包含N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N’-{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b][1，3...的制作方法

专利名称：包含N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N’-{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b][1，3 ...的制作方法
包含N- (5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N，- {4- [7- (2-吗 啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1 -b] [1，3]苯并噻唑-2-基] 苯基}脲的固体形式、其组合物及其应用本申请要求2007年9月19日提交的美国临时专利申请No. 60/994，635的优先权， 将其全部内容通过弓I用并入本发明中。
1.发明领域本发明公开包含N-(5_叔丁基-异噁唑-3-基)-N’ -{4-[7-(2-吗啉_4_基-乙 氧基)咪唑并[2，l-b][l，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲的固体形式、包含该固体形式的组 合物、制备该固体形式的方法及其用于治疗各种疾病和/或病症的应用。
2.
背景技术：
例如，考虑到与现有治疗剂比如Gleevec 相关的缺点，存在新的激酶抑制剂化合 物的需要。目前，激酶抑制剂化合物被研究用于治疗疾病，比如癌症。药物化合物的固体形式的鉴定和选择是复杂的，因为固体形式的变化可以影响多 种物理性质和化学性质，其在加工、配制、稳定性和生物利用度及其它重要药物特征中可以 具有益处或缺点。可能的药物固体包括结晶固体和无定形固体。无定形固体的特征为缺 少长范围的结构顺序，而结晶固体的特征为结构周期性。期望类型的药物固体取决于特定 的应用；有时无定形固体是基于例如增加溶出特征选择的，而结晶固体可能是对于性质比 如例如物理或化学稳定性所期望的(参见，例如S. R. Vippagunta等人，Adv. Drug. Deliv. Rev.，(2001) 48 :3_26 ；L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev.，(2001) 48 :27_42)。无论是结晶的或无定形的，药物化合物的可能的固体形式包括单组分和多组分 固体。单组分固体基本上由药物化合物组成，不包含其它化合物。单组分结晶物质间的 多样性可能是由于多态现象引起的，其中特定药物化合物存在多个三维排列(参见，例如 S.R.Byrn 等人，Solid State Chemistry ofDrugs, (1999) SSCI, West Lafayette) 利托 那韦的案例强调了发现多晶型物的重要性，利托那韦是一种HIV蛋白酶抑制剂，其被配制 为软明胶胶囊。在该产品投放市场之后约两年，所述制剂中新的、微溶性多晶型物的不曾预 料到的沉淀迫使该产品退出市场，直到研究出更相容的制剂(参见S. R. Chemburkar等人， Org. Process Res. Dev.，(2000)4 :413_417)。药物化合物的可能的固体形式间的其它的多样性可能是由于多组分固体的可 能性引起的。包含两种或多种离子种类的结晶固体称为盐(参见，例如Handbook of Pharmaceutical Salts Properties. Selection and Use. P. H. Stahland C. G. ffermuth, Eds. , (2002)，Wiley，Weinheim)。可以潜在地提供药物化合物或其盐的其它性质改善 的多组分固体的其它类型包括，例如水合物、溶剂化物、共晶体和包合物等(参见，例如 S. R. Byrn 等人，Solid StateChemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette) 而且， 多组分结晶形式可能潜在地对多态现象敏感，其中给出的多组分组合物可能存在超过一个 三维结晶排列。在研究安全、有效稳定和可市售的药物化合物中，固体形式的发现具有极大的重要性。本发明公开了对于化学名称为N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N’ -{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，l-b][l，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲(“化合物Bi)的固 体形式的需要的实施方案。化合物Bl公开在2007年10月4日公布的美国专利申请公布 No. 2007/0232604中。本发明公开了一些实施方案，其中一些新的固体形式包括使得它们用 于例如制备、加工、制剂和/或贮存的特别有利的物理性质，并且其还具有特别有利的生物 学性质比如生物利用度和生物活性。3.发明概述本发明的实施方案提供了包含化学名称为N-(5_叔丁基-异噁 唑-3-基)-N，-{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，l-b] [1,3]苯并噻唑-2-基]苯 基}脲(“化合物Bi)的化合物的固体形式。可用于描述化合物Bl的另外的化学名称包括例 如{[5-(叔丁基)异噁唑-3-基]氨基}-N-{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)(4-氢化咪唑并 [2,1-b]苯并噻唑-2-基)]苯基}甲酰胺；N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N’-{4-[7-(2-吗 啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，l-b][l，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲；{[5-(叔丁基) 异噁唑-3-基]氨基}-N-{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)(4-氢化咪唑[2，l_b]苯并噻 唑-2-基)]苯基}甲酰胺；和N- (5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3- {4- [7- (2-吗啉-4-基-乙 氧基)-苯并[d]咪唑[2，l-b]噻唑-2-基]苯基}脲。化合物Bl可以基于本发明的教导根据本领域技术人员显而易见的任何方法合 成或获得，所述方法包括在下述实施例中描述的方法。化合物Bl也可以根据在2006年3 月17日递交的美国临时专利申请No.60/743，543、2007年3月16日递交的美国专利申请 No. 11/724，992和2007年10月4日公布的美国专利申请公布No. 2007/0232604中描述的 方法来制备，上述每篇的全部内容都通过引用并入本发明中。游离碱形式的化合物Bl具有 下述结构(I)
/—O
O
於0 8
(I).
O在某些实施方案中，所述固体形式为化合物Bl游离碱的单组分结晶形式。在某些 实施方案中，所述固体形式为包含化合物Bl的多组分结晶形式，其包括但不限于盐、共晶 体和/或溶剂化物，包括水合物。在其它的实施方案中，所述固体形式为化合物Bl游离碱 的单组分无定形形式。在其它实施方案中，所述固体形式为多组分无定形形式，包括但不限 于化合物Bl的盐。不受任何特定理论的限制，本发明描述的一些固体形式的储存稳定性、 可压缩性、堆密度或溶出度性质被认为对于化合物Bl的制备、制剂和生物利用度均有益。在具体的实施方案中，本发明公开的固体形式包括包含化合物Bl的固体形式，包括但不限于包含化合物Bl游离碱的特定固体形式，以及包含化合物Bl的盐的固体形式， 所述化合物Bl的盐比如HCl盐、HBr盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、苯磺酸 盐、甲苯磺酸盐和萘磺酸盐。在具体实施方案中，包含化合物Bl的HCl盐包括化合物Bl的 单-HCl盐和二 -HCl盐。在某些实施方案中，本发明公开的固体形式包括包含化合物Bl和 /或其盐的多晶型物、溶剂化物(包括水合物)和共晶体。本发明的某些实施方案公开了本 发明所公开的固体形式的制备、分离和/或表征方法。 本发明所公开的固体形式可用作用来制备动物用或人用制剂的活性药物成分。因 此，本发明的实施方案包括这些固体形式作为最终药物产品的用途。某些实施方案提供了 在制备具有改善的性质的最终剂型中可使用的固体形式，所述改善的性质例如粉末流动性 质、压制性质、压片性质、稳定性性质和赋形剂相容性质等，其是制备、加工、制剂和/或贮 存最终药物产品所需的。本发明的某些实施方案提供了包含含有化合物Bl的单组分结晶 形式、多组分结晶形式、单组分无定形形式和/或多组分无定形形式，和药学上可接受的稀 释剂、赋形剂或载体的药物组合物。本发明所公开的固体形式和最终药物产品可用于例如 治疗、预防或控制本发明所公开的疾病和病症。本发明的某些实施方案提供了使用本发明所公开的固体形式或包含本发明所公 开的固体形式的药物组合物用于治疗、预防或控制疾病和病症的方法，所述疾病和病症包 括但不限于蛋白激酶调节的或以其他方式影响的疾病或病症或其一种或多种症状或病因。 本发明的某些实施方案公开用于治疗、预防或控制疾病或病症的方法，所述疾病或病症包 括但不限于癌症，非恶性增殖性疾病，动脉粥样硬化，血管成形术后的再狭窄，纤维增殖性 疾病，炎症疾病或与免疫功能障碍相关的病症，传染病和/或可以通过调节激酶的活性、结 合或亚细胞分布来治疗、预防或控制的疾病或病症，其中这种方法包括给药需要这样的治 疗、预防或控制的受试者例如人类治疗和预防有效量的本发明所公开的固体形式。这种疾 病或病症在本发明中有进一步描述。4.附图的简要说明

图1提供了化合物Bl游离碱的形式A的代表性1H核磁共振光谱(NMR)图。图2提供了化合物Bl游离碱的形式A的代表性X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图3提供了化合物Bl游离碱的形式A的代表性差示扫描量热法(DSC)热分析图。图4提供了化合物Bl游离碱的形式A的代表性热重量分析(DSC)热分析图。图5提供了化合物Bl游离碱的形式B的代表性XRPD图谱。图6提供了化合物Bl游离碱的甲醇溶剂化物的代表性XRPD图谱。图7提供了化合物B1游离碱的甲醇溶剂化物的代表性1H NMR光谱。图8提供了化合物Bl盐酸盐的形式A的代表性XRPD图谱。图9提供了化合物Bl盐酸盐的形式A的代表性DSC热分析图。图10提供了化合物Bl盐酸盐的形式A的代表性TGA热分析图。图11提供了化合物Bl盐酸盐的形式A的代表性1H NMR光谱。图12提供了化合物Bl盐酸盐的形式A的代表性动态蒸汽吸附(DVS)图。图13a和图13b提供了化合物Bl盐酸盐的形式B的代表性XRPD图谱。图14提供了化合物Bl盐酸盐的形式B的代表性DSC热分析图。图15提供了化合物Bl盐酸盐的形式B的另一个代表性DSC热分析图。
图16提供了化合物Bl盐酸盐的形式B的代表性TGA热分析图。图17提供了化合物Bl盐酸盐的形式B的代表性1H NMR光谱。图18提供了化合物Bl盐酸盐的形式B的代表性DVS分布图。图19提供了得自化合物Bl盐酸盐的形式B的单晶XRD结构溶液的代表性热椭圆体曲线图，其是从在150士 IK采集的数据获得。原子由50%概率的各向异性热椭圆体代表。图20提供了得自化合物Bl盐酸盐的形式B的单晶XRD结构溶液的代表性晶体堆 积图(crystal packing diagram)，其是从在150士 IK采集的数据获得。该图包括沿结晶b 轴的晶胞视图。图21提供了得自化合物Bl盐酸盐的形式B的单晶XRD结构溶液的代表性模拟 XRPD图谱，其是从在150士 IK采集的数据获得。图22提供了化合物Bl盐酸盐的形式C的代表性XRPD图谱。图23提供了化合物Bl盐酸盐的形式D的代表性XRPD图谱。图24提供了化合物Bl盐酸盐的形式D的代表性DSC热分析图。图25提供了化合物Bl盐酸盐的形式D的代表性TGA热分析图。图26提供了化合物Bl盐酸盐的形式E的代表性XRPD图谱。图27提供了化合物Bl盐酸盐的形式E的代表性DSC热分析图。图28提供了化合物Bl盐酸盐的形式E的代表性TGA热分析图。图29提供了化合物Bl盐酸盐的形式F的代表性XRPF图谱。图30提供了化合物Bl盐酸盐的形式F的代表性DSC热分析图。图31提供了化合物Bl盐酸盐的形式F的代表性TGA热分析图。图32提供了化合物Bl盐酸盐的形式G的代表性XRPD图谱。图33提供了化合物Bl盐酸盐的形式G的代表性DSC热分析图。图34提供了化合物Bl盐酸盐的形式G的代表性TGA热分析图。图35提供了化合物Bl盐酸盐的形式H的代表性XRPD图谱。图36提供了化合物Bl盐酸盐的形式H的代表性DSC热分析图。图37提供了化合物Bl盐酸盐的形式H的代表性TGA热分析图。图38提供了化合物Bl盐酸盐的形式I的代表性XRPD图谱。图39提供了化合物Bl盐酸盐的形式J的代表性XRPD图谱。图40提供了化合物Bl盐酸盐的形式K的代表性XRPD图谱。图41提供了化合物Bl盐酸盐的形式L的代表性XRPD图谱。图42提供了化合物Bl盐酸盐的形式M的代表性XRPD图谱。图43提供了化合物Bl盐酸盐的形式N的代表性XRPD图谱。图44提供了化合物Bl盐酸盐的形式0的代表性XRPD图谱。图45提供了化合物Bl盐酸盐的无定形形式的代表性XRPD图谱。图46提供了化合物Bl盐酸盐的无定形形式的代表性调节DSC热分析图。图47提供了化合物Bl氢溴酸盐的形式A的代表性XRPD图谱。图48提供了化合物Bl氢溴酸盐的形式A的代表性1H NMR光谱。图49提供了化合物Bl硫酸盐的形式A(底部)、形式B(中间)和形式C(顶部) 的代表性XRPD图谱。
