.3(3-85)15.2*(4陽卯)36.5(3-92)*与对照组相比，p<0.05支气管周围和血管周围浸润强度的形态度量评价可以使接受SCV-07的两个组的支气管周围浸润的降低获得可信的证明。在接受SCV-07的组中，血管周围浸润强度也具有降低的明显趋势，然而由于症状的高变化性，与对照组的差异在统计学上并不可信(见表6)。表6.肺组织的浸润强度动物组指标对照SCV-070,1吗/kgSCV-071吗/kg支气管周围浸润指标，常规单位0.52±0.230.39±0.19*0.35±0.14**血管周围浸润指标，常规单位2.46±2.221.67±1.081,48±1.02*与对照组相比，p<0.05**与对照组相比，p<0.0113结论所得结果表明，在使用SCV-07的过程中，观察到过敏性哮喘模型的试验进程(experimentalprocess)严重度降低，特别是支气管腔内白细胞的出现以及支气管周围浸润减少，支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞减少，血清和灌洗液中抗原特异性IgE的数量下降，和支气管上皮中形成粘膜的杯状细胞的数量也下降。实施例2.SCV-07对Thl和Th2克隆的细胞因子生产的作用以每天5次腹膜内注射的形式将0.1|ig/kg体重和1.0)ig/kg体重剂量的SCV-07施用于完整的野生型小鼠。此后，分离脾细胞，通过用5pg/mL剂量的伴刀豆球蛋白A刺激细胞从而在培养基中诱导细胞因子合成。通过免疫酶定量分析测定合成细胞因子的水平。试验结果示于图l中，其显示在腹膜内施用SCV-07后，有丝分裂原诱导小鼠脾细胞产生白介素-4和干扰素-Y。从图1可以明显看出，ConA诱导产生的其它两种细胞因子[sic]-IFN-Y和IL-4的变化本质上成倒数关系。观察到，在SCV-07(1吗/kg)影响下，由脾细胞产生的IL-4减少2倍，而产生的IFN-y增加几乎5倍。这些数据表明，SCV-07不仅刺激脾T细胞的功能应答，强化IL-2的产生，同时还主要通过激活I型T辅助细胞来影响T辅助细胞的极化。实施例3.用SCV-07治疗支气管哮喘患者B-skii，生于1952年，报告主述每天出现呼吸困难6-7次，咳嗽并伴有难以咳出的痰、呼吸短促和鼻塞。从其病史可以得知，B-skii于1985年患上支气管哮喘，曾经通过紧急医疗服务在过敏科(AllergologicalDepartment)接受数次住院治疗，同时伴有疾病的恶化。自1997年起，他一直接受全身应用糖皮质激素(脱氢皮质醇，每天2片-维持剂量)。他还服用BeklazomLD250(高达1000(ig/天)、Flixotide250(达1000(ag/天)、长效支气管治疗齐U(prolongedbroncholytics)(Serevent25jag/单位，50|ag/s)、Teotard200(2k/天，400mg/天)。在疾病发作时，使用沙丁胺醇(Ventolin)进行治疗。他曾在1994年到当地过敏反应局(MunicipalAllergyO伍ce)接受了变态反应的检查，并找到了家居过敏原(家居灰尘、家居尘螨)；考虑到疾病的严重时期，没有进行灰尘ASIT。最近一次恶化是在2周前，当时在基础治疗的背景下发生呼吸困难，并用P-2激动剂(短期)难以进行治疗，支气管痉挛和呼吸短促增加。他在第二GUZ医院(GUZHospitalNo.2)的过敏科进行住院治疗，并且对门诊治疗的没有响应。按材料目录追踪过敏症病理学的遗传性。过敏史药物-阴性；食物-蜂蜜、柑橘、西瓜、甜瓜(鼻塞、呼吸困难发作、咳嗽)；家居(家居灰尘)-呼吸困难发作、咳嗽、鼻塞、鼻液溢(rhinorrhea);表皮-阴性；灰尘-鼻炎的季节性恶化、结膜炎、连续10年在夏-秋季(7月-IO月)发生呼吸困难的频率增加；昆虫-阴性；检査表示处于平均的严重度状态。导致性患者姿势(坐姿)。皮肤表面干净、苍白、干燥。皮下淋巴结没有增大。没有触及甲状腺。鼻部呼吸严重受阻，从鼻腔分离出少量粘液；不能察觉气味。结膜-粉色。鼻粘膜(在鼻镜检查过程中)-苍白、浮肿。口腔粘膜-粉色。呼气特征的呼吸困难。呼吸频率=24次/分钟。