专利名称：适用于治疗哺乳动物异常细胞生长的6-[2-(甲基-氨甲酰基)苯基硫基]-3-e-[2-(吡啶-2 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的新颖多晶型及其制备方法。本发明亦涉及含有至少一种多晶型的药物组合物以及该多晶型及组合物的治疗或预防用途。
背景技术：
本发明涉及6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑(亦称作“化合物1”)的新颖多晶型，
其可用于治疗哺乳动物的异常细胞生长，例如，癌症。本发明亦涉及包含该多晶型的组合物以及使用该组合物治疗哺乳动物(尤其是人类)的异常细胞生长的方法。
化合物1以及其药物上可接受的盐阐述于美国专利第6,534,524号及美国专利第6,531,491号中。制造化合物1的方法阐述于美国专利第7,232,910号及美国申请公开文本第2006-0091067号及第2007-0203196号及WIPO国际公开文本第WO 2006/048745号中。化合物1的多晶型及药物组合物亦阐述于美国申请公开文本第2006-0094763号及WIPO国际公开文本第WO 2006/123223号中。化合物1的剂型亦阐述于美国申请公开文本第2004-0224988号中。
化合物1是一种研发用于早期至晚期癌症的血管内皮生长因子(VEGF)/血小板衍生生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶(RTK)的强效及选择性抑制剂。已确认蛋白酪氨酸激酶为癌症治疗中的关键目标。生长因子配体及其各自的RTK为肿瘤血管生成及生长所需。VEGF及PDGF是血管生成期间导致形成新血管的内皮细胞分支、延长及存活的过程中的关键组分。不需要的血管生成是诸如下列等若干疾病的标志视网膜病、银屑病、类风湿性关节炎、年龄相关性黄斑变性(AMD)及癌症(包含实体瘤)Folkman，Nature Med.，1，27-31(1995)。
本领域的技术人员理解，需要具有拥有适合于可靠配制及制造的物理性质的结晶或非晶形形式。该性质包括过滤性、吸湿性及流动性以及对热、湿气及光的稳定性。
多晶型物是相同化合物的不同晶型。术语多晶型物可包含或可不含其它包含相同化合物的水合物(例如，存于结晶结构中的结合水)及溶剂合物(例如，除水外的结合溶剂)的固态分子形式。结晶多晶型物通常因分子在晶格中的不同填装方式而具有不同的晶体结构。此产生可直接影响其物理性质(例如，晶体或粉末的X-射线衍射特征)的不同的晶体对称性及/或单位晶胞参数。
多晶型对制药工业且尤其是对那些涉及适宜剂型开发的产业而言具有价值。如果多晶型在临床或稳定性研究期间未保持恒定，则所用或所研究的确切剂型批与批之间可能不具有可比性。当化合物用于临床研究或商业产品时，由于存在的杂质可产生不期望的毒理学作用，因此亦需要具有以高纯度生成具有选定多晶型的化合物的方法。某些多晶型亦可呈现改进热力学稳定性或可更容易地以高纯度大量生产，且因此更适用于包含在药物制剂中。由于具有不同的晶格能量，某些多晶型物可显示诸如下列的其它有利的物理性质没有吸湿倾向、改进的溶解性及改进的溶解速率。
本文包括对本发明背景的论述，用于解释本发明的上下文。不应将此理解为承认所提及任一材料在截至任一权利要求的优先权日为止在任一国家中被公开、已知或为公知常识的一部分。
发明内容
尽管已经鉴别了化合物1的几种多晶型物，但每一种多晶型可通过几种不同分析参数(单独或组合)被独特地鉴别，所述分析参数例如，但不限于粉末X-射线衍射图谱峰或两个或更多个峰的组合；固态NMR13C及/或15N化学位移或两个或更多个化学位移的组合；拉曼(Raman)位移峰或两个或更多个拉曼位移峰的组合；或它们的组合。
本发明的一方面提供表示为化合物1的6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，
其中该晶型是XXV型的多晶型物。举例而言，在一个实施方案中，本发明提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于5.1±0.1衍射角(2θ)处的峰。在又一个实施方案中，该晶型具有的粉末X-射线衍射图谱进一步包括位于15.9±0.1衍射角(2θ)处的峰。在另一个实施方案中，该晶型具有的粉末X-射线衍射图谱进一步包括位于7.9±0.1、10.7±0.1及18.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。在另一个实施方案中，该晶型具有的粉末X-射线衍射图谱进一步包括位于7.9±0.1、15.9±0.1及18.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。在另一个实施方案中，该晶型具有的粉末X-射线衍射图谱进一步包括位于10.7±0.1、15.9±0.1及26.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。在另一个实施方案中，该晶型具有的粉末X-射线衍射图谱进一步包括位于7.9±0.1、10.7±0.1、15.9±0.1及26.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。在另一个实施方案中，该晶型具有的粉末X-射线衍射图谱进一步包括位于7.9±0.1、10.7±0.1、15.9±0.1、18.2±0.1及26.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于7.9±0.1、10.7±0.1及18.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于7.9±0.1、15.9±0.1及18.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于10.7±0.1、15.9±0.1及26.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于7.9±0.1、10.7±0.1、15.9±0.1及26.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于基本上与
图1中所示相同的衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的固态NMR光谱包括位于167.4±0.2、157.7±0.2及116.6±0.2ppm处的13C化学位移。
本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的固态NMR光谱包括位于167.4±0.2、157.7±0.2、116.6±0.2及25.6±0.2ppm处的13C化学位移。
本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的固态NMR光谱包括位于基本上与图2中所示相同的位置处的13C化学位移。
本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于5.1±0.1及15.9±0.1衍射角(2θ)处的峰，且其中该晶型具有的固态NMR光谱包括位于167.4±0.2、157.7±0.2及116.6±0.2ppm处的13C化学位移。
本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于5.1±0.1及15.9±0.1衍射角(2θ)处的峰，且其中该晶型具有的固态NMR光谱包括位于167.4±0.2、157.7±0.2、116.6±0.2及25.6±0.2ppm处的13C化学位移。
本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于基本上与图1中所示相同的衍射角(2θ)处的峰，且其中该晶型具有的固态NMR光谱包括位于基本上与图2中所示相同的位置处的13C化学位移。
本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的拉曼光谱包括位于基本上与图3中所示相同的位置处的拉曼位移峰(cm-1)。
本发明的又一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型是XVI型的多晶型物。举例而言，在一个实施方案中，本发明提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于10.2±0.1、10.6±0.1及16.8±0.1衍射角(2θ)处的峰。在又一个实施方案中，该晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于10.2±0.1、10.6±0.1及17.9±0.1衍射角(2θ)处的峰。在又一个实施方案中，该晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于10.2±0.1、10.6±0.1及18.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。在又一个实施方案中，该晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于10.2±0.1、10.6±0.1及25.4±0.1衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于基本上与图4中所示相同的衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型是XLI型的多晶型物。举例而言，在一个实施方案中，本发明提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于6.0±0.1及11.5±0.1衍射角(2θ)处的峰。
在又一个实施方案中，该晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于6.0±0.1及21.0±0.1衍射角(2θ)处的峰。
在又一个实施方案中，该晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于6.0±0.1及26.9±0.1衍射角(2θ)处的峰。
在另一个实施方案中，该晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于6.0±0.1、11.9±0.1及22.8±0.1衍射角(2θ)处的峰。
在另一个实施方案中，该晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于11.9±0.1、21.0±0.1及22.8±0.1衍射角(2θ)处的峰。
在另一个实施方案中，该晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于11.9±0.1、21.0±0.1及26.9±0.1衍射角(2θ)处的峰。