图50提供了化合物Bl硫酸盐的形式C的代表性1H NMR光谱。图51提供了化合物Bl甲磺酸盐的形式A (底部)和形式B (顶部)的代表性XRPD
图谱。
图52提供了化合物Bl甲磺酸盐的形式A的代表性1H NMR光谱。图53提供了化合物Bl甲磺酸盐的形式B的代表性1H NMR光谱。 图54提供了化合物Bl乙磺酸盐的形式A (顶部)、形式B (中间)和形式C (底部) 的代表性XRPD图谱。图55提供了化合物Bl乙磺酸盐的形式B的代表性1H NMR光谱。图56提供了化合物Bl乙二磺酸盐的形式A的代表性XRPD图谱。图57提供了化合物Bl乙二磺酸盐的形式A的代表性1H NMR光谱。图58提供了化合物Bl苯磺酸盐的形式A (顶部)和形式B (底部)的代表性XRPD图谱。图59提供了化合物Bl苯磺酸盐的形式A的代表性1H NMR光谱。图60提供了化合物Bl苯磺酸盐的形式B的代表性1H NMR光谱。图61提供了化合物Bl甲苯磺酸盐的形式A(顶部)、形式B(中间)和形式C(底 部)的代表性XRPD图谱。图62提供了化合物Bl甲苯磺酸盐的形式B的代表性1H NMR光谱。图63提供了化合物Bl萘磺酸盐的形式A (顶部)和形式B (底部)的代表性XRPD 图谱。图64提供了化合物Bl萘磺酸盐的形式A的代表性1H NMR光谱。图65提供了化合物Bl萘磺酸盐的形式B的代表性1H NMR光谱。图66a和图66b提供了化合物Bl的合成方案。5.发明的详细说明5. 1 定义如本发明使用的，且除非另有说明，术语“化合物Bl指如上结构⑴描述的化学 名称为N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N’-{4-[7-(2_吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2， l_b][l，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲的化合物；另外，除非另有说明，术语“化合物Bl包 括离子化形式的如上结构(I)描述的化合物，其形成了盐，从而使分子在一个或多个原子 位置处被质子化。在本发明所提供的化合物的化学名称与化合物的化学结构描述的之间存 在差异时，应当以化学结构为准。本发明所描述的具体盐包括化合物Bl的“盐酸盐”或“HC1盐”。化合物Bl盐酸 盐或HCl盐是通过化合物Bl与盐酸反应形成的酸加成盐。本发明所描述的具体盐包括化 合物Bl的“氢溴酸盐”或“HBr盐”。化合物Bl的氢溴酸盐或HBr盐是通过化合物Bl与氢 溴酸反应形成的酸加成盐。本发明所描述的具体盐包括化合物Bl的“硫酸盐”。化合物Bl 的硫酸盐是通过化合物Bl与硫酸反应形成的酸加成盐。本发明所描述的具体盐包括化合 物Bl的“甲磺酸盐”。化合物Bl的甲磺酸盐是通过化合物Bl与甲磺酸反应形成的酸加成 盐。本发明所描述的具体盐包括化合物Bl的“乙磺酸盐”。化合物Bl的乙磺酸盐是通过化 合物Bl与乙磺酸反应形成的酸加成盐。本发明所描述的具体盐包括化合物Bl的“乙二磺 酸盐”。化合物Bl的乙二磺酸盐是通过化合物Bl与1，2_乙二磺酸反应形成的酸加成盐。本发明所描述的具体盐包括化合物Bl的“苯磺酸盐”。化合物Bl的苯磺酸盐是通过化合 物Bl与苯磺酸反应形成的酸加成盐。本发明所描述的具体盐包括化合物Bl的“甲苯磺酸 盐”。化合物Bl的甲苯磺酸盐是通过化合物Bl与甲苯磺酸反应形成的酸加成盐。本发明 所描述的具体盐包括化合物Bl的“萘磺酸盐”。化合物Bl的萘磺酸盐是通过化合物Bl与 萘-2-磺酸反应形成的酸加成盐。
如本发明使用的，且除非另有说明，术语“药学上可接受的盐”指由下述药学上可 接受的酸之一制备的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、乙烷-1，2- 二磺酸、苯磺酸、 对-甲苯磺酸、萘-2-磺酸、己二酸、富马酸、乙醇酸、马尿酸、马来酸、磷酸和DL-酒石酸。酸 加成盐可以通过，例如用中性形式的化合物Bl与足量期望的例如纯的或在合适溶剂中的 酸接触来获得。如本发明使用，且除非另有说明，当与盐合成一起使用时，术语“混合”和相 关术语包括多种方法，通过这些方法人们可将其与酸或碱接触形成盐。作为固体，盐可以以 晶形或无定形变体或其混合物存在。本发明公开了用于制备和分析这样的盐的方法的实例 在例如 Handbook ofPharmaceutical Salts Properties, Selection and Use, P. H. Stahl 和 C. G. Wermuth 编辑，(2002)，Wiley, Weinheim 中有提供。还可参见 A. T. M. Serajuddin, Adv. Drug De Uv. Rev. (2007)59 :603_16 ；P. L. Gould, Int. J. Pharm. (1986)33 :201_17。如本发明使用的，且除非另有说明，术语“固体形式”和相关术语指主要不以液体 或气体状态存在的物理形式。如本发明使用的，且除非另有说明，当本发明针对化合物Bl 使用时，术语“固体形式”和相关术语指主要不以液体或气体状态存在的包含化合物Bl的 物理形式。固体形式可以是结晶、无定形或其混合物。在具体的实施方案中，固体形式可以 是液态结晶。包含化合物Bl的“单组分”固体形式基本上由化合物Bl组成。包含化合物 Bl的“多组分”固体形式包含在该固体形式内的显著量的一种或多种其它种类，比如离子和 /或分子。例如，在具体的实施方案中，包含化合物Bl的结晶的多组分固体形式进一步包含 在晶格中的常规位置非共价地键合的一个或多个种类。如本发明使用的，且除非另有说明，本发明使用的术语“结晶的”和相关术语，当 用于描述物质、变体、材料、组分或产物时，除非另有说明，其指通过X射线衍射测定时所述 物质、变体、材料、组分或产物基本上为结晶的。参见，例如Remington =The Science and Practice of Pharmacy,第 21 版，Lippincott,Williams 禾口 Wilkins,Baltimore,MD(2005)； The United StatesPharmacopeia，第 23 版，1843-1844(1995) ·如本发明使用的，且除非另有说明，本发明的术语“结晶形式”和相关术语指结晶 的固体形式。结晶形式包括单组分结晶形式和多组分结晶形式，其包括但不限于多晶型 物、溶剂化物、水合物及其它分子络合物、以及盐、盐的溶剂化物、盐的水合物、盐的其它分 子络合物及其多晶型物。在某些实施方案中，物质的结晶形式可以基本上不含无定形形式 和/或其它结晶形式。在某些实施方案中，物质的结晶形式可以包含少于约1%、2%、3%、 4%,5%,6%,7%,8%,9%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,45%^； 50%重量的一 个或多个无定形形式和/或其它结晶形式。在某些实施方案中，物质的结晶形式可以是物 理和/或化学纯的。在某些实施方案中，物质的结晶形式可以是约99%、98%、97%、96%、 95 %、94 %、93 %、92 %、91 %或90 %物理和/或化学纯的。物质的结晶形式可以通过如本领 域已知的许多方法获得。如本发明使用的，且除非另有说明，本发明的术语“多晶型物”、“多晶型形式”和相关术语指基本上由相同的一种分子、多种分子或离子组成的两种或多种结晶形式。如同不同的结晶形式，不同的多晶型物可以具有不同的物理性质，比如例如熔融温度、熔化热、溶 解度、溶出速率和/或振动光谱，这是由于晶格中的分子和/或离子的排列或构型的结果。 物理性质的差异可能影响药物参数，比如储存稳定性、压缩性和密度(在制备制剂和产物 中很重要)和溶出速率(生物利用度的一个重要因素)。化学反应性的变化(例如差别氧 化，从而使由一种多晶型物组成的剂型比由另一种多晶型物组成的剂型更快脱色)或机械 变化(例如，片剂在贮存时破碎，因为动力学有利的多晶型物会转变成为热力学更稳定的 多晶型物)或两者(例如，一种多晶型物的片剂更易于在高湿度下破碎)会导致稳定性差 异。由于溶解度/溶出度的差异，在极端情况下，一些固体形态的转变可能会导致效力丧 失，或在其他极端情况下，会引起毒性。另外，物理性质可能在加工中很重要(例如，一种多 晶型物可能更易于形成溶剂化物，或者可能难于过滤和洗涤除去杂质，并且多晶型物之间 的颗粒形状和尺寸分布可能不同)。如本发明使用的，且除非另有说明，术语“溶剂化物”和“溶剂化的”指包含溶剂的 物质的结晶形式。术语“水合物”和“水合的”指其中溶剂包含水的溶剂化物。“溶剂化物的 多晶型物”指特定溶剂化物组合物存在多种结晶形式。类似地，“水合物的多晶型物”指特 定水合物组合物存在多种结晶形式。如本发明使用的术语“去溶剂化的溶剂化物”指可以 通过从溶剂化物中除去溶剂而制备的物质的结晶形式。如本发明使用的，且除非另有说明，本发明使用的术语“无定形”、“无定形形式”和 相关术语指通过X射线衍射测定时，所述物质、组分或产品基本上不是结晶的。具体地，术 语“无定形形式”描述了无序的固体形式，即缺乏长范围晶序的固体形式。在某些实施方 案中，物质的无定形形式可以基本上不含其它无定形形式和/或结晶形式。在其它的实施 方案中，物质的无定形形式可以包含少于约1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、 30%、35%、40%、45%或50%重量的一种或多种其它无定形形式和/或结晶形式。在某些 实施方案中，物质的无定形形式可以是物理和/或化学纯的。在某些实施方案中，物质的无 定形形式可以是约99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%或90%物理和/或 化学纯的。物质的无定形形式可以通过如本领域已知的许多方法获得。用于表征结晶形式和无定形形式的技术包括但不限于热解重量分析(TGA)、差示 扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X射线衍射法、振动光谱学例如红外 (IR)和拉曼光谱学、固态和溶液核磁共振(NMR)光谱学、光学显微法、发热期光学显微法、 扫描电子显微术(SEM)、电子晶体学和定量分析、粒度分析(PSA)、表面积分析、溶解度测量 法、溶出度测量法、元素分析和Karl Fischer分析。特征晶胞参数可以使用一种或多种技 术测定，所述技术比如但不限于X射线衍射和中子衍射，包括单晶衍射和粉末衍射。用于分 析粉末衍射数据的技术包括结构精修(profile refinement)，比如Rietveld refinement, 其可用于例如分析与包含多个固相的样品中的单一相相关的衍射峰。用于分析粉末衍射数 据的其它方法包括晶胞指数，其允许本领域技术人员确定包含结晶粉末的样品中的晶胞参 数。如本发明使用的，且除非另有说明，术语“约”和“近似”，当与提供用于表征特定 固态形式的数值或数值范围结合使用时表示该数值或数值范围可在本领域普通技术人员 认为合理的范围内发生偏离，然而仍可描述该具体固态形式，所述提供用于表征特定固态形式的数值或数值范围例如特定温度或温度范围，比如例如描述熔融、脱水、去溶剂化或玻璃化转变温度的那些；质量变化，比如例如与温度或湿度成函数的质量变化；基于例如质 量或百分数的溶剂或水含量；或峰位置，比如例如IR或拉曼光谱或XRPD分析中的峰位置。 例如，在具体实施方案中，术语“约”和“近似”，当在本发明中使用时，表示所述数值或数值 范围可以在列举的数值或数值范围的25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、 3%,2%U. 5%U%>0. 5%或0. 25%之内变化。如本发明使用的在数值或数值范围之前的 代号(即“ ”)表示“约”或“近似”。如本发明使用的，且除非另有说明，在具体的实施方案中，包含特定结晶形式或无 定形形式的“基本上纯的”，例如基本上不含其它固体形式和/或其它化合物的样品包含 少于约 25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0. 75%、0. 5%、 0. 25%或0. 重量百分数的一种或多种其它固体形式和/或其它化合物。如本发明使用的，且除非另有说明，在具体的实施方案中，“基本上不含”一种或多 种其它固体形式和/或其它化合物的样品或组合物指所述组合物包含少于约25%、20%、 15%,10%,9%,8%,7%,6%,5%,4%,3%,2%,1%>0. 75%,0. 5%,0. 25%或 0. 重量 百分数的一种或多种其它固体形式和/或其它化合物。如本发明使用的，且除非另有说明，术语“治疗”指根除或改善疾病或病症，或与所 述疾病或病症相关的一种或多种症状。在某些实施方案中，该术语指通过向患有这样的疾 病或病症的受试者给药一种或多种预防剂或治疗剂从而导致所述疾病或病症的蔓延或恶 化最小化。在某些实施方案中，该术语指在所述特定疾病的症状发作之前，在存在或不存在 其它另外的活性剂的情况下，给予本发明所公开的化合物。如本发明使用的，且除非另有说明，术语“预防”指预防疾病或病症或其一种或多 种症状的发病、复发或蔓延。