形成桶状胸腔。叩诊-肺部声音的鼓性叩响(capsularresonance)。听诊-大量干性喂音，在整个肺野中传播。心音有节律。HR=P5=78/分钟。BP=130/85mmHg。舌上覆有白色舌苔。腹部柔软、无痛。肝部沿肋弓边缘。肾的区域没有变化，两侧均为Pasternak综合征阴性。入院时进行以下检査常规血液分析红细胞-5.07'1012/L，血红蛋白二167g/L，白细胞=11.6'109/L，ESR=5mm/h，B=1%，E=3%，杆状核细胞=10%，分节核细胞=70%，淋巴细胞=11%，MON=5%。常规的唾液分析颜色-灰色，特性-粘液状，状态-粘液状，扁平上皮细胞-10-12x，肺泡上皮细胞-3-5x，L-10-12x，红细胞-无，杯状细胞-没有发现。/L，ALT-0.24，AST-0.16mmol/h/L，尿素-5.12mmol/L，肌酸酐-0.108mmol/L，L-淀粉酶-7.0mmol/L。激素状态血清皮质醇-39.8nmol/L免疫状态的评价TSIK-40相对单位NST-94/158/1.7CD3+-53%IgG匿8.74CD4+-34%IgA-0.67CD8+-15%IgM-1.39CD16+-12%IgE画l130.6CD20+-18%CD25+-1.3%EKG:窦性心律。HR^76次搏动/分钟视觉无病变FVD:FVC=66%，FEV=52%，FEV/FVC=61%，MOC75=37%，MOC50=34%，MOC25=51%。PTM:L/exp-2.0L/sL/exp-1.0Us。胸部X-射线肺野气肿，肺硬化在下级肺泡(lowercompartments)扩散。ENT会诊诊断持续过敏性鼻炎。慢性咽炎。对该患者的诊断如下DS:支气管哮喘，持久性、严重期、激素依赖、恶化。并发症DN2。肺气肿、肺硬化。并发症持续过敏性鼻炎。花粉热，没有恶化。给所述患者开具以下治疗1.在呼吸困难发作期间通过喷雾器施用Ventolin,持续2天，然后在呼吸困难期间施用Astalin(DAI)，每天不多于3-4次；2.静脉内滴注1.含脱氢皮质醇90nu-60nu-30nu的200.0mL生理盐水；2.氨茶石咸2.40/0-10.0-5.OmL。3.肝素5000单位。4.Be露ort200(800吗/天)。5.脱氢皮质醇4t/day(8'.0Q，12:00)166.通过喷雾器施用Lazolvan，然后是Ambrohexal1t/3次/天。在急性症状减弱期间(入院治疗的第8天)，处方每天一次肌内注射[sic]含O.lmgSCV-07的l.OmL生理盐水的量，共5天。在疗程结束后(5次肌内注射)，观察到患者自我感觉显著改善、心情良好，没有观察到副作用。所述制剂耐受性良好，体温在正常值范围内。在动态条件下对患者进行另一次检査(第5次肌内注射SCV-07后24小时)全血液分析红细胞-5.12.1012/1^，HB-159g/L，白细胞匿9.7-109/L，ESR-6mm/h，b-，e-2%，杆状核细胞-5%，分节核细胞-67%，淋巴细胞-20%，M-6%。血液生物化学糖-5.7;总胆红素-8.9，ALT■0.12，AST-0.13，尿素-5.12，肌酸酐-0.073常规的唾液分析特性-粘液似的、颜色为灰色、粘度均匀，视野中扁平上皮细胞7-8，肺泡上皮细胞-无，白细胞-1-2x激素状态皮质醇-72.4免疫状态的评价CD4+-36IgG-11.5CD3+-52IgA-1.11CD8+-15IgM-0.9CD16+-7IgE-672.1NST-100/163CD20+-11k-1.6CD25+-1.3TSIK-77在患者中观察到疾病的积极动态呼吸困难发作、咳嗽、鼻炎消除，呼吸短促减少(至16次/分钟)、鼻塞消失，患者开始感觉到气味。在第15天，患者以良好的状态出院，同时皮质类固醇治疗减至维持剂量(每天2片脱氢皮质醇)，并建议进行基础治疗且在1月内复査。实施例4.使用SCV-07以增强花粉热的特异免疫治疗的有效性。患者P-naM.N.,45岁，首次会诊的日期2004年10月。诊断经实验室确证为对树花粉敏感的花粉热，鼻结膜型，非发病季节时缓解。