在另一个实施方案中，该晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于11.9±0.1、21.0±0.1及23.1±0.1衍射角(2θ)处的峰。
在另一个实施方案中，该晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于11.5±0.1、15.6±0.1及16.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。
在另一个实施方案中，该晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于11.5±0.1、15.6±0.1及16.5±0.1衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于基本上与图6中所示相同的衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的固态NMR光谱包括位于150.1±0.2、136.6±0.2、135.0±0.2、116.9±0.2及27.5±0.2ppm处的13C化学位移。
本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的固态NMR光谱包括位于基本上与图7中所示相同的位置处的13C化学位移。
本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的固态NMR光谱包括位于-50.2±0.2、-79.0±0.2、-187.1±0.2及-263.2±0.2ppm处的15N化学位移。
本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的固态NMR光谱包括位于基本上与图8中所示相同的位置处的15N化学位移。
本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于6.0±0.1及11.5±0.1衍射角(2θ)处的峰且其中该晶型具有的固态NMR光谱包括位于150.1±0.2及27.5±0.2ppm处的13C化学位移。
本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于6.0±0.1、11.5±0.1及11.9±0.1衍射角(2θ)处的峰且其中该晶型具有的固态NMR光谱包括位于150.1±0.2、136.6±0.2、135.0±0.2、116.9±0.2及27.5±0.2ppm处的13C化学位移。
本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于基本上与图6中所示相同的衍射角(2θ)处的峰，且其中该晶型具有的固态NMR光谱包括位于基本上与图7中所示相同的位置处的13C化学位移。
本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于基本上与图6中所示相同的衍射角(2θ)处的峰，且其中该晶型具有的固态NMR光谱包括位于基本上与图8中所示相同的位置处的15N化学位移。
本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的拉曼光谱包括位于基本上与图9中所示相同的位置处的拉曼位移峰(cm-1)。
本发明的又一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型是IX型的多晶型物。举例而言，在一个实施方案中，本发明提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于7.7±0.1、8.1±0.1、8.5±0.1及14.3±0.1衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，该晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于7.7±0.1、8.1±0.1、8.5±0.1及18.3±0.1衍射角(2θ)处的峰。在另一方面，该化合物1晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于基本上与图10中所示相同的衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的固态NMR光谱包括位于171.4±0.2及28.0±0.2ppm处的13C化学位移。在另一方面，化合物1的所述晶型具有的固态NMR光谱包括位于基本上与图11中所示相同的位置处的13C化学位移。
本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于基本上与图10中所示相同的衍射角(2θ)处的峰，且其中该实质上纯的晶型具有的固态NMR光谱包括位于基本上与图11中所示相同的位置处的13C化学位移。
本发明的又一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型是XII型的多晶型物。举例而言，在一个实施方案中，本发明提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于11.9±0.1、18.1±0.1及31.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。在另一个实施方案中，本发明提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于11.9±0.1、28.1±0.1及31.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。在另一个实施方案中，本发明提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于16.8±0.1、28.1±0.1及31.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。在另一个实施方案中，本发明提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于25.3±0.1、28.1±0.1及31.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于基本上与图12中所示相同的衍射角(2θ)处的峰。
本发明的又一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型是XV型的多晶型物。举例而言，在一个实施方案中，本发明提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于10.1±0.1、11.9±0.1、15.2±0.1、21.5±0.1及26.3±0.1衍射角(2θ)处的峰。在另一个实施方案中，本发明提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于10.1±0.1、21.5±0.1、25.0±0.1及25.3±0.1衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供化合物1的晶型，其中所述的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于基本上与图13中所示相同的衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供化合物1的非晶形形式，其中所述的非晶形形式具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于基本上与图14及15中所示相同的衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供化合物1的非晶形形式，其中所述的非晶形形式具有的固态NMR光谱包括位于基本上与图16中所示相同的位置处的13C化学位移。
在又一方面，本发明涵盖，本文所述化合物1的晶型可在化合物1的其它结晶或非晶形形式或其混合物存在的情况下存在。因此，在一个实施方案中，本发明提供任一如本文所述化合物1的晶型，其中所述的晶型以固体形式存在，该固体形式包含小于95重量％、小于90重量％、小于80重量％、小于70重量％、小于60重量％、小于50重量％、小于40重量％、小于30重量％、小于20重量％、小于10重量％、小于5重量％、小于3重量％或小于1重量％的化合物1的任一其它物理形式。举例而言，在一个实施方案中，为包括化合物1晶型的化合物1的固体形式，所述的化合物1晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于5.1±0.1衍射角(2θ)处的峰，且其中所述的固体形式包含小于95重量％、小于90重量％、小于80重量％、小于70重量％、小于60重量％、小于50重量％、小于40重量％、小于30重量％、小于20重量％、小于10重量％、小于5重量％、小于3重量％或小于1重量％的化合物1的任一其它物理形式。
进一步举例而言，本发明提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于5.1±0.1衍射角(2θ)处的峰。在又一个实施方案中，所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于5.1±0.1及15.9±0.1衍射角(2θ)处的峰。在又一个实施方案中，所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于5.1±0.1、7.9±0.1、10.7±0.1及18.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。在又一个实施方案中，所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于5.1±0.1、7.9±0.1、15.9±0.1及18.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。在又一个实施方案中，所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于5.1±0.1、10.7±0.1、15.9±0.1及26.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。在又一个实施方案中，所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于5.1±0.1、7.9±0.1、10.7±0.1、15.9±0.1及26.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。在又一个实施方案中，所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于5.1±0.1、7.9±0.1、10.7±0.1、15.9±0.1、18.2±0.1及26.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于基本上与图1中所示相同的衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的固态NMR光谱包括位于167.4±0.2、157.7±0.2及116.6±0.2ppm处的13C化学位移。