在某些实施方案中，该术语指在症状发作之前，在存在或不存 在其它另外的活性化合物的情况下，用本发明所公开的化合物进行治疗或给予本发明所公 开的化合物，特别是给予具有本发明所述疾病或病症患病风险的患者。该术语包括抑制或 减少所述特定疾病的症状。在某些实施方案中，具有疾病家族史的患者为预防方案的特别 候选人。另外，具有症状复发病史的患者也是预防的潜在候选人。在这点上，术语“预防”可 与术语“预防性治疗”可互换地使用。如本发明使用的，且除非另有说明，术语“控制”指预防或减缓疾病或病症或其一 种或多种症状的发展、蔓延或恶化。通常，受试者从预防剂和/或治疗剂获得的有益效果不 会导致疾病或病症的治愈。在这点上，术语“控制”包括治疗患有特定疾病的患者从而试图 预防或最小化该疾病的复发。如本发明使用的，且除非另有说明，化合物的“治疗有效量”为在治疗或控制疾病 或病症，或者延迟或最小化与所述疾病或病症相关的一种或多种症状中足够提供治疗益处 的量。化合物的治疗有效量指单独或与其它治疗组合的治疗剂的量，其在治疗或控制疾病 或病症中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善全面治疗、减少或避免疾病或病 症的症状或病因、或增强另外的治疗剂的治疗功效的量。如本发明使用的，且除非另有说明，化合物的“预防有效量”为足够预防疾病或病 症或预防其复发的量。化合物的预防有效量指单独或与其它试剂组合的治疗剂的量，其在 预防疾病中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善全面治疗或增强另外的预防剂的预防功效的量。如本发明使用的术语“组合物”意味着包括含有具体组分(且按照具体量，如果标明的话)的产品，以及其直接地或间接地由具体量的具体组分的组合得到的任何产品。“药 学上可接受的”指与制剂的其它成分相容且对其接受者无害的稀释剂、赋形剂或载体。术语“受试者”在本发明中的定义为包括动物，比如哺乳动物，包括但不限于灵长 类(例如人类)、母牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔子、大鼠、小鼠等。在具体的实施方案中，所 述受试者为人类。除了包含化合物Bl的固体形式之外，本发明还提供了包含化合物Bl的前药的固 体形式。本发明公开的固体形式还可以包含在化合物Bl的一个或多个原子处的非天然比 例的原子同位素。例如，所述化合物可以是用放射性同位素标记的，所述放射性同位素比如 例如氚(3H)、碘-125 (125I)、硫-35 (35S)或碳-14 (14C)。放射性标记化合物可用作治疗剂，例 如癌症治疗剂，研究试剂例如结合测定试剂，和诊断试剂例如体内显影剂。化合物Bl的所 有同位素变体，无论是放射性或非放射性的，都倾向于包括在本发明所公开的实施方案的 范围之内。5. 2包含化合物Bl的固体形式本发明的某些实施方案提供了包含化合物Bl的单组分和多组分固体形式，该化 合物Bl具有如上所述结构(I)显示的化学结构。化合物Bl可以基于本发明的教导根据本领域技术人员显而易见的任何方法来合 成或获得，所述方法包括在下述实施例中描述的方法。化合物Bl也可以根据在2006年3 月17日递交的美国临时专利申请No.60/743，543、2007年3月16日递交的美国专利申请 No. 11/724, 992和2007年10月4日公布的美国专利申请公布No. 2007/0232604中描述的 方法制备，将上述每篇专利的全部内容通过弓I用并入本发明中。化合物B1游离碱形式具有 如上所述结构(I)显示的化学结构。包含化合物Bl的固体形式包括单组分和多组分形式，包括结晶形式和无定形形 式，包括但不限于多晶型物、盐、溶剂化物、水合物、共_晶体和包合物。本发明的具体实施 方案提供了化合物Bl游离碱的单组分无定形固体形式。本发明的具体实施方案提供了化 合物Bl游离碱的单组分结晶固体形式。本发明的具体实施方案提供了包含化合物Bl的多 组分无定形形式。本发明的具体实施方案提供了包含化合物Bl的多组分结晶固体形式。所 述包含化合物Bl的多组分固体形式可以是中性或离子复合物，或者可以是同时包含中性 和离子组分的固体形式。本发明公开的多组分固体形式包括可以用术语盐、共-晶体、水合 物、溶剂化物、包合物和/或多晶型物描述的固体形式，和包括可以用一种或多种这些术语 描述的固体形式。包含化合物Bl的固体形式可以通过本发明描述的方法制备，包括在下述实施例 中描述的方法，或者通过本领域已知的技术制备，包括加热、冷却、冷冻干燥、冻干法、淬灭 冷却熔融物、快速溶剂蒸发、慢速溶剂蒸发、溶剂重结晶、加入抗溶剂、浆液重结晶、从熔融 物中结晶、去溶剂化、在封闭空间比如例如在纳米孔或毛细管中重结晶、在表面或模板比如 例如聚合物上重结晶、在添加剂比如例如共_结晶抗衡分子的存在下重结晶、去溶剂化、脱 水、快速冷却、慢速冷却、暴露于溶剂和/或水、干燥包括例如真空干燥、蒸汽扩散、升华、碾磨(包括例如冷冻碾磨和滴加溶剂碾磨)、微波诱导沉淀、超声处理诱导沉淀、激光诱导沉 淀和从超临界流体中沉淀。所得到的固体形式的粒径可以变化(例如从纳米尺寸到毫米尺 寸)，该变化可以通过例如改变结晶条件，比如例如结晶速率和/或结晶溶剂系统，或者通 过粒径减小技术例如碾磨、研磨、微粉化或超声处理来控制。虽然不受任何特定理论的束缚，某些固体形式具有适于临床和治疗剂型的物理性 质例如稳定性、溶解性和溶出速率。而且，虽然不希望受到任何特定原理的束缚，某些固体 形式具有影响具体加工过程(例如产率、过滤、洗涤、干燥、研磨、混合、压片、流动性、溶出 度、制剂和冻干)的物理性质(例如密度、压缩性、硬度、形态、分裂性(cleavage)、粘度、溶 解度、吸水性、电特性、热性能、固态反应性、物理稳定性和化学 稳定性)，这使得某些固体形 式适于制备固体剂型。如本发明描述的和本领域已知的，这样的性质可以使用特别的分析 化学技术来测定，包括固态分析技术(例如X射线衍射、显微镜检查、光谱分析和热分析)。本发明的某些实施方案提供了包含一种或多种所述固体形式的组合物。某些实施 方案提供了一种或多种固体形式与其它活性成分组合的组合物。某些实施方案提供了使用 这些组合物治疗、预防或控制疾病和病症，包括但不限于本发明所公开的疾病和病症的方 法。除非另有说明，对于包含化合物Bl的HCl盐的本发明的固体形式，应用下述专有 名词。化合物Bl的“单-盐酸盐”或“单-HCl盐”为包含约一摩尔当量氯离子/摩尔化合 物Bl的盐酸盐。化合物Bl的“双-盐酸盐”、“二 -HCl盐”、“二 -盐酸盐”或“二 -HCl盐” 为包含约两摩尔当量的氯离子/摩尔化合物Bl的盐酸盐。在具体的实施方案中，“约2摩 尔当量的 HC1”和“近似 2 摩尔当量的 HC1”指约 1. 5,1. 6,1. 7,1. 8,1. 9,2. 0,2. 1,2. 2,2. 3、 2. 4或2. 5摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bi。5. 2. 1化合物Bl游离碱的形式A本发明的某些实施方案提供了化合物Bl游离碱的形式A的结晶形式。在某些实 施方案中，化合物Bl游离碱的形式A可以从多种溶剂获得，所述溶剂包括但不限于包含二 甲基甲酰胺(DMF)、二乙醚、水及其两种或多种的混合物的溶剂体系。图1提供了化合物Bl 游离碱的形式A结晶形式的代表性溶液1H NMR光谱。图2提供了化合物Bl游离碱的形式 A的代表性XRPD图谱。在具体实施方案中，化合物Bl游离碱的形式A由位于以下近似位 置中的 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12 个位置处的 XRPD 峰来表征3. 58,10. 79,15. 95、 16. 33、18. 06、18. 79、19. 9、21. 45、23. 53、24. 19、25. 61、27. 44 2 θ 度。在某些实施方案中， 化合物Bl游离碱的形式A由与图2所示的图谱匹配的XRPD图谱来表征。化合物Bl游离碱的形式A的代表性热特性显示在图3和图4中。在图3中呈现 的代表性DSC热分析图包含具有开始温度为约265°C的吸热事件。在图4中呈现的代表性 TGA热分析图包含当从环境温度加热到约220°C时占约样品总质量的质量损失。该热数 据表明化合物Bl游离碱的形式A在晶格中不包含实质量的水或其它溶剂。5. 2. 2化合物Bl游离碱的形式B本发明的某些实施方案提供了化合物Bl游离碱的形式B的结晶形式。在某些实 施方案中，化合物Bl游离碱的形式B可以从多种溶剂中获得，所述溶剂包括但不限于包含 甲醇、己烷、四氢呋喃、水及其两种或多种的混合物的溶剂体系。在某些实施方案中，形式B 可以通过从包括但不限于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水混合物中结晶获得。在某些实施方案中，形式B包含在晶格中的水和/或结晶溶剂。在某些实施方案中，形式B 是在包括但不限于马尿酸和马来酸的添加剂的存在下从溶液中结晶的。图5提供了化合物 Bl游离碱的形式B的代表性XRPD图谱。在具体实施方案中，化合物Bl游离碱的形式B由 位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个位置处的XRPD峰来表征5. O、 11. 34、12. 8、14. 7、15. 71、17. 99、20. 31、22. 18、24. 02、25. 47、26. 09 2 θ 度。在某些实施方 案中，化合物Bl游离碱的形式B由与图5所示的图谱匹配的XRPD图谱来表征。5. 2. 3包含化合物Bl的甲醇溶剂化物本发明的某些实施方案提供了包含化合物Bl游离碱的结晶甲醇溶剂 化物。在某 些实施方案中，该化合物Bl游离碱的甲醇溶剂化物可以从多种溶剂中获得，所述溶剂包括 但不限于包含甲醇、醚或其组合的溶剂体系。在某些实施方案中，该包含化合物Bl游离碱 的甲醇溶剂化物可以通过从包括但不限于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水混合 物中结晶获得。在某些实施方案中，该化合物Bl游离碱的甲醇溶剂化物是在包括但不限于 富马酸的添加剂存在下从溶液中结晶的。图6提供了该化合物Bl游离碱的甲醇溶剂化物的 代表性XRPD图谱。图7提供了该化合物Bl游离碱的甲醇溶剂化物的代表性溶液1H NMR光 谱。在具体实施方案中，该化合物Bl游离碱的甲醇溶剂化物由位于以下近似位置中的1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13 或 14 个位置处的 XRPD 峰来表征4. 52,5. 28,10. 89,11. 31、 11. 72,12. 97,15. 91,16. 12,17. 61,19. 9,22. 15,23. 22,24. 22,26. 44 2 θ 度。在某些实施方 案中，该化合物Bl游离碱的甲醇溶剂化物由与图6所示的图谱匹配的XRPD图谱来表征。5. 2. 4化合物Bl的HCl盐的形式A本发明的某些实施方案提供了包含化合物Bl的HCl盐的形式A的结晶形式。在某 些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式A可以在多种溶剂体系中通过化合物Bl与HCl反 应获得，所述溶剂体系包括但不限于包含四氢呋喃的溶剂体系。在某些实施方案中，HCl可 以以气体或溶液，例如浓的水溶液、醚溶液或二噁烷溶液的形式加入到所述反应中。在某些 实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式A结晶形式可以通过从多种溶剂体系中结晶制备， 所述溶剂体系包括但不限于包含四氢呋喃、三氟乙醇、2-丁酮、1，4_ 二噁烷、硝基甲烷及其 两种或多种的混合物的溶剂体系。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式A可以通 过从包括但不限于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水混合物中结晶获得。在某些实施方案中，所述盐的氯化物含量是通过分析形式A样品的氯化物含量来 确定的，例如通过元素分析、氯化物滴定和/或离子色谱法来分析。在某些实施方案中，形 式A具有相当于约0. 5至约1. 0、约1. 0至约1. 5、约1. 5至约2. 0、或约2. 0至约2. 5摩尔 当量HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式A具有相当于约2摩尔当 量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式A为化合物Bl的二-HCl