实验室初步检査的结果中度嗜酸性粒细胞增多(7%)，中度高IgE免疫球蛋白血症(165ME/mL)，白桦花粉和榛树花粉过敏原特异性IgE的血清水平高(MAST-class3)，免疫调控指标降低(0.88)。从2004年11月末至2005年3月中旬，根据以下方案利用类变应原("Puretal-tree")对花粉热患者进行特异性免疫治疗(SIT):最初，每周一次皮下施用单剂量0.025mL的类变应原，在治疗过程中逐步提高后续剂量，直至达到0.5mL(0.025mL-0.05mL，-0.1mL-0.2mL-0.3mL-0.4mL-0.5mL)的单剂量，后续剂量维持该剂量。此后花粉热的季节性恶化周期(2005年4月-6月)的性质表明SIT的有效性极低严重的鼻结膜症状仍然需要使用基本剂量方案的全身经口抗组胺剂(Erius)和局部类固醇治疗(Nasonex)。考虑到以上状况，在2005年10月，为了提高SIT的临床有效性，在初发或预期条件下，按照以下疗程经口施用免疫刺激制剂"SCV-07":1.5mg，每天一次，连续施用10天。"SCV-07"疗程完成后，花粉热患者从2005年11月中旬至2006年3月中旬按照之前的方案接受利用类变应原"Puretal-tree"的另一个SIT疗程。针对"SCV-07"疗程和SIT疗程开端之间的时间间隔为15天。此后花粉热季节性恶化周期(2006年4月-6月)的性质证明所实施的SIT的有效性显著提高季节性鼻结膜症状近乎消失，在树授粉的季节中，对患者既没有使用抗组胺制剂也没有使用局部类固醇。所得结果表明使用"SCV-07"预防和治疗过敏性疾病的有效性。针对该目标，所述制剂的无害性和其相对低的成本使其有望作为独立治疗剂和在综合治疗中广泛使用。实施例5:SCV-07在过敏性疾病的豚鼠模型中的有效性概述哮喘为肺部疾病，特征为支气管收縮、炎性细胞(尤其是嗜酸性粒细胞)向肺部浸润、气道高反应性以及粘液分泌增加。可以在豚鼠中构建过敏性哮喘模型，其具有针对过敏原的明显且快速的支气管收縮反应以及炎性细胞浸润，并在接触过敏原后24小时出现肺损伤。本研究的目的是测定在过敏原激发后，SCV-07是否能够减少炎性细胞向肺部的浸润。通过腹膜内注射卵白蛋白使豚鼠致敏化。在第17-21天，用PBS载体、1ug/kgSCV-07或10ug/kgSCV-07经腹膜内处理所述豚鼠。在第21天，用抗组胺剂对所有动物进行预处理，以降低可能致死的快速支气管收縮反应。随后，使动物接触气雾化卵白蛋白以引发过敏反应。对照动物用卵白蛋白使致敏化并用盐水气雾剂作为对照进行激发。SCV-07治疗降低动物在快速过敏反应过程中的咳嗽、呼吸困难和整体疼痛；肺组织中的固有嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞减少；过敏性肺损伤降低，表现为渗漏到支气管肺泡灌洗液中的红细胞显著减少；并没有明显抑制炎性细胞向过敏肺的浸润或卵白蛋白特异性抗体的产生。结论显示SCV-07有望降低急性过敏反应和随后的肺损伤，但在抑制炎性细胞向过敏肺的浸润方面无效。将来的研究应当检测SCV-07抑制过敏原诱导的支气管收縮的能力。此外，基于SCV-07预防红细胞渗漏的作用，应当评价其预防过敏原诱导的微血管渗透性改变和肥大细胞调节因子释放的能力。縮写EPO嗜酸性粒细胞过氧化物酶MPO髓过氧化物酶WBC白细胞RBC红细胞BAL支气管肺泡灌洗液NSS生理盐水溶液PBS磷酸盐缓冲液OVA卵白蛋白ip腹膜内背景轶事证据表明患有慢性哮喘的人由于其它适应症而接受SCV-07时，能够减少其哮喘用救急药的使用。假设患者对口2激动剂的使用减少表明，SCV-07削弱了气道高反应性和/或过敏原诱导的早期和晚期支气管收縮。对小鼠哮喘模型的研究还表明，在过敏原激发后细胞浸润可略有减少(SciClonecommunication)。目的测定SCV-07是否缓解豚鼠哮喘模型的哮喘症状。具体目标测定在致敏后但在过敏原激发前对豚鼠哮喘模型施用SCV-07是否减少细胞浸润。材料和方法动物雌性Dunkin画Hartley豚鼠(200-350g)购自CharlesRiver,Kingston,NewYorkfacility,BarrierK81。