本发明的另一方面提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的固态NMR光谱包括位于167.4±0.2、157.7±0.2、116.6±0.2及25.6±0.2ppm处的13C化学位移。
本发明的另一方面提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的固态NMR光谱包括位于基本上与图2中所示相同的位置处的13C化学位移。
本发明的另一方面提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型是XXV型的实质上纯的多晶型物。
进一步举例而言，本发明提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于10.2±0.1、10.6±0.1及16.8±0.1衍射角(2θ)处的峰。在又一个实施方案中，所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于10.2±0.1、10.6±0.1及17.9±0.1衍射角(2θ)处的峰。在又一个实施方案中，所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于10.2±0.1、10.6±0.1及18.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。在又一个实施方案中，所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于10.2±0.1、10.6±0.1及25.4±0.1衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于基本上与图4中所示相同的衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型是XVI型的多晶型物。
本发明的另一方面提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型是XLI型的多晶型物。举例而言，在一个实施方案中，本发明提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于6.0±0.1及11.5±0.1衍射角(2θ)处的峰。
在又一个实施方案中，所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于6.0±0.1及21.0±0.1衍射角(2θ)处的峰。
在又一个实施方案中，所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于6.0±0.1及26.9±0.1衍射角(2θ)处的峰。
在另一个实施方案中，所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于6.0±0.1、11.9±0.1及22.8±0.1衍射角(2θ)处的峰。
在另一个实施方案中，所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于11.9±0.1、21.0±0.1及22.8±0.1衍射角(2θ)处的峰。
在另一个实施方案中，所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于11.9±0.1、21.0±0.1及26.9±0.1衍射角(2θ)处的峰。
在另一个实施方案中，所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于11.9±0.1、21.0±0.1及23.1±0.1衍射角(2θ)处的峰。
在另一个实施方案中，所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于11.5±0.1、15.6±0.1及16.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。
在另一个实施方案中，所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于11.5±0.1、15.6±0.1及16.5±0.1衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于基本上与图6中所示相同的衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的固态NMR光谱包括位于150.1±0.2、136.6±0.2、135.0±0.2、116.9±0.2及27.5±0.2ppm处的13C化学位移。
本发明的另一方面提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的固态NMR光谱包括位于基本上与图7中所示相同的位置处的13C化学位移。
本发明的另一方面提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的固态NMR光谱包括位于-50.2±0.2、-79.0±0.2、-187.1±0.2及-263.2±0.2ppm处的15N化学位移。
本发明的另一方面提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的固态NMR光谱包括位于基本上与图8中所示相同的位置处的15N化学位移。
本发明的另一方面提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于6.0±0.1、11.5±0.1及11.9±0.1衍射角(2θ)处的峰，且其中该实质上纯的晶型具有的固态NMR光谱包括位于150.1±0.2、136.6±0.2、135.0±0.2、116.9±0.2及27.5±0.2ppm处的13C化学位移。
本发明的另一方面提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于基本上与图6中所示相同的衍射角(2θ)处的峰，且其中该实质上纯的晶型具有的固态NMR光谱包括位于基本上与图7中所示相同的位置处的13C化学位移。
本发明的另一方面提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于基本上与图6中所示相同的衍射角(2θ)处的峰，且其中该实质上纯的晶型具有的固态NMR光谱包括位于基本上与图8中所示相同的位置处的15N化学位移。
本发明的另一方面提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的拉曼光谱包括位于基本上与图9中所示相同的位置处的拉曼位移峰(cm-1)。
本发明的又一方面提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述的晶型是IX型的多晶型物。举例而言，在一个实施方案中，本发明提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于7.7±0.1、8.1±0.1、8.5±0.1及14.3±0.1衍射角(2θ)处的峰。在又一个实施方案中，所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于7.7±0.18.1±0.1、8.5±0.1及18.3±0.1衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的固态NMR光谱包括位于171.4±0.2及28.0±0.2ppm处的13C化学位移。
本发明的另一方面提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于基本上与图10中所示相同的衍射角(2θ)处的峰，且其中该实质上纯的晶型具有的固态NMR光谱包括位于基本上与图11中所示相同的位置处的13C化学位移。
本发明的又一方面提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型是XII型的多晶型物。举例而言，在一个实施方案中，本发明提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于11.9±0.1、18.1±0.1及31.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。在另一个实施方案中，本发明提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于11.9±0.1、28.1±0.1及31.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。在另一个实施方案中，本发明提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于16.8±0.1、28.1±0.1及31.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。在另一个实施方案中，本发明提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于25.3±0.1、28.1±0.1及31.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于基本上与图12中所示相同的衍射角(2θ)处的峰。
本发明的又一方面提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型是XV型的多晶型物。举例而言，在一个实施方案中，本发明提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于10.1±0.1、11.9±0.1、15.2±0.1、21.5±0.1及26.3±0.1衍射角(2θ)处的峰。在另一个实施方案中，本发明提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于10.1±0.1、21.5±0.1、25.0±0.1及25.3±0.1衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供一种实质上纯的化合物1的晶型，其中所述实质上纯的晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于基本上与图13中所示相同的衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供一种实质上纯的化合物1的非晶形形式，其中所述实质上纯的非晶形形式具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于基本上与图14中所示相同的衍射角(2θ)处的峰。本发明的另一方面提供一种实质上纯的化合物1的非晶形形式，其中所述实质上纯的非晶形形式具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于基本上与图15所示相同衍射角(2θ)处的峰。