Τττ . ο图8提供了化合物Bl的HCl盐的形式A的代表性XRPD图谱。在某些实施方案 中，化合物Bl的HCl盐的形式A由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多 个位置处的 XRPD 峰来表征2. 34,3. 86,6. 46,7. 77,8. 5,8. 74,9. 85,11. 41,13. 56,14. 98、 16. 02,16. 68,17. 54,18. 03,18. 75,19. 62,21. 14,21. 77,22. 77,23. 32,24. 33,25. 3,26. 2、 27. 682 θ度。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式A由位于以下近似位置中的1、 2、3、4、5、6 或 7 个位置处的 XRPD 峰来表征2. 34,3. 86,6. 46,9. 85、16. 68、17. 54,26. 2 2 θ度。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式A由与图8所示的图谱匹配的XRPD图 谱来表征。图9和图10显示了化合物Bl的HCl盐的形式A的代表性热特性。表9呈现的代表性DSC热分析图包含在约77、143和190°C具有最大值的多个宽的热事件，接着是在约 242和272°C具有最大值的热事件。在某些实施方案中，该形式A由包含一个或多个热事件 的DSC热分析图来表征，该一个或多个热事件在以下近似温度处具有最大值77、143、190、 242和272°C。图10呈现的代表性TGA热分析图包含当从环境温度加热到约95°C时占约 5%至约6%的样品总质量的质量损失。在某些实施方案中，该观察到的质量损失包括THF 溶剂损失，这可例如通过配备有红外光谱废气分析仪的热重量分析仪(TG-IR)进行分析显 示。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式A在晶格中包含THF。在某些实施方案 中，在形式A中的THF含量为约0. 1至2. 0摩尔当量的THF/摩尔化合物Bl的HCl盐。在 一实施方案中，形式A包含约0.6摩尔当量的THF/摩尔化合物Bl的HCl盐。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式A样品的化学特性可以通过溶液 NMR分析来表征。图11提供了溶于DMS0-d6中的形式A样品的代表性1H NMR光谱。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式A可以用等温水分吸附和/或解 吸分析来表征。例如，在一实施方案中，约3. 9%的质量损失伴随有约5% RH的初始平衡 (initial equilibration)；接着，当湿度从5%增加至95% RH时，总质量增加约16.7% ； 并且接着当湿度从约95%降低至约5% RH时，总质量损失约16.7%。在某些实施方案中， 所获得的物质表征为如本发明所描述的化合物Bl的HCl盐的形式D。图12显示了化合物 Bl的HCl盐的形式A的代表性动力学蒸汽吸附/解吸曲线。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式A可以通过其加压条件下贮存时的 性能来表征。例如，在一实施方案中，当在环境温度和75% RH下加压4天时，形式A的样 品显示出重量增加了约3%至4%，并且所获得的物质显示出对应于本发明所描述的化合 物Bl的HCl盐的形式D的XRPD图谱。在另一实施方案中，当在40°C下贮存4天时，形式 A的样品显示出约2%至4%重量的损失，且所获得的物质显示出相应于如本发明所描述的 化合物Bl的HCl盐的形式A和形式E的混合物的XRPD图谱的图谱。5. 2. 5化合物Bl的HCl盐的形式B本发明的某些实施方案提供了化合物Bl的HCl盐的形式B结晶形式。在某些实 施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式B可以通过用化合物Bl与HCl反应获得。在某些实 施方案中，形式B可以通过在多种溶剂体系中用化合物Bl与HCl反应获得，所述溶剂体系 包括但不限于包含醇(例如甲醇)、烃(例如苯)和/或一种或多种其它溶剂(例如醚和/ 或二噁烷)的溶剂体系。在某些实施方案中，在制备化合物Bl的HCl盐的形式B中，HCl可 以以溶液例如浓的水溶液或气体形式来反应。在某些实施方案中，所化合物Bl的HCl盐的 形式B结晶形式可以通过从溶剂、水或溶剂/水的混合物中结晶制备，所述溶剂包括但不限 于甲醇、乙醇、水、丙酮、乙腈、2-丁酮、二氯甲烷、对-二噁烷、乙酸乙酯、异丙醇、二氯甲烷、 硝基甲烷、四氢呋喃、三氟甲苯及其中两种或多种溶剂的混合物。例如，在一实施方案中，形 式B是通过从包含甲醇的溶液中沉淀得到的。在另一实施方案中，形式B是通过从包含甲 醇的溶液中蒸发和/或冷冻沉淀制备的。在另一实施方案中，形式B是通过在包含乙醇的 溶剂系统中浆化获得的。在另一实施方案中，形式B是通过在60°C在包含1 24乙醇水混合物的溶剂系统中浆化获得的。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式B是通过 从包括但不限于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水混合物中结晶获得的。在某些 实施方案中，形式B是通过包括但不限于沉淀、在环境温度下浆化、在升高温度下浆化、在 低于环境温下浆化、蒸发、缓慢蒸发、快速蒸发和/或浓缩的结晶方法获得的。在某些实施方案中，形式B的HCl盐的氯化物含量是通过分析形式B样品的氯化 物含量来确定的，例如通过元素分析、氯化物滴定和/或离子色谱法来分析。在某些实施方 案中，形式B具有相当于约1. 5至约2. 0或约2. 0至约2. 5摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl 的氯化物含量。在某些实施方案中，形式B具有相当于约2摩尔当量的HCl/摩尔的化合物 Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式B为化合物Bl的二-HCl盐。在某些实施方案 中，形式B具有11.22% 士 质量的氯离子的氯化物含量。
在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式B的单晶体是通过包括一种或多种 下述步骤的方法获得的将化合物Bl的HCl盐样品溶于甲醇中；过滤通过0. 2mm的尼龙过 滤器至玻璃小瓶中；用具有针孔的铝箔盖住所述小瓶；和放置在环境中进行蒸发；以及移 出单晶体用于分析。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式B是通过包括下述步骤的方法获得 的⑴将化合物Bl游离碱与约2摩尔当量的HCl混合；和⑵获得化合物Bl的HCl盐的 形式B。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式B是通过包括下述步骤的方法获得 的⑴将化合物Bl游离碱与约2. 5摩尔当量的HCl混合；和⑵获得化合物Bl的HCl盐 的形式B。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式B是通过包括下述步骤的方法获 得的⑴将化合物Bl游离碱与约2摩尔当量的HCl混合；和⑵获得化合物Bl的HCl盐 的形式B，基于起始原料的量计，其产率等于或大于化合物Bl的HCl盐的形式B的理论最高 产率的约70%。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式B是通过包括下述步骤的 方法获得的(1)将化合物Bl游离碱与约2. 5摩尔当量的HCl混合；和(2)获得化合物Bl 的HCl盐的形式B，基于起始原料的量计，其产率等于或大于化合物Bl的HCl盐的形式B的 理论最高产率的约70%。在某些实施方案中，这样的产率为基于起始原料的量计化合物Bl 的HCl盐的形式B的理论最高产率的约75 %、约80%、约85 %、约90 %、约95%、约96 %、 约 97%、约 98%、约 99%或约 100%。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式B是通过包括下述步骤的方法获得 的⑴将化合物Bl的HCl盐的形式B与溶剂接触；和(2)分离化合物Bl的HCl盐的形式 B。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式B是通过基于溶剂的纯化方法包括溶剂 浆化纯化的。在具体的实施方案中，通过溶剂浆化纯化减少或除去了一种或多种化学杂质 和/或物理杂质(例如，一种或多种其它结晶形式和/或无定形形式)。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式B是通过包括下述步骤的方法获得 的⑴溶解化合物Bl的HCl盐的形式B ；和⑵重结晶化合物Bl的HCl盐的形式B。在某 些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式B是经由重结晶纯化的。在具体的实施方案中， 经由重结晶的这种纯化减少或除去了一种或多种化学杂质和/或物理杂质(例如，一种或 多种其它结晶形式和/或无定形形式)。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式B是基本上纯的。在某些实施方案 中，化合物Bl的HCl盐的形式B基本上不含化学杂质。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式B基本上不含物理杂质，例如一种或多种其它结晶形式和/或无定形形式。在 某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式B基本上不含化合物Bl游离碱。在某些实施 方案中，化合物Bl的HCl盐的形式B基本上不含包含化合物Bl的其它结晶形式。 图13a和图13b提供了化合物Bl的HCl盐的形式B的代表性XRPD图谱。在某些 实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式B由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10 或更多个位置处的 XRPD 峰来表征6. 98,9. 18、10. 7、11. 48、13. 04、13. 26、15. 14、15. 78、 17. 32,18. 48,18. 8,19. 64,20. 42,20. 82,22. 16,22. 62,23. 1,23. 72,24. 38,26. 16,27. 08、 27. 6,28. 52,28. 96,29. 24,30. 78,32. 34,33. 14,34. 04,35. 02,35. 92,37. 64,38. 62 2 θ 度。 在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式B由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10 或更多个位置处的 XRPD 峰来表征6. 98、10. 7、13. 04、13. 26、15. 78、18. 48、18. 8、 20. 42、20. 82、22. 16、22. 62、23. 72、24. 38、26. 16、27. 08、27. 6 2 θ 度。在某些实施方案中， 化合物Bl的HCl盐的形式B由位于以下一个或两个近似位置处的XRPD峰来表征6. 98、 20.82度2 θ。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式B通过与图13a或图13b所 示的图谱相匹配的XRPD图谱来表征。图14、图15和图16显示了化合物Bl的HCl盐的形式B的代表性热特性。表14 呈现的代表性DSC热分析图包含在约58和178°C具有最大值的宽的、浅的热事件，接着是 在约260°C起始的吸热事件。图15呈现的另一个代表性热分析图包含在约64°C具有最大 值的吸热和在约260°C起始的吸热。在某些实施方案中，形式B由包含在约环境温度至约 200°C之间的一个或多个热事件，接着在约260°C起始的吸热事件的DSC热分析图来表征。 在某些实施方案中，形式B由包含在约260°C起始的吸热的DSC热分析图来表征。图16呈 现的代表性TGA热分析图包含当从环境温度加热到约200°C时占约样品总质量的质量 损失。在某些实施方案中，当将形式B从环境温度加热到约200°C时，质量损失为样品总质 量的约3 %或更少、约2 %或更少、约1 %或更少、或约0. 5 %或更少。在某些实施方案中，前 述的质量损失包括溶剂损失，比如例如水的损失。在某些实施方案中，高于约200°C时，形式 B物质分解。在某些实施方案中，形式B的样品包含溶剂，例如水和/或醇。在某些实施方 案中，形式B的样品基本上不含溶剂，例如水和/或醇。因此，在某些实施方案中，形式B为 非溶剂化的，在某些实施方案中，形式B为无水的。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式B样品的化学特性可以用溶液NMR 分析来表征。图17提供了溶于DMS0-d6中的形式B样品的代表性1HNMR光谱。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式B可以用等温水分吸附和/或解 吸分析来表征。例如，在一实施方案中，约0. 6%的质量损失伴随有约5% RH的初始平衡 (initial equilibration)；接着，当湿度从5 %增加至95 % RH时，总质量增加约3.6%, 相当于约1. 2摩尔当量的水；和接着，当湿度从约95%降低至约5% RH时，总质量损失约 3.6%。在某些实施方案中，所获得的物质表征为化合物Bl的HCl盐的形式B，这表明了在 湿度存在下形式B的稳定性。图18显示了化合物Bl的HCl盐的形式B的代表性动力学蒸 汽吸附/解吸曲线。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式B可以通过其加压条件下贮存时的 性能来表征。例如，在某些实施方案中，当在约75% RH和约环境温度下加压约2至4天的 时期时，形式B的样品显示重量基本上没有变化，所获得的样品显示出相应于形式B的XRPD图谱。因此，在某些实施方案中，形式B在约75% RH和约环境温度下是物理稳定的。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式B可以通过某些结晶参数来表征，该结晶参数可以例如通过单晶X射线衍射参数以及其它技术来获得。例如，在某些实施方 案中，化合物Bl的HCl盐的形式B以原始单斜晶空间群形式结晶。在某些实施方案中，所 述空间群为Ρ2Λ。在某些实施方案中，当在约150K测量时，具有化学式C29H34C12N6O4S且具 有分子量633. 60的化合物Bl的HCl盐的形式B具有下列近似值的晶胞参数 在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式B可以由图19中描述的热椭圆体曲 线图来表示。在某些实施方案中，形式B的晶体堆积可以由图20描述的晶体堆积图表示。 在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式B具有与图21中呈现的模拟XRPD图谱相匹 配的XRPD图谱，其中该模拟XRPD图谱是使用在约150K采集的单晶XRD数据模拟的。本领 域技术人员将认识到，XRPD图谱(包括模拟的XRPD图谱)的精确峰位置可能会在某种程 度上移位，其取决于例如获得X射线衍射数据的温度。在具体的实施方案中，基于在约150K 采集的单晶XRD数据，化合物Bl的HCl盐的形式B的模拟XRPD图谱包含在下列近似位置中 的 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 或更多个位置处的 XRPD 峰-J. 05,9. 1,9. 4,10. 65,12. 95,13. 35、