将动物运送至明尼苏达州德卢斯市(Duluth，Minnesota),并在试验开始前将其在本发明人的动物房中饲养5-7天。试验处理组列于表7中。表7:试验处理组<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>在约6个月的时间内进行5次独立试验，每次试验8-10只动物。第一次试验由4只PBSNSS动物和4只PBSOVA动物构成，以保证试验系统正常运作和OVA激发动物发展出明显的嗜酸性粒细胞增多症状。随后的4次试验包含来自所述6个处理组中每组的大概1-3只动物，并且每个处理组的最终N为7-8只动物，如表7中所示。试验过程在第0天用50mg/kgOVA经腹膜内致敏化动物。在第17、18、19和20天，在上午8点至10点之间通过腹膜内注射向动物施用PBS、1ug/kgSCV-07或10ug/kgSCV-07(肽处理)。在第21天的上午8点-10点之间，在用OVA或盐水(NSS)气雾剂激发前2小时向动物施用肽。在用OVA或NSS气雾剂激发前30分钟，通过腹膜内注射向每只动物施用抗组胺剂(6.1mg/kg马来酸吡纳明)以预防由于伴随气雾剂OVA激发的过敏性反应而导致的死亡。利用DeVilbissModel35B超声喷雾器，使在树脂玻璃室(22X22X29cm)中的成对动物接触1%OVA溶液喷雾剂或NSS喷雾剂5分钟。在总共5分钟气雾化过程中观察动物，并记录下评论。在激发后的22-24小时内，处死动物。通过心脏穿刺采血，灌洗，并摘取肺叶以测量细胞浸润。在OVA或NSS激发和安乐死时，动物体重变化范围在约350-550g，平均重量约420g。该试验方法与之前公开的研究中使用的方法相似(RegalandFraser,1996;Regaletal.,2000)。细胞浸润的测定利用戊巴比妥(100-200mg/kg)使动物安乐死，通过心脏穿刺采血，并利用室温的PBS灌洗。实施气管插管，并向气管插管中引入4体积的PBS，并将其温和取出，以获得支气管肺泡灌洗液(BAL)。总灌洗液体积为60ml/kg。将BAL离心以沉淀细胞，将BAL细胞沉淀重悬在1.0mlPBS中，以测定每只动物BAL中回收的白细胞(WBC)总数。将BAL上清液在-70。C冷冻以利用Lowryetal.(1951)的方法测定BAL上清液中回收的总蛋白。根据标准方法，利用Turk's溶液在血细胞计数器中对BAL中总白细胞进行计数。由使用改良Wrights'染料(DiffQuik,AmericanScientificProducts,McGrawPark,IL)染色的BAL细胞(3X1()4细胞)的细胞离心涂片(cytospinpreparation)获得分类计数(differentialcount)。计数400个细胞，经鉴别为嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞或单核细胞。利用BAL细胞分类计数和白细胞计数计算从每只动物BAL回收的各细胞类型的总数。为了估测肺组织中嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的数量，分别对左肺叶进行处理以测定嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO)的活性，对右肺叶进行处理以测定髓过氧化物酶(MPO)的活性(Fraseretal.，1995)。剩余的肺在8(TC干燥3-5天，以测定干重(g)。灌洗后匀质化左肺尾叶的EPO活性表示为总OD/分钟。灌洗后均质化右肺尾叶的MPO活性表示为酶活性的总单位数。1ug/mlSCV-07没有抑制EPO或MPO试验。如前所述(Fraseretal.,1995)，通过测定裂解RBC后重悬的BAL细胞沉淀的OD412，对BAL中RBC的数量进行定量。同时测定BAL上清液的OD412，以估测在灌洗过程中以及在重悬细胞以进行计数之前被裂解RBC的数量。0.3ug/mlSCV-07不影响体外OD412的测量。OVA特异性IgG1按照之前的阐述(Fraseretal.