本发明的另一方面提供一种实质上纯的化合物1的非晶形形式，其中所述实质上纯的非晶形形式具有的固态NMR光谱包括位于基本上与图16中所示相同的位置处的13C化学位移。
本发明的又一方面提供一种包含本文所述化合物1的任一晶型或非晶形形式的药物组合物。在又一方面，本发明提供一种包含本文所述化合物1的任一晶型或非晶形形式或药物组合物的口服剂型。举例而言，在一个实施方案中，所述口服剂型是片剂、丸剂、糖锭剂芯或胶囊。举例而言，在一个实施方案中，该口服剂型是片剂或胶囊。进而言之，举例而言，在一个实施方案中，本发明提供一种包括本文所述化合物1的任一晶型或非晶形形式或药物组合物的片剂。举例而言，在一个实施方案中，所述片剂包括约1至约10mg化合物1的晶型或非晶形形式。进而言之，举例而言，所述片剂包括约1至约5mg化合物1的晶型或非晶形形式。甚至进而言之，举例而言，所述片剂包括约1mg化合物1的晶型或非晶形形式。甚至进而言之，举例而言，所述片剂包括约2mg、约3mg、约4mg或约5mg化合物1的晶型或非晶形形式。更进一步举例而言，该化合物1的晶型是XXV型。仍进而言之，举例而言，化合物1的晶型是XLI型。
本发明的又一方面提供一种制备呈XXV型的化合物1的方法，该方法包括加热化合物1的晶型XVI。举例而言，在一个实施方案中，在适当溶剂存在下实施所述加热。在一个实施方案中，所述溶剂是乙醇。在又一个实施方案中，在加热之前或期间将XXV型的晶种与晶型XVI组合。
本发明的又一方面提供一种用于制备呈晶型XVI的化合物1的方法，该方法包括将化合物1的VIII型溶于适当溶剂中并加热。
本发明的又一方面提供一种用于制备呈晶型XLI的化合物1的方法，该方法包括加热化合物1的晶型XVI。举例而言，在一个实施方案中，在适当溶剂存在下实施所述加热。在一个实施方案中，所述溶剂是乙醇。在又一个实施方案中，在加热之前或期间将XLI型的晶种与晶型XVI组合。
本发明的又一方面提供一种由晶型XLI制备非晶形的化合物1的方法，该方法包括研磨化合物1的晶型XLI。举例而言，在一个实施方案中，通过球磨实施所述研磨。
本发明的又一方面提供一种治疗哺乳动物的癌症的方法，该方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的本文所述化合物1的任一晶型或任一药物组合物。
在任意前述方法实施方案的特定方面，所述方法进一步包括给予一种或多种抗肿瘤剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂或抗增殖剂。
定义 除非另有说明，否则本文所用术语“治疗”意指逆转、减轻此术语适用的障碍或病况或此种障碍或病况的一种或多种症状、抑制其进展，或预防此术语适用的障碍或病况或此种障碍或病况的一种或多种症状。除非另有说明，否则本文所用术语“治疗”是指如上文刚刚定义的“治疗”的行为。
本文所用术语“化合物1”意指化学化合物6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑，亦由如下结构式表示
在提及特定结晶或非晶形形式时，本文所用术语“实质上纯的”意指该结晶或非晶形形式包含小于10重量％，优选小于5重量％，优选小于3重量％，优选小于1重量％的该化合物的任意其它物理形式。
在提及X-射线衍射峰位置时，本文所用术语“基本上相同的”意指考虑典型峰位置及强度可变性。举例而言，本领域的技术人员理解，峰位置(2θ)会显示一定的可变性，通常，多达0.1至0.2度，视所用溶剂以及用于量测衍射的装置而定。进而言之，本领域的技术人员理解，相对峰强度会显示仪器间的变异性以及由结晶度、优选定向、所制备的试样表面及本领域的技术人员已知的其它因素造成的变异性，且仅应视为定性测量。类似地，在提及固态NMR光谱及拉曼光谱时，本文所用“基本上相同的”欲亦涵盖与这些分析技术相关的变异性，该变异性为本领域的技术人员所知。举例而言，在固态NMR中量测的13C化学位移对于充分限定的峰通常具有至多0.2ppm的变异性，对于宽谱线具有甚至更大的变异性，而拉曼位移通常具有约2cm-1的变异性。
术语“多晶型物”是指相同化合物的不同晶型且包括但不限于包含相同化合物的水合物(例如，存于结晶结构中的结合水)及溶剂合物(例如，除水以外的其它结合溶剂)的其它固态分子形式。
术语“2θ数值”或“2θ”是指基于X-射线衍射实验的实验设置的以度计的峰位置且是衍射图谱的常见横坐标单位。所述试验设置要求如果在入射光束与某一晶面形成角θ(θ)时反射被衍射，则以角2θ(2θ)记录反射的光束。应理解，本文所提及具体多晶型的具体2θ数值意欲意指使用本文所述的X-射线衍射实验条件测量的2θ数值(以度计)。举例而言，如本文所述，使用CuKα(波长1.54056
)作为辐射源。
术语“非晶形”是指具有如下性质的任意固体物质(i)在三维中缺乏有序性，或(ii)在小于三维中呈现有序性，仅在短距离内呈现有序性(例如，小于10
)，或二者。因此，非晶形物质包含具有(例如)一维或二维平移顺序(液晶)、取向无序(取向无序的晶体)或构象无序(构象无序的晶体)的部分结晶材料及结晶中间相。非晶形固体可通过已知技术(包含X-射线粉末衍射(XRPD)结晶学、固态核磁共振(ssNMR)光谱法、示差扫描热量测定法(DSC)或这些技术的某些组合)来表征。如下文所阐明，非晶形固体具有扩散XRPD图谱，其通常由一个或两个宽峰构成(即，具有约5°2θ或更大的基础宽度的峰)。
术语“结晶”是指呈现三维顺序的任意固体物质，与非晶形固体物质相反，其给出具有界定分明的峰的独特XRPD图谱。
术语“溶剂合物”阐述一种包括药物物质及化学计算量或非化学计算量的一种或多种溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。当溶剂与药物紧密结合时，所得复合物将具有与湿度无关的充分确定的化学计算量。然而，当该溶剂是微弱地结合时，如在通道溶剂合物及吸湿性化合物中，该溶剂含量将会取决于湿度及干燥条件。在这些情形中，该复合物通常为非化学计算量的。
术语“水合物”阐述一种包括药物物质及化学计算量或非化学计算量的水的溶剂合物。
术语“粉末X-射线衍射图谱”或“PXRD图谱”是指实验观测到的衍射图或源自其的参数。通过峰位置(横坐标)及峰强度(纵坐标)表征粉末X-射线衍射图谱。
术语“药物组合物”是指包含一种或多种本文所述化合物1的多晶型及诸如生理学上/药物上可接受的载体、稀释剂、介质及/或赋形剂等化学组分的组合物。药物组合物的目的在于促进对诸如人或其它哺乳动物等生物给予化合物。
术语“药物上可接受的”“载体”、“稀释剂”、“介质”或“赋形剂”是指可与特定药用物质一起包含以形成药物组合物且可为固体或液体的材料。示例性固体载体是乳糖、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸及诸如此类。示例性液体载体是糖浆、花生油、橄榄油、水及诸如此类。同样地，载体或稀释剂可包括本领域中已知的延时或缓释材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬酯酸甘油酯(单独或与蜡剂混合)、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯及诸如此类。
本发明的详细描述 已发现化合物1可以多种晶型(多晶型物)或作为非晶形形式存在。这些形式可用于治疗过度增生性适应证(包含癌症)的配制产品。就诸如生物利用度、稳定性及可制造性等性质而言，每一形式可具有优于其它形式的优点。已经发现与其它多晶型相比，化合物1的新颖晶型可能更适用于大量制备及处理。用于生成高纯度化合物1多晶型的方法阐述于本文及美国专利申请第2006-0094763号中。本发明的另一目的是提供一种用于制备实质上不含其它化合物1多晶型的化合物1各多晶型的方法。另外，本发明的目的是提供包括呈如上文所述不同多晶型的化合物1的药物制剂及通过给予该药物制剂来治疗过度增生性病况的方法。
I.化合物1的多晶型 化合物1的每一晶型可通过下列中的一种或多种来表征粉末X-射线衍射图谱(即，在不同衍射角(2θ)处的X-射线衍射峰)、固态核磁共振(NMR)光谱图谱、拉曼光谱谱、水溶性、在国际协调会(ICH)高强度光条件下的光稳定性，以及物理和化学储存稳定性。举例而言，化合物1的多晶型XXV、XVI、VIII、XLI、IX、XII、XV及非晶形形式(下文论述)各自通过在其粉末X-射线衍射图谱中峰的位置及相对强度来表征。化合物1的各多晶型具有的粉末X-射线衍射参数不同。举例而言，化合物1的XXV型、XVI、VIII、XLI、IX、XII、XV及非晶形形式因此可通过使用粉末X-射线衍射进行彼此区分，以及与化合物1的其它多晶型区分。
在Bruker D5000衍射仪上利用铜辐射(CuKα，波长1.54056
)实施化合物1的不同多晶型(XXV型、XVI、VIII、XLI、IX、XII、XV)及非晶形形式的粉末X-射线衍射图谱。管电压及电流分别设定为40kV及40mA。发散狭缝及散射狭缝设定在1mm且接收狭缝设定在0.6mm。通过Kevex PSI检测器检测衍射辐射。使用以2.4度/分钟(1秒/0.04度步长)自3.0至40度2θ进行θ-2θ连续扫描。分析氧化铝标准样品以检查仪器校准情况。采集数据并使用Bruker轴软件7.0版分析。样品通过将其置于石英承载器中来制备。应注意，Bruker仪器购自西门子(Siemans)；因此，Bruker D5000仪器基本上与Siemans D5000相同。使用Eva Application 9.0.0.2软件来显像并评价PXRD光谱。在进行峰搜寻之前，不处理各晶型的PXRD数据文件(.raw)。在一个实例中，对该非晶形PXRD数据文件应用0.3的多项式平滑因子以强化细节。一般而言，使用1的阈值及0.3的宽度值进行初步的峰判定。以目测方式检查自动判定的输出以确保有效性并在需要时进行人工调节。每一形式的这些峰值概述于下表中。非晶形形式的PXRD数据文件系 为了在Bragg-Brentano仪器(如用于本文所报告的测量的Bruker系统)上实施X-射线衍射测量，通常将样品置于具有空穴的承载器中。通过载玻片或等效物压紧样品粉末以确保获得不规则表面及适当样品高度。随后将样品承载器置于该仪器中。把入射X-射线光束对准该样品，开始与承载器的平面呈小角度且随后移动经过一弧度，该弧度连续地增大入射光束与承载器平面间的角度。与此X-射线粉末分析相关的测量差异是由各种因素造成的，所述因素包含(a样品制备的误差(例如，样品高度)；(b)仪器误差(例如，平坦样品误差)；(c)校准误差；(d)操作者误差(包含那些在测定峰定位时存在的误差)；及(e)材料的性质(例如，优选的定向及透明度误差)。校准误差及样品高度误差经常会导致所有峰沿相同方向位移。在使用平坦承载器时，小样品高度小差异会导致PXRD峰位置的大位移。一项系统研究显示，在典型Bragg-Brentano配置中使用Shimadzu XRD-6000，1mm的样品高度差异导致高达1°的峰位移(2θ(Chen等人，JPharmaceutical and Biomedical Analysis 2663(2001))。这些位移可自X-射线衍射图鉴别且可通过补偿该位移(对所有峰位置数值应用系统校正因子)或重新校准该仪器的方式来消除。如上文所述及，可通过应用系统校正因子使峰位置达一致来矫正获自不同机器的测量值。一般而言，此校正因子会使获自Bruker的测量峰位置与期望峰位置一致且可介于0至0.2°(2θ)之间。