15.05、15. 55、15. 75、15. 9,17. 15、18. 55、18. 7,18. 9,20. 5,21. 25、22. 3,22. 65,22. 75、 22. 9,23. 35,24. 0,24. 4,24. 75,26. 65,27. 3,27. 65,28. 0、，28· 3,29. 05,29. 65 2 θ 度。5. 2. 6化合物Bl的HCl盐的形式C本发明的某些实施方案提供了包含化合物Bl的HCl盐的形式C结晶形式。在某 些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式C可以通过缓慢蒸发包含化合物Bl的HCl盐的 水溶液获得。在某些实施方案中，形式C可以通过从包括但不限于常规实验室有机溶剂的 溶剂、水或溶剂/水的混合物中结晶获得。在某些实施方案中，形式C的HCl盐的氯化物含量是通过分析形式C样品的氯化 物含量来确定的，例如通过元素分析、氯化物滴定和/或离子色谱法来分析。在某些实施方 案中，形式C具有相当于约0.5至约1.0、约1.0至约1.5、约1.5至约2.0、或约2.0至约 2. 5摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式C具有相当于 约2摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式C为化合物 Bl 的二 -HCl 盐。图22提供了化合物Bl的HCl盐的形式C的代表性XRPD图谱。在某些实施方案中， 化合物Bl的HCl盐的形式C由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个位 置处的 XRPD 峰来表征4. 69,5. 14,6. 46,8. 05,10. 44,12. 52,13. 59,15. 22,15. 53,15. 91、
16.54,16. 99,17. 37,17. 78,20. 59,21. 07,22. 11,22. 7,23. 63,24. 33,24. 6,26. 68,28. 24、 28.79 2 θ度。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式C由位于以下近似位置中的 1、2、3、4、5 或 6 个位置处的 XRPD 峰来表征4. 69,12. 52,13. 59,16. 54,20. 59,23. 63 2 θ 度。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式C由与图22所示的图谱相匹配的XRPD 图谱来表征。5. 2. 7化合物Bl的HCl盐的形式D本发明的某些实施方案提供化合物Bl的HCl盐的形式D结晶形式。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式D可以通过在一种或多种溶剂中浆化化合物Bl的HCl盐 获得，所述溶剂包括但不限于丙酮、乙腈、乙酸乙酯和三氟甲苯。在某些实施方案中，形式D 可以如本发明所述通过将化合物Bl的HCl盐的形式A暴露于例如高温度下来制备。在某 些实施方案中，形式D可以通过从包括但不限于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水 的混合物中结晶获得。在某些实施方案中，形式D的HCl盐的氯化物含量是通过分析形式D样品的氯化 物含量来确定的，例如通过元素分析、氯化物滴定和/或离子色谱法来分析。在某些实施方 案中，形式D具有相当于约0.5至约1.0、约1.0至约1.5、约1.5至约2.0、或约2.0至约 2. 5摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式D具有相当于 约2摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形 式D为化合物 Bl 的二 -HCl 盐。图23提供了化合物Bl的HCl盐的形式D的代表性XRPD图谱。在某些实施方案 中，化合物Bl的HCl盐的形式D的由由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或 更多个位置处的 XRPD 峰来表征3. 65,7. 36,8. 67,10. 13,11. 1、12· 55,15. 64,16. 5,17. 33、 18. 62、20. 31、22. 08、23. 39、25. 16、25. 71、26. 78 2 θ 度。在某些实施方案中，化合物 Bl 的 HCl盐的形式D由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个位置处的XRPD 峰来表征3. 65,7. 36,10. 13,12. 55,15. 64,17. 33,18. 62,20. 31,22. 08,25. 71,26. 78 2 θ 度。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式D由与图23所示的图谱相匹配的XRPD 图谱来表征。图24和图25显示了化合物Bl的HCl盐的形式D的代表性XRPD热特性。图24 呈现的代表性的DSC热分析图包含在约62、228和268°C具有最大值的热事件。在某些实施 方案中，形式D由包含一个或多个在以下近似温度处具有最大值的热事件的DSC热分析图 来表征62、228和268°C。图25呈现的代表性的TGA热分析图包含当从环境温度加热到约 100°C时占约4. 样品总质量的质量损失。在某些实施方案中，前述质量损失包括溶剂损 失，比如例如水损失。在某些实施方案中，形式D为溶剂化物，比如例如水合物。在某些实 施方案中，形式D包含约0. 1,0. 2,0. 3,0. 4,0. 5,1. 0,1. 5,2. 0,2. 5或3. 0摩尔当量的溶剂 /摩尔化合物Bl的HCl盐，其中所述溶剂为比如例如水。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式D可以通过其加压条件下贮存时的 性能来表征。例如，在某些实施方案中，当形式D的样品在80°C下加压3天时，获得的物质 显示出相应于形式D的XRPD图谱。因此，在某些实施方案中，形式D在80°C下是物理稳定 的。5. 2. 8化合物Bl的HCl盐的形式E本发明的某些实施方案提供了化合物Bl的HCl盐的形式E结晶形式。在某些实 施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式E可以通过在一种或多种溶剂中浆化化合物Bl的HCl 盐获得，所述溶剂包括但不限于二氯甲烷。在某些实施方案中，形式E可以通过从包括但不 限于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水的混合物中结晶获得。在某些实施方案中，形式E的HCl盐的氯化物含量是通过分析形式E样品的氯化 物含量来确定的，例如通过元素分析、氯化物滴定和/或离子色谱法来分析。在某些实施方 案中，形式E具有相当于约0.5至约1.0、约1.0至约1.5、约1.5至约2.0、或约2.0至约2. 5摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式E具有相当于 约2摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式E为化合物 Bl 的二-HCl 盐。
图26提供了化合物Bl的HCl盐的形式E的代表性XRPD图谱。在某些实施方案 中，化合物Bl的HCl盐的形式E由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多 个位置处的 XRPD 峰来表征3. 1,4. 1,6. 08,7. 84,8. 81,9. 96,12. 55,13. 63,15. 67,16. 99、 17. 85、19. 0、20. 14、20. 62、22. 56、24. 78、25. 95、27. 75 2 θ 度。在某些实施方案中，化合物 Bl的HCl盐的形式E由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个位置处 的 XRPD 峰来表征4. 1,6. 08,9. 96,13. 63,16. 99,17. 85,19. 0,22. 56,24. 78,25. 95,27. 75 2 θ度。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式E由位于约6. 08 2 θ度处的XRPD 峰来表征。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式E由与图26所示的图谱相匹配 的XRPD图谱来表征。图27和图28显示了化合物Bl的HCl盐的形式E的代表性热特性。图27呈现的 代表性的DSC热分析图包含在约82、240和269°C具有最大值的热事件。在某些实施方案 中，形式E由包含一个或多个在下列近似温度处具有最大值的热事件的DSC热分析图来表 征82、240和269°C。图28呈现的代表性的TGA热分析图包含当从环境温度加热到约85°C 时约占2. 6%样品总质量的质量损失。在某些实施方案中，前述质量损失包括溶剂损失，比 如例如水损失。在某些实施方案中，形式E为溶剂化物，比如例如水合物。在某些实施方案 中，形式E包括约0. 1,0. 2,0. 3,0. 4,0. 5,1. 0,1. 5,2. 0,2. 5或3. 0摩尔当量的溶剂/摩尔 化合物Bl的HCl盐，其中所述溶剂为比如例如水和/或二氯甲烷。5. 2. 9化合物Bl的HCl盐的形式F本发明的某些实施方案公开化合物Bl的HCl盐的形式F结晶形式。在某些实施 方案中，化合物Bl的HCl盐的形式F可以通过在一种或多种溶剂中结晶化合物Bl的HCl 盐获得，所述溶剂包括但不限于乙醇和水。在某些实施方案中，形式F是通过在乙醇中快速 蒸发包含化合物Bl的HCl盐的溶液获得的。在某些实施方案中，形式F是通过在1 4的 水乙醇溶液中缓慢冷却包含化合物Bl的HCl盐的溶液获得的。在某些实施方案中，形式 F可以通过从包括但不限于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水的混合物中结晶获 得。在某些实施方案中，形式F的HCl盐的氯化物含量是通过分析形式F样品的氯化 物含量来确定的，例如通过元素分析、氯化物滴定和/或离子色谱法来分析。在某些实施方 案中，形式F具有相当于约0.5至约1.0、约1.0至约1.5、约1.5至约2.0、或约2.0至约 2. 5摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式F具有相当于 约2摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式F为化合物 Bl 的二-HCl 盐。图29提供了化合物Bl的HCl盐的形式F的代表性XRPD图谱。在某些实施方案中， 化合物Bl的HCl盐的形式F由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个位 置处的 XRPD 峰来表征2. 26,4. 1,5. 24,7. 39,7. 67,8. 29,9. 3,10. 55,12. 45,13. 39,14. 11、 14. 7,15. 78,16. 78,17. 23,17. 71,18. 79,19. 83,21. 97,22. 67,23. 39,23. 95,26. 3,26. 58、 27. 34,27. 93 2 θ度。