，1998;Regaletal.,2000)，通过ELISA测定血清中的OVA特异性IgG1。数据表示为样品中OVA特异性IgG1的浓度除以标准品中OVA特异性IgG1的浓度(将该浓度定义为1)。通过使OVA致敏化豚鼠的血清混合物通过蛋白A琼脂糖凝胶柱来制备IgG标准品。用NSS透析回收的IgGl，并将其等分以作为试验中的标准品使用。试剂SCV-07由SciClone将200mgSCV-07运送至德卢斯市并保存于-70。C。在实验室避光称量所述化合物并避光保存。制备含20ug/ml和2ug/mlSCV-07的PBS储备液，并于以1ml的体积等分保存在-7(TC冰箱中的聚丙烯试管(Sarstedttubes;Ref72.694.105)中。同样将用于制备SCV-07溶液的PBS等分，并进行冷冻以作为对照PBS注射剂(PBS目录号Gibco10010，无钙或镁，经测定内毒素小于0.03EU/ml)。在使用的当天解冻等分试样，并在衬箔包裹的试管中避光放置在冰上。如果当天没有完全使用，将其避光储存在冰箱中并于次日用完，否则将其丢弃。给动物施用0.5ml/kgPBS和2ug/mlSCV-07或20ug/mlSCV-07,从而获得SCV1(1ug/kg)或SCV10(10ug/kg)的递送剂用于致敏化的OVA制备100ml含25mg/ml卵白蛋白(A5503，Sigma)的盐水(Baxter,无菌，无热源)溶液。将含4ml等分试样的Nunc低温保存管(Cat337516)在-70"C冷冻。利用21g针通过腹膜内向动物施用2ml/kg该OVA溶液，从而获得50mg/kg的最终递送剂量。利用OVA对该试验中的所有动物进行致敏化。用于气雾剂激发的OVA在气雾剂激发当天制备含1%OVA的室温NSS(Baxter,无菌，无热源)溶液。统计分析对所有数据进行对数转换，以均衡变量并允许构建正态参数模型。对于OVA特异性IgG1的数值，在统计分析前，将所有的数值加0.01的常数以使极小数值对对数分度中变量的影响最小化。所有图中的数值表示为7-8个数值的几何平均值+标准误差(SE)。利用ANOVA进行统计分析，并使用JMP软件(SASInstituteInc.,Cary，N.C，USA)进行对比检验。将在统计学上的显著性定义为p<0.05。结果SCV-07对OVA气雾剂产生的快速反应的影响在OVA气雾化的过程中观察动物，并将所记录的评论总结于表8中。试验者没有对处理进行盲测。如表8左栏所示，用NSS气雾剂激发的动物表现正常且没有记录到呼吸谱或运动的变化。一般而言，用OVA致敏化和激发动物，用抗组胺剂预处理的动物将不死于过敏原激发，但将出现呼吸困难，并时常地咳嗽和喘息。PBSOVA处理组的所有7只动物都出现预期的可见反应。值得注意的发现是，SCV1OVA和SCV10OVA处理组中没有对OVA气雾剂作出明显反应的动物数。这些数据表明，1ug/kg或10ug/kg的SCV-07预处理对过敏原敏化和激发的快速过敏影响具有保护作用。明显的推论是SCV-07削弱了由过敏原激发引起的快速支气管收縮。该观测结果明确地预示了随后的试验。表8在豚鼠(46只动物)的气雾化过程中记录的评论<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>SCV-07对OVA-诱导的细胞向肺浸润的影响利用OVA使所有动物致敏化，并测定SCV-07对用NSS气雾剂激发的动物(阴性对照，无过敏反应)的影响和对用OVA气雾剂激发的动物的影响。通过测量匀质化肺中嗜酸性粒细胞过氧化物酶，对肺组织中的嗜酸性粒细胞进行估测，并且通过测量髓过氧化物酶对肺组织中的嗜中性粒细胞进行估测(图4)。本发明人实验室和其他实验室之前的研究已证实这些测量值可用于估测组织中的炎性细胞。此外，本发明人测定了气道中存在的白细胞的数量和类型，即BAL细胞(图5-6)。SCV-07对肺中固有细胞的影响首先采用ANOVA的统计学分析，与仅用NSS气雾剂激发的对照动物(n=24)对比，以确定SCV-07是否对肺组织或气道中的固有嗜酸性粒细胞或嗜中性粒细胞具有显著影响。