本领域的技术人员应了解，峰位置(2θ)将显示某些仪器间变异性，通常多达0.1°至0.2°(2θ)。因此，当报告峰位置(2θ)时，本领域的技术人员将意识到，该数字意欲涵盖此仪器间的变异性。进而言之，当将本发明的晶型描述为具有与特定的图所示基本上相同的粉末X-射线衍射图谱时，则术语“基本上相同”亦欲涵盖该在衍射峰位置中的仪器间变异性。进而言之，本领域的技术人员理解，相对峰强度将显示仪器间变异性以及因结晶程度、优选取向、所制备的样品表面及本领域的技术人员已知其它因素产生的变异性，且仅应被视为定性测量。
亦可使用固态NMR光谱法来表征本发明的不同晶型及非晶形形式。
可如下采集13C固态光谱。将大约80毫克样品紧密填充于4mm ZrO2旋转器中。在环境温度及压力下在位于宽口径Bruker-Biospin Avance DSX 500 MHz NMR光谱计内的4mm Bruker-Biospin CPMAS探针采集该光谱。该样品以魔角放置且在15.0kHz下旋转。此快速旋转速度可将旋转边带的强度降至最低。使用质子去耦合交叉极化魔角旋转实验(CPMAS)采集13C固态光谱。将交叉极化接触时间设定为2.0ms。应用大约90kHz的质子去耦合场。调节扫描次数以获得适当S/N。将循环延迟大致调节成质子纵向松弛时间的1.5倍，所述质子纵向松弛时间是基于质子检测质子反转恢复松弛实验所计算的。碳光谱是使用结晶金刚烷的外部标准作为对照，将其高磁场共振设定为29.5ppm。
可如下采集15N固态光谱。将大约270mg样品紧密填充于7mm ZrO2旋转器中。在环境温度及压力下在位于宽口径Bruker-Biospin Avance DSX 500MHz NMR光谱计内的7mm Bruker-Biospin CPMAS探针采集该光谱。该样品以魔角放置且在7.0kHz下旋转。该快速旋转速度可将旋转边带的强度降至最低。使用质子去耦合交叉极化魔角旋转实验(CPMAS)采集15N固态光谱。将交叉极化接触时间设定为3.0ms。应用大约70kHz的质子去耦合场。调节扫描次数以获得适当S/N。将循环延迟大致调节为大约1.5倍质子纵向松弛时间，所述质子纵向松弛时间是按照质子检测质子反转恢复松弛实验计算的。氮光谱使用结晶D，L-丙氨酸外部标准作为对照，将其共振设定为-331.5ppm。
晶型亦可使用拉曼光谱学来表征。举例而言，使用拉曼光谱学如下来表征化合物1的XXV型。使用配备有1064nm NdYAG激光仪及InGaAs检测器的ThermoNicolet 960FT-拉曼光谱计来采集拉曼光谱。在NMR管中分析样品。使用1W激光功率及100次共添加扫描(co-added)来采集该光谱。采集范围是3700-100cm-1。使用ThermoNicolet Omnic 6.0a软件峰检出算法，使用70灵敏度设定及0.4的强度阈值来鉴别峰。使用4cm-1分辨率及Happ-Genzel切趾法记录所有光谱。使用聚苯乙烯实施波长校准。
本发明的固体形式亦可包括一种以上的多晶型。本领域的技术人员亦应认识到，特定化合物的晶型可以单一多晶型物的实质上纯净形式存在，但亦可以包括两种或更多种不同多晶型物或非晶形形式的晶型存在。当固体形式包括两种或更多种多晶型物时，该X-射线衍射图谱将具有本发明单独多晶型物各自的特征峰。举例而言，包括两种多晶型物的固体形式应具有粉末X-射线衍射图谱，该图谱是对应于实质上纯的多晶型的两个X-射线衍射图谱的卷积。举例而言，化合物1的固体形式可含有第一种及第二种多晶型，其中该固体形式含有至少10重量％的第一种多晶型物。在另一实例中，该固体形式含有至少20重量％的第一种多晶型物。又一实例含有至少30重量％、至少40重量％、或至少50重量％的第一种多晶型物。本领域的技术人员应认识到变化数量的几种单独的多晶型物及非晶形形式的许多该这样的组合是可能的。
A.多晶型XXV 化合物1的晶型XXV是可按照实施例1中所述制备的无水晶型。相对于先前所发现的化合物1晶型，XXV型具有多个意想不到的优点。举例而言，尽管本文所述XLI型是在加工及储存条件下在热力学上最稳定的化合物1的晶型，但XXV型较先前所发现的化合物1的晶型在热力学上更稳定(基于密度、熔化热及溶解度)。另外，当与IV型(先前被确认为用于药物制剂的最适宜的化合物1多晶型-参见美国申请公开文本第2006-0094763号)比较时，XXV型具有改进的光稳定性、具有更规则的结晶形状，不具有形成凝聚体的倾向、具有更佳整体流动性质且不粘附罐内探针。这些改进的性质对于优选片剂加工及制造而言是重要的。进而言之，在最近制造程序期间，使用相同过滤器/干燥器设备，过滤IV型批料需要26小时，而过滤具有相当粒径的XXV型批料仅需要4小时。最后，用于制备XXV型的方法可利用乙醇，而用于制备IV型的方法使用正庚烷。本领域的技术人员了解，使用乙醇代替正庚烷可具有若干明显的优点，包含乙醇不会像正庚烷一样保持静电荷(即，由于可能引发火灾，静电荷的堆积是一种安全隐患，因此在用庚烷处理时，需要能改进接地的特殊设备配置)；在内衬有玻璃的容器中由于静态耗散问题而不能够用庚烷进行处理；庚烷具有-4℃的闪点而乙醇具有13℃的闪点；庚烷具有R50/53危险警句(表明对水生生物极具毒性且可在水生环境中造成长期的不良影响)，而乙醇不具有此危险。
通过在图1中所示的PXRD图谱来表征化合物1的晶型XXV。XXV型的PXRD图谱亦示于表1中，以度(2θ)及相对强度(相对强度≥2.0％)表示，使用具备CuKα辐射的Bruker D5000衍射仪测量。
表1 ＊相对强度可根据晶体大小及形态而发生改变。
亦通过在图2中所示的固态NMR光谱图谱来表征化合物1的晶型XXV，使用位于宽口径Bruker-Biospin Avance DSX 500 MHzNMR光谱计内的Bruker-Biospin 4mm BL CPMAS探针实施。化合物1XXV型的13C化学位移示于表2中。
表2 (a)在29.5ppm下以固相金刚烷的外部样品为参照。
(b)定义为峰高度。强度可根据CPMAS实验参数的实际设定及该样品的受热历程而发生变化。CPMAS强度不一定是定量的。
亦通过在图3中所提供的下列拉曼光谱图谱来表征化合物1的晶型XXV，其使用配备有1064nm NdYAG激光仪及InGaAs检测器的ThermoNicolet 960FT-拉曼光谱计实施。化合物1的XXV型的拉曼谱峰示于表3中。
表3 B.多晶型XVI 化合物1的晶型XVI是可按照实施例1中所述制备的溶剂合物形式。
通过在图4中所示的PXRD图谱来表征化合物1的晶型XVI。XVI型的PXRD图谱亦示于表4中，以度(2θ)及相对强度(相对强度≥6.0％)表示，使用具备CuKα辐射的Bruker D5000衍射仪测量。
表4 ＊相对强度可根据晶体大小及形态而发生改变。
C.多晶型VIII 化合物1的晶型VIII是可按照在实施例1中所述制备的溶剂合物形式。VIII型亦可按照在美国申请公开文本第2006-0094763号中所述制备。
通过在图5中所示的PXRD图谱来表征化合物1的晶型VIII。VIII型的PXRD图谱亦示于表5中，其以度(2θ)及相对强度(相对强度≥2.0％)表示，使用具备CuKα辐射的Bruker D5000衍射仪测量。
表5 ＊相对强度可根据晶体大小及形态而发生改变。
D.多晶型XLI 化合物1的晶型XLI是可按照实施例1所述制备的无水晶型。相对于先前所发现的化合物1的晶型，XLI型具有多个意想不到的优点。举例而言，XLI型是化合物1的已知在热力学上最稳定的多晶型(基于密度、熔化热及溶解度)。另外，当与IV型(先前被确认为用于药物制剂的最适宜的化合物1的多晶型-参见美国申请公开文本第2006-0094763号)比较时，XLI型具有改进的光稳定性、具有更规则的结晶形状，不具有形成凝聚体的倾向、具有更佳整体流动性质，且不粘附罐内探针。这些改进的性质对于优选片剂加工及制造而言是重要的。由于与IV型相比，XLI型具有更为规则的结晶形状并形成更大晶体，因此，与IV型相比，XLI型具有改进的过滤速率及滤饼洗涤速率。最后，用于制备XLI型的方法可利用乙醇，而用于制备IV型的方法使用正庚烷。本领域的技术人员了解，使用乙醇代替正庚烷可具有多个明显的优点，包含乙醇不会像正庚烷一样保持静电荷(即，由于可能引发火灾，静电荷的堆积是一种安全隐患，因此在用庚烷处理时需要能改进接地的特殊设备配置)；在内衬有玻璃的容器中由于静态耗散问题而不能够用庚烷进行处理；庚烷具有-4℃的闪点而乙醇具有13℃的闪点；庚烷具有R50/53危险警句(表明对水生生物极具毒性且可在水生环境中造成长期的不良影响)，而乙醇不具有此危险。
通过在图6中所示的PXRD图谱来表征化合物1的晶型XLI。XLI型的PXRD图谱亦示于表6中，其以度(2θ)及相对强度(相对强度≥2.0％)表示，使用具备CuKα辐射的Bruker D5000衍射仪测量。
表6 ＊相对强度可根据晶体大小及形态而发生改变。
化合物1的晶型XLI亦可通过在图7中所示的固态NMR光谱图谱来表征，其使用位于宽口径Bruker-Biospin Avance DSX 500MHz NMR光谱计内的Bruker-Biospin 4mm BL CPMAS探针实施。化合物1的XLI型的13C化学位移示于表7中。
表7 (a)在29.5ppm下以固相金刚烷的外部样品为参照。
(b)定义为峰高度。强度可根据CPMAS实验参数的实际设定及该样品的受热历程而发生变化。CPMAS强度不一定是定量的。
亦通过在图8中所示的固态NMR光谱图谱来表征化合物1的晶型XLI，其使用位于宽口径Bruker-Biospin Avance DSX 500MHzNMR光谱计内的Bruker-Biospin 4mm BL CPMAS探针实施。化合物1的XLI型的15N化学位移示于表8中。
表8 (a)在-331.5ppm下以固相D，L-丙氨酸的外部样品为参照。
(b)定义为峰高度。强度可根据CPMAS实验参数的实际设定及该样品的受热历程而发生变化。CPMAS强度不一定是定量的。
亦通过在图9中所提供的下列拉曼光谱图谱来表征化合物1的晶型XLI，其使用配备有1064nm NdYAG激光仪及InGaAs检测器的ThermoNicolet 960FT-拉曼光谱计实施。化合物1的XLI型的拉曼光谱峰示于表9中。
表9 E.多晶型IX 化合物1的晶型IX是可按照在实施例2中所述制备的水合物晶型。化合物1的晶型IX是用于开发水基药物制剂的优选形式。与IV型相比，化合物1的晶型IX在水基药物制剂中更稳定，如在实施例2中所示，这是因为IV型在水性环境中可转化成IX型。与无水形式相比，水合物通常具有更低的水溶性。这可有利于开发受控或缓释药物制剂。