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式F由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个位置处的XRPD峰来表征2. 26,4. 1,5. 24,7. 39、 7. 67,8. 29,15. 78,16. 78,17. 23,17. 71,18. 79,26. 3,26. 58,27. 34 2 θ 度。在某些实施方案 中，化合物Bl的HCl盐的形式F由位于约8. 29 2 θ度处的XRPD峰来表征。在某些实施方 案中，化合物Bl的HCl盐的形式F由与图29所示的图谱相匹配的XRPD图谱来表征。图30和图31显示了化合物Bl的HCl盐的形式F的代表性热特性。图30呈现的 代表性的DSC热分析图包含在约85、237和272°C具有最大值的热事件。在某些实施方案中， 形式F由包含一个或多个在以下近似温度处具有最大值的热事件的DSC热分析图来表征 85、237和272°C。图31呈现的代表性的TGA热分析图包含当从环境温度加热到约110°C时 占约4. 6%样品总质量的质量损失。在某些实施方案中，前述质量损失包括溶剂损失，比如 例如水、乙醇或水和乙醇的损失。在某些实施方案中，形式F为溶剂化物，比如例如水合物 或乙醇溶剂化物或混合的水合物/乙醇溶剂化物。在某些实施方案中，形式F包括约0. 1、 0. 2,0. 3,0. 4,0. 5,1. 0,1. 5,2. 0,2. 5或3. 0摩尔当量的溶剂/摩尔化合 物Bl的HCl盐，其 中所述溶剂为比如例如乙醇和/或水。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式F可以通过其加压条件下贮存时的 性能来表征。例如，在某些实施方案中，当将形式F的样品在80°C下加压3天时，获得的物 质的XRPD图谱表明其为基本上无序的固体，但其保持有一定含量的形式F，因为小峰相应 于形式F的那些特征。5. 2. 10化合物Bl的HCl盐的形式G本发明的某些实施方案提供了化合物Bl的HCl盐的形式G结晶形式。在某些实 施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式G可以通过在一种或多种溶剂中结晶化合物Bl的HCl 盐获得，所述溶剂包括但不限于水、1，4_ 二噁烷和水/ 二噁烷混合物。在某些实施方案中， 形式G是通过在包含1 9的水1，4_ 二噁烷的溶剂系统中浆化化合物Bl的HCl盐获得 的。在某些实施方案中，形式F可以通过从包括但不限于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或 溶剂/水的混合物中结晶获得。在某些实施方案中，形式G的HCl盐的氯化物含量是通过分析形式G样品的氯化 物含量来确定的，例如通过元素分析、氯化物滴定和/或离子色谱法来分析。在某些实施方 案中，形式G具有相当于约0.5至约1.0、约1.0至约1.5、约1.5至约2.0、或约2.0至约 2. 5摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式G具有相当于 约2摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式G为化合物 Bl 的二 -HCl 盐。图32中提供了化合物Bl的HCl盐的形式G的代表性XRPD图谱。在某些实施方 案中，化合物Bl的HCl盐的形式G由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更 多个位置处的 XRPD 峰来表征4. 27,9. 58,10. 61,12. 31,13. 56,15. 01,16. 61,17. 4,18. 23、 19. 52,20. 0,20. 42,21. 28,22. 01,22. 63,23. 08,23. 53,24. 33,24. 67,25. 85,27. 27,30. 24、 31.63 2 Θ度。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式G由位于以下近似位置中的1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10 或更多个位置处的 XRPD 峰来表征4. 27,12. 31,13. 56,16. 61,18. 23、 19. 52,20. 0,20. 42,21. 28,22. 01,22. 63,23. 08,23. 53,24. 67,27. 27 2 θ 度。在某些实施方 案中，化合物Bl的HCl盐的形式G由位于约21. 28 2 θ度处的XRPD峰来表征。在某些实 施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式G由与图32所示的图谱相匹配的XRPD图谱表征。
图33和图34显示了化合物Bl的HCl盐的形式G的代表性热特性。图33呈现的 代表性的DSC热分析图包含在约67、115、241和267°C具有最大值的热事件。在某些实施方 案中，形式G由包含一个或多个在以下近似温度处具有最大值的热事件的DSC热分析图来 表征67、115、241和267°C。图34呈现的代表性的TGA热分析图包含当从环境温度加热到 约85°C时占约13. 7%样品总质量的质量损失。在某些实施方案中，前述质量损失包括溶剂 损失，比如例如水、1，4_ 二噁烷或水和1，4_ 二噁烷的损失。在某些实施方案中，形式G为溶 剂化物，比如例如水合物或1，4_ 二噁烷溶剂化物或混合的水合物/1,4- 二噁烷溶剂化物。 在某些实施方案中，形式G包括约0. 1,0. 2,0. 3,0. 4,0. 5,1. 0,1. 5,2. 0,2. 5或3. 0摩尔当 量的溶剂/摩尔化合物Bl的HCl盐，所述溶剂比如例如水和/或1，4_ 二噁烷。5. 2. 11化合物Bl的HCl盐的形式H
本发明的某些实施方案提供化合物Bl的HCl盐的形式H结晶形式。在某些实施 方案中，化合物Bl的HCl盐的形式H可以通过在一种或多种溶剂中结晶化合物Bl的HCl 盐获得，所述溶剂包括但不限于异丙醇、水、甲醇、丙酮及其两种或多种的混合物。在某些实 施方案中，形式H是通过在包含异丙醇和水的溶剂系统中浆化化合物Bl的HCl盐获得的。 在某些实施方案中，形式H是通过在包含甲醇和丙酮的溶剂系统中浆化化合物Bl的HCl盐 获得的。在某些实施方案中，形式H可以通过从包括但不限于常规实验室有机溶剂的溶剂、 水或溶剂/水的混合物中结晶获得。在某些实施方案中，形式H的HCl盐的氯化物含量是通过分析形式H样品的氯化 物含量来确定的，例如通过元素分析、氯化物滴定和/或离子色谱法来分析。在某些实施方 案中，形式H具有相当于约0.5至约1.0、约1.0至约1.5、约1.5至约2.0、或约2.0至约 2. 5摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式H具有相当于 约2摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式H为化合物 Bl 的二 -HCl 盐。图35提供了化合物Bl的HCl盐的形式H的代表性XRPD图谱。在某些实施方案 中，化合物Bl的HCl盐的形式H由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更 多个位置处的 XRPD 峰来表征4. 24,5. 66,8. 81,9. 23,9. 85,11. 55,12. 49,13. 28,14. 01、 15. 88,16. 23,16. 64,16. 95,17. 2,17. 78,18. 13,18. 72,19. 03,19. 34,19. 76,20. 38,21. 32、 22. 39,23. 15,23. 53,24. 12,24. 71,25. 12,26. 06,26. 58,26. 85,27. 58,28. 17,29. 66、 30. 55,32. 18,34.7 2 θ度。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式H由位于以下 近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个位置处的XRPD峰来表征4. 24,5. 66,8. 81、 9. 23,11. 55,12. 49,13. 28,14. 01,15. 88,16. 23,16. 95,17. 78,18. 72,19. 03,19. 34,19. 76、 21. 32,23. 53,24. 12,24. 71,25. 12,26. 06,26. 58,26. 85,27. 58,29. 66 度 2 θ。在某些实施 方案中，化合物Bl的HCl盐的形式H由位于一、二、三、四、五或六个下述近似位置的XRPD 峰来表征5. 66,8. 81,9. 23,14. 01,24. 12,29. 66度2 θ。在某些实施方案中，化合物Bl的 HCl盐的形式H由与图35所示的图谱相匹配的XRPD图谱来表征。图36和图37显示了化合物Bl的HCl盐的形式H的代表性热特性。图36呈现的 代表性的DSC热分析图包含在约86、178、248和273°C具有最大值的热事件。在某些实施 方案中，形式H由包含一个或多个在以下近似温度处具有最大值的热事件的DSC热分析图 来表征86、178、248和273°C。图37呈现的代表性的TGA热分析图包含当从环境温度加热到约150°C时占约2. 7%样品总质量的质量损失。在某些实施方案中，前述质量损失包括溶 剂损失，比如例如异丙醇、水、甲醇、丙酮或其两种或多种的混合物的损失。在某些实施方案 中，形式H为溶剂化物，比如例如水合物或溶剂化物或混合的水合物/溶剂化物。在某些实 施方案中，形式H包括约0. 1,0. 2,0. 3,0. 4,0. 5,1. 0,1. 5,2. 0,2. 5或3. 0摩尔当量的溶剂 /摩尔化合物Bl的HCl盐，其中所述溶剂为比如例如异丙醇、水、甲醇、丙酮。5. 2. 12化合物Bl的HCl盐的形式I 本发明的某些实施方案提供了化合物Bl的HCl盐的形式I结晶形式。在某些实 施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式I可以通过在甲醇、乙酸乙酯或其混合物中从包含化 合物Bl的HCl盐的溶液中沉淀获得。在某些实施方案中，形式I可以通过从包括但不限于 常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水的混合物中结晶获得。在某些实施方案中，形式I的HCl盐的氯化物含量是通过分析形式I样品的氯化 物含量来确定的，例如通过元素分析、氯化物滴定和/或离子色谱法来分析。在某些实施方 案中，形式I具有相当于约0.5至约1.0、约1.0至约1.5、约1.5至约2.0、或约2.0至约 2. 5摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式I具有相当于 约2摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式I为化合物 Bl 的二-HCl 盐。图38提供了化合物Bl的HCl盐的形式I的代表性XRPD图谱。在某些实施方案 中，化合物Bl的HCl盐的形式I由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更 多个位置处的 XRPD 峰来表征3. 96,4. 82,5. 79,9. 81,10. 29,11. 74,13. 41,13. 72,14. 72、 15. 8,16. 21,17. 39,18. 25,18. 88,19. 64,19. 99,20. 92,21. 79,23. 42,24. 53,25. 53,26. 36、 27. 06,27. 47,27. 96,28. 89,29. 83,30. 94,32. 43,35. 31,37. 87、39. 4 度 2 θ。在某些实施方 案中，化合物Bl的HCl盐的形式I由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更 多个位置处的 XRPD 峰来表征3. 96,4. 82,9. 81,10. 29,14. 72,15. 8,16. 21,17. 39,18. 25、 19.64、21.79、26.36、27.06度2 9。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式I由位 于以下一个或两个近似位置处的XRPD峰来表征9. 81、14.72度2 θ。在某些实施方案中， 化合物Bl的HCl盐的形式I由与图38所示的图谱相匹配的XRPD图谱表征。5.2. 13化合物Bl的HCl盐的形式J本发明的某些实施方案提供化合物Bl的HCl盐的形式J结晶形式。在某些实施 方案中，化合物Bl的HCl盐的形式J可以通过在甲醇、水或其混合物中从包含化合物Bl的 HCl盐的溶液中沉淀获得。在某些实施方案中，形式J可以通过从包括但不限于常规实验室 有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水的混合物中结晶获得。在具体的实施方案中，形式J可以通 过快速蒸发或急骤冷却包含甲醇和化合物Bl的HCl盐的溶液中获得。在某些实施方案中，形式J的HCl盐的氯化物含量是通过分析形式J样品的氯化 物含量来确定的，例如通过元素分析、氯化物滴定和/或离子色谱法来分析。