如图4所示，1ug/kgSCV-07显著降低了用NSS气雾剂激发的动物的MPO，10ug/kgSCV-07显著降低了EPO(*与PBSNSS对照相比，p<0.05)。这些数据表明，SCV-07处理显著降低了肺组织中固有嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的数量(图4)。然而，在用NSS激发的对照动物的BAL中，SCV-07没有对细胞组成造成显著影响(图5，NSS)。SCV-07对OVA-诱导的细胞浸润的影响如图4和5所示，ANOVA分析表明OVA对肺EPO和所有BAL细胞类型具有显著的整体效果。利用OVA激发，肺MPO没有显著增加，这与本发明人之前的结果一致。由于利用SV-07处理改变了固有嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞，本发明人进行ANOVA对比检验(从PBSNSS到PBSOVA的变化)vs(从SCV1NSS到SCV1OVA的变化)(从PBSNSS到PBSOVA的变化)vs(从SCV10NSS到SCV10OVA的变化)如图4所示，利用10ug/kgSCV-07处理后肺EPO的变化大于用PBS处理后的变化(#)。肺MPO的变化没有随SCV-07处理而改变。就BAL细胞而言，BAL嗜中性粒细胞的变化随SCV-07处理而改变。这些区别在某种程度上是由于SCV-07处理后固有嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的减少造成的。用百分数表示的细胞分类也示于图6A-6C中，以与在小鼠哮喘模型(SciClonedoc43-10718)中的SCV-07研究进行比较。在用OVA气雾剂激发的SCV-07处理的动物中，BAL中嗜酸性粒细胞的百分数有减少的趋势(图6A)。然而，BAL中嗜酸性粒细胞的总数没有改变(图5B)。SCV-07对OVA-诱导的肺损伤和/或微血管渗透性变化的影响已知过敏原激发引起肺中微血管渗透性的增加并可引起红细胞向气道中渗漏的肺损伤。这些事件中的任一个都可能由于血浆蛋白或间质液向气道的渗漏而引起BAL中蛋白含量提高。通过测定BAL中RBC(图7A-7B)和BAL液体中的总蛋白含量(图7C)评估肺损伤和/或微血管渗透性的变化。通过裂解细胞沉淀并测定所释放血红蛋白的00412来估测BAL中的RBC数量(图7A)。此外，还测定了BAL上清液中的OD^以估测在灌洗前或灌洗过程中以及重悬细胞以进行计数前被裂解的RBC数量(图7B)。从图7可以看出，用PBS处理的动物的OVA激发显著提高了BAL中RBC的数量以及BAL中的总蛋白量。从NSS到OVA的变化的ANOVA对比表明，1ug/kg或10ug/kgSCV-07都显著消减BAL中RBC的数量(#，图7A)。此外，SCV-07还显著降低了BAL上清液的OD412，这表明在收集灌洗液的过程中被裂解的RBC显著减少^，图7B)。SCV-07处理没有使BAL液体中的总蛋白受到影响(图7C)。SCV-07对血清OVA-特异性IgG1抗体的影响参与豚鼠肺过敏反应的肥大细胞致敏抗体包括IgE和IgGl抗体二者。在没有佐剂存在的情况下用OVA致敏的豚鼠主要产生OVA特异性IgG1抗体。本实验室之前的研究已经确定，在本研究中用于致敏动物的方法不可能引起OVA特异性IgE的产生(Fraseretal.，1995;RegalandFmser，1996)。为了确保SCV-07处理观察到的任何影响都不是由于所产生的OVA特异性IgG1抗体的改变而引起的，通过ELISA测定了血清中的浓度(图8)。由于在本研究中所有动物都用OVA致敏化，在所有组中都可以测到OVA特异性IgG1抗体。SCV-07处理或OVA激发都没有对OVA特异性IgG1抗体在血清中的浓度造成显著影响。一般性结论和讨论哮喘的控制是重要的卫生保健问题最近的研究清楚地表明，利用目前的药物并不能对多数哮喘症进行很好地控制。现实世界哮喘控制和治疗的评价(RealworldEvaluationofAsthmaControlandTreatment,REACT)研究表明，未受控制的哮喘非常普遍。他们的结果证明，55%使用标准哮喘药的患者患有未受控制的哮喘。