通过在图10中所示的PXRD图谱表征化合物1的晶型IX。IX型的PXRD图谱亦示于表10中，其以度(2θ)及相对强度(相对强度≥2.0％)表示，使用具备CuKα辐射的Bruker D5000衍射仪测量。
表10 ＊相对强度可根据晶体大小及形态而发生改变。
化合物1的晶型IX亦可通过在图11中所示的固态NMR光谱图谱来表征，其使用位于宽口径Bruker-Biospin Avance DSX 500MHz NMR光谱计内的Bruker-Biospin 4mm BL CPMAS探针实施。化合物1的IX型的13C化学位移示于表11中。
表11 (c)在29.5ppm下以固相金刚烷的外部样品为参照。
(d)定义为峰高度。强度可根据CPMAS实验参数的实际设定及该样品的受热历程而发生变化。CPMAS强度不一定是定量的。
E.多晶型XII 化合物1的晶型XII是可按照在实施例3中所述制备的乙醇溶剂合物晶型。
通过在图12中所示的PXRD图谱来表征化合物1的晶型XII。IX型的PXRD图谱亦示于表12中，以度(2θ)及相对强度(相对强度≥2.0％)表示，使用具备CuKα辐射的Bruker D5000衍射仪测量。
表12 ＊相对强度可根据晶体大小及形态而发生改变。
F.多晶型XV 化合物1的晶型XV是可按照在实施例4中所述制备的乙醇溶剂合物晶型。
通过在图13中所示的PXRD图谱来表征化合物1的晶型XV。XV型的PXRD图谱亦示于表14中，以度(2θ)及相对强度(相对强度≥2.0％)表示，使用具备CuKα辐射的Bruker D5000衍射仪测量。
表14 ＊相对强度可根据晶体大小及形态而发生改变。
G.非晶形形式 化合物1的非晶形形式可按照在实施例5中所述进行制备。非晶形形式亦可按照在WIPO国际公开文本第WO 2006/123223号中所述进行制备。
通过在图14及15中所示的PXRD图谱来表征化合物1的非晶形形式，其是使用具备CuKα辐射的Bruker D5000衍射仪测量的。
亦通过在图16中所示固态NMR光谱图谱来表征化合物1的非晶形形式，其使用位于宽口径Bruker-Biospin Avance DSX 500 MHzNMR光谱计内的Bruker-Biospin 4mm BL CPMAS探针实施。化合物1的非晶形形式的13C化学位移示于表15中。
表15 (e)在29.5ppm下以固相金刚烷的外部样品为参照。
(f)定义为峰高度。强度可根据CPMAS实验参数的实际设定及该样品的受热历程而发生变化。CPMAS强度不一定是定量的。
II.本发明的药物组合物 本发明的活性剂(即，在本文中或在美国专利申请案第2006-0094763号中所述的化合物1的多晶型物或包括两种或更多种该多晶型物的固体形式)可配制成适用于哺乳动物医疗用途的药物组合物。可采用任一适宜给药途径，用于对患者提供有效剂量的化合物1的任一多晶型。举例而言，可采用口服或肠胃外制剂及诸如此类。剂型包含胶囊、片剂、分散体、悬浮剂及诸如此类，例如，肠溶包衣的胶囊及/或片剂、含有化合物1肠溶包衣的小丸的胶囊及/或片剂。在所有剂型中，化合物1的多晶型可与其它适宜成分混合。所述组合物可以单位剂型方便地存在且可通过制药领域中已知的任一方法来制备。本发明的药物组合物包含治疗有效量的活性剂及一种或多种惰性药物上可接受的载体，及任选任意其它治疗成分、稳定剂或诸如此类。从与该制剂其它成分的兼容性且不过度损害其接受体的角度而言，所述载体必须为药物上可接受的。所述组合物可进一步包括稀释剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)、矫味剂、遮味剂、无机盐(例如，氯化钠)、抗微生物剂(例如，氯苄烷铵(benzalkonium chloride))、甜味剂、抗静电剂、表面活性剂(例如，聚山梨酯，如“吐温20”及“吐温80”及普朗尼克类(pluronics)，如自BASF购得的F68及F88)、山梨糖醇酐酯、脂质(例如，磷脂，如卵磷脂及其它磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、脂肪酸及脂肪酯、类固醇类(例如，胆甾醇))及螯合剂(例如，EDTA、锌及其它这样的适宜阳离子)。适用于本发明的组合物的其它药物赋形剂及/或添加剂列于RemingtonThe Science & Practice of Pharmacy，第19版，Williams & Williams，(1995)及“Physician’s Desk Reference”，第52版，Medical Economics，Montvale，NJ(1998)及Handbook ofPharmaceutical Excipients，第3版，Ed.A.H.Kibbe，Pharmaceutical Press，2000中。本发明的活性剂可配制成包括那些适于经口、直肠、局部、鼻、眼、或肠胃外(包括腹膜内、静脉内、皮下或肌内注射)给予的组合物。
所述制剂中活性剂的量将根据诸多因素(包括剂型、欲治疗的病况、目标患者群体及其它因素)而变化，且通常本领域的技术人员可容易地确定。治疗有效量应为调节、调控或抑制蛋白激酶必需的量。在临床上，此剂量将根据特定活性剂、欲治疗病况的严重程度、患者群体、制剂的稳定性及诸如此类而在宽范围内变化。在任何情况下，组合物通常包括约0.001重量％至约99重量％活性剂，优选约0.01重量％至约5重量％活性剂，且更优选约0.01重量％至约2重量％活性剂，且也将根据组合物中所含赋形剂/添加剂的相对数量而定。
本发明的药物组合物可以根据常规程序通过组合治疗有效量的活性剂作为活性成分与一种或多种适当药物载体制得的常规剂型给予。这些程序包括混合、粒化并压缩或需要时溶解所述成分以获得期望制剂。
所用药物载体可为固体或液体。示例性固体载体包括乳糖、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸及诸如此类。示例性液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、水及诸如此类。同样地，载体可包括本领域中已知的延时或缓释材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬酯酸甘油酯(单独或与蜡混合)、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯及诸如此类。
可采用多种药物形式。因此，如果使用固体载体，则所述制剂可制成片剂、以粉剂或小丸形式置于硬明胶胶囊中或呈锭剂或糖锭形式。可改变固体载体的量，但通常为约25毫克至约1克。如果使用液体载体，则所述制剂可为糖浆、乳液、软明胶胶囊、于安瓿瓶或小瓶中的无菌注射溶液或悬浮液或非水性悬浮液形式。
为获得稳定的水溶性剂型，将活性剂的药物上可接受的盐溶解于有机或无机酸的水溶液中，例如0.3M琥珀酸或柠檬酸溶液。如果不能获得可溶性盐形式，则可将该活性剂溶解于适宜的共溶剂或共溶剂的组合中。适宜共溶剂的实例包括(但不限于)浓度为总体积0-60％的酒精、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨酯80、甘油及诸如此类。所述组合物亦可呈活性剂的盐形式于适当水性介质(例如，水或等渗盐水或葡萄糖溶液)中的溶液形式。
应理解，本发明组合物中所用化合物1的实际剂量应根据所用的特定多晶型、所配制的特定组合物、给药方式及所治疗的特定位置、宿主及疾病而变化。本领域的技术人员使用常规剂量-测定试验，根据药剂的实验数据，可确定一组特定病况的最佳剂量。对于口服给予而言，通常所用示例性日剂量为约0.001至约1000毫克/千克体重，更优选约0.001至约50毫克/千克体重，以适当时间间隔重复治疗过程。前药的给予通常以重量含量计量，所述重量含量在化学上相当于全活性形式的重量含量。在本发明实践中，最适宜的给药途径以及治疗药剂的量应根据欲治疗疾病的性质及严重程度而定。给药及给药频率亦可根据个体患者的年龄、体重及反应而变化。一般而言，适宜口服剂型可涵盖0.5mg至100mg活性成分总日剂量的剂量范围，以单一剂量或数个等分剂量给予。所述制剂中化合物1的优选量为约0.5mg至约20mg，例如，约1mg至约10mg或约1mg至约5mg。
本发明的组合物可以普遍已知用于制备药物组合物的方法制得，举例而言，利用诸如混合、溶解、粒化、制糖衣丸、研磨成粉状、乳化、胶囊化、包埋或冻干等常规技术。药物组合物可以常规方法使用一种或多种生理上可接受的载体加以配制，所述载体可选自能促进将所述活性化合物处理成可在药物上使用的制剂的赋形剂及助剂。
对于经口给药而言，化合物1的多晶型可容易地通过组合所述活性剂与本领域中已知的药物上可接受的载体来配制。所述载体使本发明化合物可配制成欲治疗的患者经口摄取的片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液及诸如此类形式。用于经口使用的药物制剂可藉助以下获得使固体赋形剂与该活性剂混合，任选研磨所得混合物，并在添加适宜助剂后处理颗粒混合物(如果需要)以获得片剂或糖衣药丸芯。适宜赋形剂包括填充剂，例如，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇在内的糖；及纤维素制剂，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可添加崩解剂，例如，交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐(例如，海藻酸钠)。
糖衣丸芯具有适宜的包衣。为达到此目的，可使用经浓缩的糖溶液，其任选可包含阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、Carbopol凝胶、聚乙二醇及/或二氧化钛、漆溶液及适宜有机溶剂或溶剂混合物。亦可于所述片剂或糖衣丸包衣中添加染料或色素以辨识或表征活性剂的不同组合。
可经口使用的药物制剂包括由明胶制成的推拉式胶囊以及由明胶及增塑剂(例如，甘油或山梨醇)制成的密封软胶囊。所述推拉式胶囊可含有与填充剂(例如，乳糖)、粘合剂(例如，淀粉)及/或润滑剂(例如，滑石粉或硬脂酸镁)及(任选)稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，所述活性剂可溶解或悬浮于诸如脂肪油、液状石蜡或液态聚乙二醇等适宜液体中。另外，可添加稳定剂。所有经口给予的制剂均应以适合给药的剂量给予。对于颊粘膜给药而言，所述组合物可采用以常规方法配制成的片剂或糖锭的形式。
对于对眼睛给药而言，所述活性剂是在药物上可接受的眼用介质中递送，藉此使所述化合物与眼表面保持接触达一足够长的时间以容许该化合物渗透入眼睛的角膜及内部区域，包括(例如)前房、后房、玻璃体、眼房液、玻璃体液、角膜、虹膜/睫毛、晶状体、脉络膜/视网膜及巩膜。该药物上可接受的眼用介质可为(例如)软膏、植物油或包胶性材料。本发明的活性剂亦可直接注射至玻璃体液及眼房液或眼筋膜囊内(subtenon)。
或者，所述活性成分可呈粉剂形式，以便在使用前与适宜介质(例如，灭菌无热原水)组合。所述化合物亦可配制至诸如栓剂或保留灌肠剂等含有(例如)常规栓剂基质(例如，可可脂或其它甘油酯)等直肠或阴道用组合物中。