在某些实施方 案中，形式J具有相当于约0.5至约1.0、约1.0至约1.5、约1.5至约2.0、或约2.0至约 2. 5摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式J具有相当于 约2摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式J为化合物 Bl 的二-HCl 盐。图39提供了化合物Bl的HCl盐的形式J的代表性XRPD图谱。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式J由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个 位置处的 XRPD 峰来表征3. 71,4. 82,5. 24,9. 36,11. 19,12. 89,15. 55,16. 07,16. 7,17. 6、 19. 88,20. 47,21. 68,22. 24,23. 21,23. 83,24. 66,25. 01,25. 81,26. 4,28. 58,28. 89 度 2 θ。 在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式J由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、 7 或 8 个位置处的 XRPD 峰来表征4. 82,5. 24,11. 19,12. 89,15. 55,17. 6,20. 47,22. 24 度 2 θ。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式J由与图39所示的图谱相匹配的XRPD 图谱来表征。5. 2. 14化合物Bl的HCl盐的形式K本发明的某些实施方案公开化合物Bl的HCl盐的形式K结晶形式。在某些实施 方案中，化合物Bl的HCl盐的形式K可以通过在2,2,2-三氟乙醇(TFE)、对-二噁烷、水或 其两种或多种的混合物中从包含化合物Bl的HCl盐的溶液中沉淀获得。在某些实施方案 中，形式K可以通过从包括但不限于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水的混合物中 结晶获得。在具体的实施方案中，形式K可以通过从包含TFE、对-二噁烷和化合物Bl的 HCl盐的溶液中急骤沉淀获得。
在某些实施方案中，形式K的HCl盐的氯化物含量是通过分析形式K样品的氯化 物含量来确定的，例如通过元素分析、氯化物滴定和/或离子色谱法来分析。在某些实施方 案中，形式K具有相当于约0.5至约1.0、约1.0至约1.5、约1.5至约2.0、或约2.0至约 2. 5摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式K具有相当于 约2摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式K为化合物 Bl 的二-HCl 盐。图40提供了化合物Bl的HCl盐的形式K的代表性XRPD图谱。在某些实施方案 中，化合物Bl的HCl盐的形式K由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个 位置处的 XRPD 峰来表征3. 71,6. 86,7. 52,7. 94,10. 36,15. 0,15. 9,16. 52,17. 11,17. 63、 17. 84,18. 95,20. 06,20. 89,22. 58,23. 83,25. 95,26. 5,27. 3,27. 71 度 2 θ。在某些实施方 案中，化合物Bl的HCl盐的形式K由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更 多个位置处的 XRPD 峰来表征3. 71,7. 52,7. 94,10. 36,16. 52,17. 11,17. 63,17. 84,25. 95、 27. 3,27. 71度2 θ。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式K由位于约7. 94度2 θ 处的XRPD峰来表征。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式K由与图40所示的图 谱相匹配的XRPD图谱来表征。5. 2. 15化合物Bl的HCl盐的形式L本发明的某些实施方案提供了化合物Bl的HCl盐的形式L结晶形式。在某些实 施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式L可以通过在乙醇、2，2，2—三氟乙醇(TFE)、水或其 两种或多种混合物中从包含化合物Bl的HCl盐的溶液中沉淀获得。在某些实施方案中，形 式L可以通过从包括但不限于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水的混合物中结晶 获得。在具体的实施方案中，形式L可以通过缓慢蒸发包含乙醇、TFE和化合物Bl的HCl盐 的溶液获得。在某些实施方案中，形式L的HCl盐的氯化物含量是通过分析形式L样品的氯化 物含量来确定的，例如通过元素分析、氯化物滴定和/或离子色谱法来分析。在某些实施方 案中，形式L具有相当于约0.5至约1.0、约1.0至约1.5、约1.5至约2.0、或约2.0至约2. 5摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式L具有相当于 约2摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式L为化合物 Bl 的二-HCl 盐。图41提供了化合物Bl的HCl盐的形式L的代表性XRPD图谱。在某些实施方 案中，化合物Bl的HCl盐的形式L由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或 更多个位置处的 XRPD 峰来表征4. 2,4. 82,8. 46,9. 88,11. 5,12. 37,13. 23,14. 76,15. 97、
16.8,17. 77,18. 15,18. 53,19. 05,19. 43,19. 85,20. 47,21. 23,21. 51,22. 45,23. 0,24. 66、 25. 32,26. 05,28. 1、28. 51度2 θ。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式L由位于 以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个位置处的XRPD峰来表征4. 2,4. 82、 12. 37,13. 23,15. 97,17. 77,18. 15,18. 53,19. 05,19. 43,19. 85,21. 51,24. 66,25. 32,26. 05 度2 θ。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式L由与图41所示的图谱相匹配的 XRPD图谱表征。 5. 2. 16化合物Bl HCI盐的形式M本发明的某些实施方案提供了化合物Bl的HCl盐的形式M结晶形式。在某些实 施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式M可以通过在甲醇、水或其两种或多种的混合物中从 包含化合物Bl的HCl盐的溶液中沉淀获得。在某些实施方案中，形式M可以通过从包括但 不限于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水的混合物中结晶获得。在具体的实施方 案中，形式M可以通过急骤冷却包含甲醇和化合物Bl的HCl盐的溶液获得。在某些实施方案中，形式M的HCl盐的氯化物含量是通过分析形式M样品的氯化 物含量来确定的，例如通过元素分析、氯化物滴定和/或离子色谱法来分析。在某些实施方 案中，形式M具有相当于约0.5至约1.0、约1.0至约1.5、约1.5至约2.0、或约2.0至约 2. 5摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式M具有相当于 约2摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式M为化合物 Bl 的二-HCl 盐。图42提供了化合物Bl的HCl盐的形式M的代表性XRPD图谱。在某些实施方案 中，化合物Bl的HCl盐的形式M由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个 位置处的 XRPD 峰来表征4. 06,5. 2,8. 49,11. 05,11. 4,12. 92,14. 13,14. 96,16. 07,16. 7、
17.74,19. 02,19. 81,20. 96,22. 17,23. 0,24. 39,25. 15,25. 91,27. 06,28. 2,28. 65,29. 41、 29.9、31.42、34.65、35.34度2 9。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式M由位于 以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个位置处的XRPD峰来表征4. 06,5. 2、 11. 05,11. 4,12. 92,16. 07,17. 74,19. 81,22. 17,23. 0,24. 39,25. 15,28. 2,28. 65 度 2 θ。在 某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式M由位于以下一个或两个近似位置处的XRPD 峰来表征28.2、28.65度2 9。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式M由与在图 42所示的图谱相匹配的XRPD图谱表征。5. 2. 17化合物Bl的HCl盐的形式N本发明的某些实施方案提供了化合物Bl的HCl盐的形式N结晶形式。在某些实施 方案中，化合物Bl的HCl盐的形式N可以通过在乙醇、2，2，2-三氟乙醇(TFE)、硝基甲烷、 水或其两种或多种的混合物中从包含化合物Bl的HCl盐的溶液中沉淀获得。在某些实施 方案中，形式N可以通过从包括但不限于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水的混合物中结晶获得。在具体的实施方案中，形式N可以通过缓慢蒸发包含4 1的乙醇2，2， 2-三氟乙醇和化合物Bl的HCl盐的溶液来获得。在具体的实施方案中，形式N可以通过缓 慢蒸发包含4 1的硝基甲烷2，2，2-三氟乙醇和化合物Bl的HCl盐的溶液来获得。在 具体的实施方案中，形式N可以通过混合THF与包含2，2，2-三氟乙醇和化合物Bl的HCl 盐的溶液而急骤沉淀来获得。在具体的实施方案中，形式N可以通过将对-二噁烷蒸气扩 散到包含2，2，2-三氟乙醇和化合物Bl的HCl盐的溶液中获得。在某些实施方案中，形式N的HCl盐的氯化物含量是通过分析形式N样品的氯化 物含量来确定的，例如通过元素分析、氯化物滴定和/或离子色谱法来分析。在某些实施方 案中，形式N具有相当于约0.5至约1.0、约1.0至约1.5、约1.5至约2.0、或约2.0至约 2. 5摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式N具有相当于 约2摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式N为化合物 Bl 的二-HCl 盐。