尽管这些患者中的绝大多数都进行了健康护理，但仍发生未受控制的哮喘(Petersetal.,2007)。还不清楚这种对哮喘控制的缺乏是否是由于没有按照最佳方案使用现有药剂，或者由于现有药剂在许多哮喘患者中没有靶向正确的介体和/或事件的事实。因此，仍需要新型的哮喘疗法，不论其靶向对过敏原的快速反应还是靶向由接触过敏原产生的更多慢性炎性作用。当然，有证据表明，在快速过敏反应中释放的介体可以引发导致炎性疾病的更多慢性作用的事件(Paul，1999)。本研究在豚鼠模型中的主要发现快速过敏反应观察到对豚鼠的SCV-07治疗使见于OVA气雾剂激发的快速过敏反应过程中的动物咳嗽、呼吸困难和一般疼痛减少。之前关于小鼠模型的研究并没有报道关于与气雾剂过敏原激发过程中的快速过敏反应的任何发现。通常，与豚鼠相比，对过敏原激发作出应答的小鼠的肺功能变化很小，并且小鼠不需要抗组胺剂预处理来防止快速过敏反应过程中的死亡。本发明人关于SCV-07对豚鼠模型中快速反应的作用的观察结果表明，SCV-07对过敏性疾病具有在临床上非常有用的特性。应该进一步研究SCV-07治疗对皮肤和肺中的快速过敏反应的效用。过敏性肺部炎症豚鼠对过敏原致敏化和激发做出响应，在过敏原激发后24小时内炎性细胞向肺浸润。检测总细胞数时发现，5天的SCV-07预治疗没有抑制嗜酸性粒细胞向豚鼠肺部的浸润的改变(图5)。SCV-07倾向于降低过敏原激发后BAL中集聚的嗜酸性粒细胞的百分数(图6)。然而，这种降低没有统计学上的显著性。气道中细胞类型的百分数具有临床重要性还是气道中细胞类型的总数是进行评价的重要变量尚存在争论。对这二者中的任一个进行的评价都得到相同的结论(图5-6)。SCV-07治疗并没有明显抑制过敏原诱导的炎性细胞向豚鼠肺的浸润。然而，SCV-07治疗明显降低了对照动物的肺总EPO和MPO，这表明所述化合物影响正常状态的肺中的固有嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的数量。在这一发现之后需要对不同处理组豚鼠的肺进行组织病理学检查以确定单独的SCV-07处理是否改变固有细胞的数量。之前用SCV-07在过敏和哮喘模型系统中的研究有限。本发明人回顾了在小鼠哮喘模型中对SCV-07的研究(SciCloneDoc43-10718)。在所述小鼠研究中，利用OVA对两组不同年龄的小鼠进行致敏化和激发，并报道了细胞浸润。在两组不同年龄的小鼠中进行研究的基本原理并不清楚。在本发明利用豚鼠的研究中，仅对一个年龄组进行了评价。本发明人使用200-350g雌性豚鼠，这是因为此前发明人在年幼和成年、雄性和雌性豚鼠中的研究表明该性别和年龄的动物恒定地产生强的过敏性肺部炎症(Regaletal.,2006)。这些动物在研究过程中积极生长，并且该体重范围内的动物通常用于豚鼠过敏性炎症模型。在所报道的小鼠研究中，报道了6-8周小鼠的BAL中嗜酸性粒细胞的百分数的降低适度，且总细胞数没有变化。在18-20周龄动物中，利用SCV处理没有观察到细胞类型百分数的变化，但SCV-07使18-20周龄动物BAL中的总嗜酸性粒细胞减少。在所述小鼠研究中，没有报道来自未致敏动物或被致敏但未用气雾剂OVA激发的动物的BAL的细胞分类或细胞总数。正常的豚鼠在肺中具有固有的嗜酸性粒细胞群，然而在正常小鼠肺中嗜酸性粒细胞并非如此明显。在本发明人的研究中，由于SCV-07处理对基线EPO和MPO测量的影响，利用适当的对照肽预处理组对NSS和OVA气雾剂间变量的改变进行统计学分析是重要的。对于小鼠数据无此类比较可获得。肺损伤或微血管渗透性的变化豚鼠肺中的严重过敏反应伴随着24小时后BAL中红细胞数量的增加。很明显，SCV-07显著抑制了该事件(图7)。根据本发明人的研究设计不能确定这反映了观察到的动物快速过敏反应的削弱(最初5分钟)，还是反映了在快速反应后且在最初24小时内肺中发生的损伤。然而，SCV-07处理后BAL中RBC数量的明显差异表明，所述化合物具有非常明显的保护作用。该保护作用具有非常重要的临床意义，应该在其后进行进一步的试验。