除上述制剂外，所述多晶型亦可配制成储库制剂。所述长效制剂可通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射给予。因此，举例而言，所述多晶型可与适宜聚合或疏水性材料(例如，作为可接受油的乳液)或离子交换树脂一起配制，或作为微溶性衍生物，例如，微溶性盐。
另外，化合物1的多晶型可使用缓释系统(例如，含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质)递送。各种缓释材料已得到确定且为本领域的技术人员熟知。缓释胶囊根据其化学性质可释放所述化合物数周直至100天以上。
所述药物组合物亦可包括适宜固相或凝胶相载体或赋形剂。所述载体或赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶及聚合物(例如，聚乙二醇)。
III使用本发明的多晶型物的方法 化合物1的多晶型可用于调节蛋白激酶的活性。更特定而言，所述多晶型可用作抗血管发生药剂及作为用于调节及/或抑制蛋白激酶(尤其是磷酸化酶激酶)活性(例如，与VEGF、FGF、CDK复合物、TEK、CHK1、LCK、FAK相关的活性)的药剂，因此，可提供用于癌症或其它与哺乳动物(包括人类)蛋白激酶所介导的细胞增殖有关的疾病的治疗。
通常，可以药物组合物的形式给予治疗有效量的化合物1来治疗通过调节或调控蛋白激酶所介导的疾病。“有效量”欲意指药剂在给予需要该治疗的哺乳动物时足以实现对由一种或多种激酶(例如，酪氨酸激酶)的活性介导的疾病的治疗的量。因此，化合物1的治疗有效量是足以调节、调控或抑制一种或多种蛋白激酶活性以便减轻或缓解通过所述活性介导的病况的量。“治疗”欲指至少减轻至少在一定程度上受一种或多种蛋白激酶活性影响的哺乳动物(例如，人类)的病况且包括防止哺乳动物出现该病况，尤其是当发现哺乳动物易患该病状但尚未诊断出患有该病况时；调节及/或以致该病况；及/或缓和该病况。示例性病况包括糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼、类风湿性关节炎、银屑病、年龄相关性黄斑变性(AMD)及异常细胞生长(例如，癌症)。
在此方法的一个实施方案中，所述异常细胞生长是癌症，包括但不限于间皮瘤、肝胆(肝及胆管)癌、原发性或继发性CNS肿瘤、原发性或继发性脑瘤、肺癌(NSCLC及SCLC)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、表皮或眼内黑素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌症、胃癌、胃肠(胃、结肠直肠及十二指肠)癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏(Hodgkin’s)病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、脊柱瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、或一种或多种上述癌症的组合。
在本发明的一个实施方案中，所述癌症是肺癌(NSCLC及SCLC)、头或颈癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌症、胃癌、乳癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)的赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤或脊柱瘤、或一种或多种上述癌症的组合。
在一特定实施方案中，所述癌症是甲状腺癌、甲状旁腺癌、胰腺癌、结肠癌或肾细胞癌。
在该方法的另一实施方案中，所述异常细胞生长是良性增殖性疾病，其包括但不限于银屑病、良性前列腺肥大或再狭窄症。
本发明亦涉及一种治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，其包括对该哺乳动物给予有效治疗异常细胞生长的量的化合物1的多晶型，联合抗肿瘤药，该抗肿瘤药选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入性抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒性剂、抗激素及抗雄激素。
附图简要说明 图1显示使用Bruker D5000衍射仪实施的化合物1XXV型的PXRD图谱。
图2显示使用位于宽口径Bruker-Biospin Avance DSX 500MHzNMR光谱计内的Bruker-Biospin 4mm BL三重共振CPMAS探针实施的化合物1XXV型的13C固态NMR光谱。
图3显示使用配备有1064nm NdYAG激光仪及InGaAs检测器的ThermoNicolet 960FT-拉曼光谱计实施的化合物1XXV型的拉曼光谱。
图4显示使用Bruker D5000衍射仪实施的化合物1XVI型的PXRD图谱。
图5显示使用Bruker D5000衍射仪实施的化合物1VIII型的PXRD图谱。
图6显示使用Bruker D5000衍射仪实施的化合物1XLI型的PXRD图谱。
图7显示使用位于宽口径Bruker-Biospin Avance DSX 500MHzNMR光谱计内的Bruker-Biospin 4mm BL三重共振CPMAS探针实施的化合物1XLI型的13C固态NMR光谱。
图8显示使用位于宽口径Bruker-Biospin Avance DSX 500MHzNMR光谱计内的Bruker-Biospin 4mm BL三重共振CPMAS探针实施的化合物1XLI型的15N固态NMR光谱。
图9显示使用配备有1064nm NdYAG激光仪及InGaAs检测器的ThermoNicolet 960FT-拉曼光谱计实施的化合物1XLI型的拉曼光谱。
图10显示使用Bruker D5000衍射仪实施的化合物1IX型的PXRD图谱。
图11显示使用位于宽口径Bruker-Biospin Avance DSX 500MHz NMR光谱计内的Bruker-Biospin 4mm BL三重共振CPMAS探针实施的化合物1IX型的13C固态NMR光谱。
图12显示使用Bruker D5000衍射仪实施的化合物1XII型的PXRD图谱。
图13显示使用Bruker D5000衍射仪实施的化合物1XV型的PXRD图谱。
图14显示使用Bruker D5000衍射仪实施的化合物1非晶形形式的PXRD图谱。
图15显示使用Bruker D5000衍射仪实施的化合物1非晶形形式的PXRD图谱。该图谱与图14相同，只是将其使用多项式平滑函数处理的以强化细节。
图16显示使用位于宽口径Bruker-Biospin Avance DSX 500MHz NMR光谱计内的Bruker-Biospin 4mm BL三重共振CPMAS探针实施的化合物1非晶形形式的13C固态NMR光谱。
具体实施例方式 实施例 下列实施例将进一步阐明本发明不同多晶型(即，化合物1的多晶型XXV及XVI)的制备，但并非意欲限制本发明如本文所界定或如下文所声明的范围。
本文可能使用了下列缩写THF(四氢呋喃)；NMP(N-甲基吡咯烷酮)；Xantphos(9，9-二甲基-4，5-双(二苯基-膦基)呫吨)；Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))；及MeOH(甲醇)。
实施例1化合物1的多晶型VIII、XVI、XXV及XLI的制备及表征 可自XVI型制备化合物1的XXV型及XLI型，所述XVI型可自VIII型制备，如在下列实施例中所表明。
a)VIII型的制备 VIII型是可如下在制备化合物1的最后步骤期间制得的化合物1的THF溶剂合物多晶型。先前已公开使用Heck反应方法来制备化合物1的方法(例如，WO 2006/048745及U.S.2006-0094881)。为了制备呈多晶型VIII的化合物1，如下制备化合物b。在THF(210L)及1，2-二氨基丙烷(13kg)中将来自Heck反应的粗制化合物1物质(大约55kg)重新制成温浆液且随后冷却以便过滤。用THF(210L)洗涤过滤固体，藉助加热至40℃至70℃在真空下干燥并分离以获得粗制化合物1(VIII型，THF溶剂合物)，(52.5kg，73％)。通过前面所述及在图5中所示的PXRD来表征VIII型。
b)XVI型的制备 XVI型是可如下自VIII型制得的化合物1的异丙醇溶剂合物多晶型。将VIII型(如上文所制得)(50kg)溶于N-甲基吡咯烷酮(150L)及THF(可选，50L)和1，2-二氨基丙烷(28.8kg)中。加热该溶液并使该溶液经过微米过滤器以去除任意不溶性物质。随后向该温溶液中添加甲醇(300L)。产物自溶液中结晶且持续加热。在一段时间后，再次添加甲醇(400L)。将该悬浮液冷却并搅拌至少12小时。过滤该悬浮液，用异丙醇(150L)洗涤并吹干。加热将所述固体在异丙醇(200L)中重新制成浆液。随后冷却该悬浮液，过滤并用异丙醇(150L)洗涤。将所得固体(XVI型，异丙醇溶剂合物)在真空下于40℃至70℃下干燥至少24小时以使残余异丙醇含量低于5重量％并分离之。通过前面所述及在图4中所示的PXRD来表征XVI型。
c)XXV型的制备 XXV型是可如下自XVI型制得的化合物1的无水多晶型。将XVI型(如上文所制得)(11.9kg，1当量)添加到无污渍容器中。注意，可能重要的是，使用盘形容器而非锥形容器且使用高速搅动以确保在此步骤中达到良好混合。该转化为非均匀的。
随后向所述容器中添加XXV型晶种(120g，0.01当量)。注意，在不使用任何晶种的情况下，也已成功地实行了该方法。随后将乙醇(120L)添加至容器中的固体中，继而加热至回流(目标79℃，夹套设定为大约85℃)。随后将所得浆液在回流下保持至少8小时。注意，更高的反应温度导致更快的多晶型物转化，二者之间存在强关联性。这是因为该方法可能受限于溶解度。注意，在90℃下及在30mL/g(相对于XVI型输入物)溶剂中，活性药物成分溶于乙醇中，导致重结晶过程。
随后自所述浆液取样以确保生成XXV型的转化完成。如果转化不完全，则XXV型可与乙醇溶剂合物一起存在。如果转化没有完成，则再继续加热至少8小时。一旦该转化在约24小时后完成，使该反应混合物冷却至15-25℃。
随后将该浆液在环境条件下搅拌至少1小时。随后过滤该物质并用乙醇(36L)洗涤滤饼。随后在真空中于低于70℃下将所述固体干燥最少12小时(以去除乙醇及其它醇)。随后分离XXV型晶体(11.4kg，收率96％)。通过前面所述及在图1、图2及图3中所示的PXRD、固态NMR及拉曼光谱学来表征XXV型。
或者，在不使用晶种时如下制备XXV型。向所述容器中加入2.0g化合物1(XVI型)及40mL乙醇(用1％甲醇变性)。在氮气下将所述浆液加热至77-78℃，持续24小时。使所述浆液冷却至室温，粒化1小时，过滤并用无水乙醇(4mL)冲洗。将所述白色固体在真空烘箱中于50-55℃下干燥16小时。此方法获得1.6g白色固体状化合物1(XXV型)。