体液免疫反应在利用OVA起始致敏后17天开始SCV-07治疗，这样初次免疫应答不可能受到肽处理的影响。过敏原激发后，在灌洗时测定OVA特异性IgG1的血清浓度。与期望相同，处理组中IgG1的血清水平没有显著差异。这表明，在过敏反应中观察到的任何变化都不可能是由介导该应答的亲细胞抗体的可用性差异导致的。这在某种程度上与小鼠研究不同，在小鼠研究中，在用SCV-07处理的小鼠中观察对OVA-特异性IgE的小但显著的作用。然而在小鼠模型中SCV-07处理不同，其在第二次致敏注射OVA加氢氧化铝(alum)后仅一天即开始。研究的优势和局限性豚鼠过敏性肺部炎症模型是否反映了人哮喘症一直备受争议。豚鼠模型的优点在于易于发生嗜酸性粒细胞向肺部的浸润。另外，豚鼠易于在没有佐剂的情况下产生针对OVA的抗体。缺点在于豚鼠不像人那样易于产生IgE抗体，而是产生亲细胞的IgGl抗体。与人一样，豚鼠对过敏原激发产生明显的快速支气管收縮反应，而该反应在小鼠模型中很小且持续时间短。此外，本发明人的模型中，必须用抗组胺剂对豚鼠进行预处理，否则在5分钟气雾剂处理过程中会有高达50%的豚鼠死亡。因此，该额外的药物处理可能使解释复杂化。EPO和MPO的测量分别提供了肺叶中总嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的图谱，但没有提供关于这些细胞位置的信息。随后的组织病理学观察对于检测炎性细胞的位置并确认所述生化结果是必要的。在快速反应过程中记录的评论表明，SCV-07保护动物使其不产生由于接触过敏原而导致的快速支气管收縮反应。不过，在这一令人感兴趣的观察结果之后需要进行肺功能测量。结论在该有效的哮喘豚鼠模型中，SCV-07显示出降低快速过敏反应和随后的肺损伤的功效，但对于阻止炎性细胞向过敏性肺部的浸润无效。进一步的研究应检测SCV-07抑制过敏原诱导的支气管收縮的能力。此外，基于SCV-07对肺损伤的保护作用，应当评价其对在皮肤和肺中阻止过敏原诱导的微血管渗透性变化以及肥大细胞介体释放变化的能力。参考文献FraserDG，RegalJF,andArndtML:Trimelliticanhydride-inducedallergicresponseinthelung:Roleofthecomplementsystemincellularchanges.J.PharmacolexpTher273:793-謝，1995.FraserDG，GrazianoFM,LarsenCPandRegalJF:TheroleofIgGIandlgG2intrimelliticanhydride-inducedallergicresponseintheguineapiglung.ToxicologyandAppliedPharmacology150:218-227,1998.LarsenCPandRegalJF:Trimelliticanhydride-inducedcellularinfiltrationintoguineapiglungvarieswithagebutnotgender,lntArch.AllergyImmunol127:63-72，2002.LowryOJ，RosebroughNJ,FairAL，RandallPJ:ProteinmeasurementwiththeFolinphenolreagent.JBiolChem1951;193:265-275.PaulWE:FundamentalImmunology,4thedition,1999.Lippincott-RavenPublishers,Philadelphia.PetersSP,JonesCA,HaselkomT，MinkDR，ValacerDJ，andWeissST:national^Web-basedsurvey.JAllergyClinImmunol119:1454-1461,2007.RegalJFandFraserDG:Systemiccomplementsystemdepletiondoesnotinhi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