d)XLI型的制备 XLI型是可如下自XVI型制得的化合物1的无水多晶型。将XVI型(如上文所制得)(11.9kg，1当量)添加到无污渍容器中。注意，可能重要的是使用盘形容器而非锥形容器且使用高速搅动以确保在此步骤中达到良好混合。该转化为非均匀的。
随后向所述容器中添力XLI型晶种(120g，0.01当量)。注意，在不使用任何晶种的情况下，也已成功地实行了此方法。随后将乙醇(120L)添加至容器中的固体中，继而加热至回流(目标79℃，夹套设定为大约85℃)。随后将所得浆液在回流下保持至少2小时。注意，更高的反应温度导致更快的多晶型物转化，二者之间存在强关联性。这是因为该方法可能受限于溶解度。注意在90℃下及在30mL/g(相对于XVI型输入物)溶剂中，活性药物成分溶于乙醇中，导致重结晶过程。
随后自所述浆液取样以确保生成XLI型的转化完成。如果转化不完全，则乙醇溶剂合物可与XLI型一起存在。如果转化没有完成，则再继续加热至少2小时。一旦该转化在约24小时后完成，使该反应混合物冷却至15-25℃。
随后将所述浆液在环境条件下搅拌至少1小时。随后过滤所述物质并用乙醇(36L)洗涤滤饼。随后在真空中于低于70℃下将所述固体干燥最少12小时(以去除乙醇及其它醇)。随后分离XLI型晶体(11.4kg，收率96％)。通过前面所述及在图6、图7及图8中所示的PXRD及固态NMR来表征XLI型。
或者，在不使用晶种时如下制备XLI型。向所述容器中添加4.0kg粗制化合物1及40L异丙醇。将悬浮液加热至50℃至70℃的温度并保持3小时。此后，将该悬浮液冷却到环境条件并过滤以分离固体。用12L异丙醇洗涤湿滤饼并在过滤器上用氮气吹扫约2小时进行干燥且随后将其转移至盘式干燥器以藉助加热至55℃至65℃在真空中进一步干燥。在约18小时后，随后将所述固体再次添加到具有40L无水乙醇的容器中并加热至回流(约79℃)。蒸馏该反应混合物以去除大约12L溶剂。将所得反应混合物在回流下再加热2小时。随后使该混合物冷却至环境条件并搅拌约1小时。过滤所述固体并用12L无水乙醇洗涤湿滤饼。将所述固体转移至盘式干燥器中并在真空中于50℃至60℃下干燥约24小时。取出固体以获得白色结晶固体状化合物1，XLI型，3.8kg。
实施例2化合物1的多晶型IX的制备及表征 如在下列实施例中所表明的，可自IV型制备化合物1的IX型。IV型是可按照在U.S.2006-0094763中所公开制备的化合物1的无水多晶型。
IX型的制备 IX型是可如下自IV型制得的化合物1的水合物形式将IV型(1g)添加到1∶1异丙醇∶水混合物(50ml)中。将该悬浮液加热并在45℃下搅拌2天，随后冷却至25℃。过滤该悬浮液，用1∶1异丙醇∶水洗涤并在真空中于40℃下干燥1天。
实施例3化合物1的多晶型XII的制备及表征 XII型是可如下自XVI型制得的化合物1的乙醇溶剂合物多晶型。将XVI型(如在实施例1中所制备)(1g)添加至乙醇(100ml)中。将该溶液加热并在40℃下搅拌2小时，随后冷却至25℃。过滤该悬浮液，用乙醇洗涤并在真空中于45℃下干燥3天。
实施例4化合物1的多晶型XV的制备及表征 XV型是可如下自XVI型制得的化合物1的乙醇溶剂合物多晶型。将XVI型(如在实施例1中所制得)(1g)添加到乙醇(450ml)中并在环境温度下搅拌1小时。将该悬浮液重力过滤至蒸发皿中并在氮气流下蒸发几天以便干燥。
实施例5非晶形化合物1的制备及表征 可自XLI型如下制备化合物1的非晶形形式将XLI型(如上文在实施例1中所制得)(135mg)添加到具有不锈钢球的Wig-L-
混合器/研磨器(Model 30)中。将该固体研磨150分钟以获得非晶形固体。
实施例6XLI型及XXV型相对于IV型的光化学稳定性 实施XLI型、XXV型及IV型的光化学对比研究。所得数据显示相对于IV型，XLI型及XXV型二者的稳定性明显改进。一种多晶型物相对于另一种多晶型物的改进稳定性暗示其是制药物中的优点。在光化学稳定的情形下，可避免对XXV型及XLI型进行防止化合物受光影响的特殊处理措施或包装(此可增加生产及储存成本)。XXV型及XLI型的改进稳定性亦可明显地降低在储存时随时间在药物制剂(例如，片剂)中出现的光化学降解产物的可能性。XXV型及XLI型光降解的相对缺乏还降低了它们在接受该药物的患者中因暴露于日光而造成光敏感性反应的可能性。
实验条件 将大约50mg每种晶型置于20ml玻璃瓶中。样品厚度为＜3mm。用石英玻璃皿覆盖所述瓶并置于配备有320nm截流过滤器的Atlas Suntest XLS+光盒中。光谱输出类似于ID65发射标准，320-800nm(ID65是室内间接日光ISO标准)。将所述样品曝露于人工光，其等效于国际协调会议(ICH)Guidelines for PhotostabilityTesting of New Drug Substances，方案1(Option)曝露。将所得数据以表格表示如下 在1X ICH方案1光曝露下的光化学稳定性 在光曝露后的效价(wt/wt％) XXV型100％ XLI型89％ IV型 34％ 实施例7相对于IV型，XLI型及XXV型的制备过滤时间 实施XLI型、XXV型及IV型的制备过滤时间对比。
所得数据显示相对于IV型，XLI型及XXV型二者的过滤时间明显改进。这可能归因于XXV型及XLI型的颗粒聚结趋势降低。该改进导致过滤最终产物的时间明显减少，其显著节省了用于制备方法的成本。
实验条件 在制备式1化合物期间，过滤了下文所示所有3个批料(大约20kg规模)。过滤器具有0.25m2过滤器面积及40升的最大可用滤饼容量。使用相同设备过滤所有批料。过滤时间(hr) XLI型0.1 XXV型4.0 IV型 25.9 尽管已参照具体及优选的实施方案对本发明加以阐述，但本领域的技术人员将会认识到，通过常规实验及实践本发明，可实施各种修改及改进。因此，本发明并非欲受以上阐述内容的限制，而是受随附权利要求及其等效方案的限定。
权利要求
1.6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，其中所述晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于6.0±0.1衍射角(2θ)处的峰且进一步包括位于选自11.5±0.1、21.0±0.1及26.9±0.1衍射角(2θ)处的至少一个峰。
2.6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，其中所述晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于6.0±0.1、11.9±0.1及22.8±0.1衍射角(2θ)处的峰。
3.6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，其中所述晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于11.9±0.1及21.0±0.1衍射角(2θ)处的峰且进一步包括位于选自22.8±0.1、23.1±0.1及26.9±0.1衍射角(2θ)处的至少一个峰。
4.6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，其中所述晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于11.5±0.1及15.6±0.1衍射角(2θ)处的峰且进一步包括位于选自16.2±0.1及16.5±0.1衍射角(2θ)处的至少一个峰。
5.6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，其中所述晶型是实质上纯的XLI型的多晶型物。
6.6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫基-]3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，其中所述的晶型具有的固态NMR光谱包括位于150.1±0.2、136.6±0.2及135±0.2ppm、116.9±0.2及27.5±0.2处的13C化学位移。
7.6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，其中所述晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于6.0±0.1及11.5±0.1衍射角(2θ)处的峰且其中所述晶型具有的固态NMR光谱包括位于150.1±0.2及27.5±0.2ppm处的13C化学位移。
8.6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，其中所述晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于5.1±0.1衍射角(2θ)处的峰。
9.根据权利要求8的晶型，其中所述晶型具有的粉末X-射线衍射图谱进一步包括位于7.9±0.1、10.7±0.1、15.9±0.1及26.2±0.1衍射角(2θ)处的峰。
10.6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，其中所述晶型是实质上纯的XXV型的多晶型物。
11.6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，其中所述晶型具有的固态NMR光谱包括位于167.4±0.2、157.7±0.2、116.6±0.2及25.6±0.2ppm处的13C化学位移。
12.6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，XXV型，其中所述晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于6.0±0.1及11.5±0.1衍射角(2θ)处的峰且其中所述晶型具有的固态NMR光谱包括位于157.7±0.2及25.6±0.2ppm处的13C化学位移。
13.6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，IX型，其中所述晶型具有的粉末X-射线衍射图谱包括位于7.7±0.1、8.1±0.1、8.5±0.1及14.3±0.1衍射角(2θ)处的峰。
14.6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的晶型，其中所述晶型具有的固态NMR光谱包括位于171.4±0.2及28.0±0.2ppm处的13C化学位移。
15.包含权利要求1-14任一项的晶型的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的结晶多晶型及非晶形形式以及其制备方法。本发明亦涉及含有至少一种多晶型的药物组合物以及该多晶型及组合物的治疗或预防用途。
文档编号A61P35/00GK101679356SQ200880016453
公开日2010年3月24日 申请日期2008年3月25日 优先权日2007年4月5日
发明者A·M·坎佩塔, B·P·柴卡尔, R·W·麦克劳林, R·A·辛格 申请人:辉瑞产品公司