图43提供了化合物Bl的HCl盐的形式N的代表性XRPD图谱。在某些实施方案中， 化合物Bl的HCl盐的形式N由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个位 置处的 XRPD 峰来表征3. 47,3. 92,4. 41,5. 0,6. 66,6. 97,7. 97,10. 6,11. 99,12. 37,13. 27、 14. 45,15. 93,16. 49,18. 32,19. 74,22. 24,23. 14,24. 39,25. 88,26. 29,26. 95 度 2 θ。在某 些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式N由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6或7个 位置处的 XRPD 峰来表征3. 47,3. 92、10. 6、15. 93、18. 32,25. 88,26. 29 度 2 θ。在某些实施 方案中，化合物Bl的HCl盐的形式N由与图43所示的图谱匹配的XRPD图谱来表征。5. 2. 18化合物Bl的HCl盐的形式0本发明的某些实施方案提供了化合物Bl的HCl盐的形式0的结晶形式。在某些 实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式0可以通过在甲醇、水或其混合物中从包含化合物 Bl的HCl盐的溶液中沉淀获得。在某些实施方案中，形式0可以通过从包括但不限于常规 实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水的混合物中结晶获得。在具体的实施方案中，形式0 可以通过急骤冷却包含甲醇和化合物Bl的HCl盐的溶液获得。在某些实施方案中，形式0的HCl盐的氯化物含量是通过分析形式0样品的氯化 物含量来确定的，例如通过元素分析、氯化物滴定和/或离子色谱法来分析。在某些实施方 案中，形式0具有相当于约0.5至约1.0、约1.0至约1.5、约1.5至约2.0、或约2.0至约 2. 5摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式0具有相当于 约2摩尔当量的HCl/摩尔化合物Bl的氯化物含量。在某些实施方案中，形式0为化合物 Bl 的二-HCl 盐。图44提供了化合物Bl的HCl盐的形式0的代表性XRPD图谱。在某些实施方案 中，化合物Bl的HCl盐的形式0由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个 位置处的 XRPD 峰来表征2. 95,4. 06,6. 41,8. 59,9. 53,11. 05,11. 5,11. 78,12. 89,14. 27、 14. 79,15. 21,16. 25,16. 66,17. 46,18. 19,19. 4,19. 88,20. 54,21. 68,22. 17,24. 53,25. 25、 25. 67,27. 12,27. 75,28. 68,29. 62,31. 56 度 2 θ。在某些实施方案中，化合物 Bl 的 HCl 盐 的形式0由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个位置处的XRPD峰来表 征2. 95,4. 06,6. 41,8. 59,9. 53,11. 05,12. 89,14. 27,15. 21,16. 25,18. 19,19. 88,21. 68、 22.17、25.25、25.67、27.12度2 9。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式0的特征由位于以下近似位置中的1、2、3、4或5个位置处的XRPD峰来表征2. 95,8. 59,9. 53、 14. 27,15. 21度2 θ。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的形式O由与图44所示的图 谱相匹配的XRPD图谱来表征。 5. 2. 19化合物Bl HCI盐的无定形形式本发明的某些实施方案提供了包含化合物Bl的HCl盐的无定形形式。在某些实 施方案中，包含化合物Bl的HCl盐的无定形形式可以通过在合适的溶剂中冷冻干燥包含化 合物Bl的HCl盐的结晶形式来获得，所述溶剂为比如但不限于水。在某些实施方案中，包 含化合物Bl的HCl盐的无定形形式可以通过研磨包含化合物Bl的HCl盐的结晶形式来获 得。在某些实施方案中，包含化合物Bl的HCl盐的无定形形式可以通过从包括但不限于常 规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水的混合物中沉淀获得。在某些实施方案中，包含化 合物Bl的HCl盐的无定形形式可以通过在异丙醇中浆化化合物Bl的HCl盐获得。在某些 实施方案中，包含化合物Bl的HCl盐的无定形形式可以通过蒸发包含化合物Bl的HCl盐 和水的溶液获得。图45提供了化合物Bl的HCl盐的无定形形式的代表性XRPD图谱。在某些实施方 案中，化合物Bl的HCl盐的无定形形式由与图45所示的图谱相匹配的XRPD图谱来表征。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的无定形形式是通过其加压条件下的性能 来表征的。在某些实施方案中，在环境温度下暴露于75 % RH中3天之后，如其XRPD所示，化 合物Bl的HCl盐的无定形形式保持不变。在某些实施方案中，当在环境温度下暴露于75% RH中3天时，化合物Bl的HCl盐的无定形形式显示出重量增加了约12.3%，相当于约4. 3 摩尔当量的水。在某些实施方案中，在暴露于40°C中8天之后，如XRPD所示，化合物Bl的 HCl盐的无定形形式保持不变。图46显示了通过研磨获得的化合物Bl的HCl盐的无定形形式的代表性调节DSC 热分析图。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的无定形形式的调节DSC热分析图不包 含可观察到的玻璃化转变事件。在某些实施方案中，化合物Bl的HCl盐的无定形形式由与 图46所示的热分析图相匹配的调节DSC热分析图来表征。5. 2. 20化合物Bl的HBr盐的形式A本发明的某些实施方案提供了化合物Bl的HBr盐的形式A的结晶形式。在某些 实施方案中，化合物Bl的HBr的形式A可以通过在各种溶剂中使化合物Bl与HBr反应获 得，所述溶剂包括但不限于甲醇、水及其混合物。在某些实施方案中，HBr可以以溶液，例如 浓的水溶液形式加入所述反应中。在某些实施方案中，HBr以适于生成形式A的HBr盐的 化学计量与化合物Bl反应。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约一摩尔当 量的HBr。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约两摩尔当量的HBr。在某些 实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约2. 5摩尔当量的HBr。在某些实施方案中，化合物Bl的HBr盐的形式A可以通过在溶剂系统中从包含化 合物Bl的HBr盐的溶液中沉淀获得，所述溶剂系统包括溶剂比如但不限于甲醇、水或其混 合物。在某些实施方案中，化合物Bl的HBr的形式A可以通过在甲醇、水或其混合物中浆 化化合物Bl的HBr盐获得。在某些实施方案中，所述HBr盐的形式A是通过从包括但不限 于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水的混合物中结晶获得的。图47提供了化合物Bl的HBr盐的形式A的代表性XRPD图谱。在某些实施方案中，化合物Bl的HBr盐的形式A由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个位 置处的 XRPD 峰来表征6. 84,9. 16,9. 4,10. 44,11. 34,12. 83,13. 14,14. 91,15. 39,15. 84、 16. 47,16. 95,17. 23,18. 34,19. 83,20. 28,20. 66,21. 8,22. 22,22. 53,23. 05,23. 57,24. 15、 25. 85,26. 61,26. 96,27. 44,28. 27,28. 72,29. 07,30. 21,30. 9,32. 08,32. 42,34. 36,35. 53、 37.57、38.82度2 9。在某些实施方案中，化合物Bl的HBr盐的形式A由位于以下近似位 置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个位置处的XRPD峰来表征6. 84,9. 16,9. 4,10. 44、 11. 34,14. 91,18. 34,20. 28,20. 66,22. 22,22. 53,26. 96,27. 44,28. 27 度 2 θ。在某些实施 方案中，化合物Bl的HBr盐的形式A由与图47所示的图谱相匹配的XRPD图谱来表征。在某些实施方案中，化合物Bl的HBr盐的形式A样品的化学特征可以通过溶液 NMR分析来表征。图48提供了溶于DMS0-d6中的形式A样品的代表性的1H NMR光谱。 在某些实施方案中，化合物Bl的HBr盐的形式A可以通过其加压条件下贮存时的 性能来表征。例如，在某些实施方案中，当将形式A的样品保持在75% RH下4天时，所获得 的物质没有潮解。在某些实施方案中，HBr盐的形式A是对于湿度物理稳定的。5. 2. 21化合物Bl硫酸盐的形式A本发明的某些实施方案提供了化合物Bl硫酸盐的形式A的结晶形式。在某些实 施方案中，化合物Bl硫酸盐的形式A可以通过在各种溶剂中使化合物Bl与硫酸反应获得， 所述溶剂包括但不限于水、乙腈、二噁烷及其两种或多种的混合物。在某些实施方案中，硫 酸以适于生成形式A硫酸盐的化学计量与化合物Bl反应。在某些实施方案中，每摩尔化合 物Bl中加入至少约一摩尔当量的硫酸。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少 约两摩尔当量的硫酸。在某些实施方案中，化合物Bl硫酸盐的形式A可以通过在合适溶剂系统中从包含 化合物Bl硫酸盐的溶液中沉淀获得，所述溶剂系统为比如但不限于包括水、乙腈、二噁烷 或其两种或多种的混合物的溶剂系统。在某些实施方案中，化合物Bl硫酸盐的形式A可以 通过在包含水、乙腈和二噁烷的溶剂系统中从包含化合物Bl硫酸盐的溶液中沉淀获得。在 某些实施方案中，化合物Bl硫酸盐的形式A是通过从包括但不限于常规实验室有机溶剂的 溶剂、水或溶剂/水的混合物中结晶获得。图49提供了化合物Bl硫酸盐的形式A的代表性XRPD图谱。在某些实施方案中， 化合物Bl硫酸盐的形式A由与图49所示的形式A图谱相匹配的XRPD图谱来表征。5. 2. 22化合物Bl硫酸盐的形式B本发明的某些实施方案提供了化合物Bl硫酸盐的形式B的结晶形式。在某些实 施方案中，化合物Bl硫酸盐的形式B可以通过在各种溶剂中使化合物Bl与硫酸盐反应获 得，所述溶剂包括，但不限于水。在某些实施方案中，硫酸以适于生成形式B硫酸盐的化学 计量与化合物Bl反应。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约一摩尔当量的 硫酸。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入1.5摩尔当量的硫酸。在某些实施方案 中，每摩尔化合物Bl中加入至少约两摩尔当量的硫酸。在某些实施方案中，化合物Bl硫酸盐的形式B可以通过在合适溶剂系统中从包含 化合物Bl硫酸盐的溶液中沉淀获得，所述溶剂系统比如但不限于包括水的溶剂系统。在某 些实施方案中，化合物Bl硫酸盐的形式B可以通过在合适的温度(例如约60°C )下，在包 含水的溶剂系统中，浆化化合物Bl硫酸盐一段合适的时期(例如约30分钟)来获得。在某些实施方案中，化合物Bl硫酸盐的形式B可以通过从包括但不限于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水的混合物中结晶获得。图49提供了化合物Bl硫酸盐的形式B的代表性XRPD图谱。在某些实施方案中， 化合物Bl硫酸盐的形式B由与图49所示的形式B图谱相匹配的XRPD图谱来表征。5. 2. 23化合物Bl硫酸盐的形式C本发明的某些实施方案提供了化合物Bl硫酸盐的形式C的结晶形式。在某些实施 方案中，化合物Bl硫酸盐的形式C可以通过在各种溶剂中使化合物Bl与硫酸反应来获得， 所述溶剂包括但不限甲醇、乙腈、丙酮、水及其两种或多种的混合物。在某些实施方案中，硫 酸以适于生成形式C硫酸盐的化学计量与化合物Bl反应。在某些实施方案中，每摩尔化合 物Bl中加入至少约一摩尔当量的硫酸。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少 约两摩尔当量的硫酸。在某些实施方案中，化合物Bl硫酸盐的形式C可以通过在合适溶剂系统中从包含 化合物Bl硫酸盐的溶液中沉淀获得，所述溶剂系统为比如但不限于包含甲醇、乙腈、丙酮、 水或其两种或多种的混合物的溶剂系统。在某些实施方案中，化合物Bl硫酸盐的形式C可 以通过在包含甲醇、乙腈、丙酮、水或其两种或多种的混合物的合适溶剂系统中浆化化合物 Bl硫酸盐获得。在某些实施方案中，化合物Bl硫酸盐的形式C可以通过从包括但不限于常 规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水的混合物中结晶获得。图49提供了化合物Bl硫酸盐的形式C的代表性XRPD图谱。在某些实施方案中， 化合物Bl硫酸盐的形式C由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个位置 处的 XRPD 峰来表征3. 2,4. 79,5. 87,6. 73,7. 81,8. 92,9. 89,11. 48,12. 59,14. 74,16. 19、 23. 46,26. 33度2 θ。在某些实施方案中，化合物Bl的硫酸盐的形式C由位于以下近似位 置中的 1、2、3、4、5 或 6 个位置处的 XRPD 峰来表征3. 2,4. 79,9. 89,11. 48,16. 19,26. 33 度 2 θ。在某些实施方案中，化合物Bl硫酸盐的形式C由与图49所示的形式C图谱相匹配的 XRPD图谱来表征。在某些实施方案中，化合物Bl硫酸盐的形式C样品的化学特征可以通过溶液NMR 分析来表征。图50提供了溶于DMS0-d6中的形式C样品的代表性1H NMR光谱。在某些实施方案中，化合物Bl硫酸盐的形式C可以通过其加压条件下贮存时的性 能来表征。例如，在某些实施方案中，当将形式C的样品保持在75% RH下7天时，获得的物 质没有潮解。在某些实施方案中，硫酸盐的形式C是对于湿度物理稳定的。5. 2. 24化合物Bl甲磺酸盐的形式A本发明的某些实施方案提供了化合物Bl甲磺酸盐的形式A的结晶形式。在某些 实施方案中，化合物Bl甲磺酸盐的形式A可以通过在各种溶剂中使化合物Bl与甲磺酸反 应来获得，所述溶剂包括但不限于甲醇。在某些实施方案中，甲磺酸以适于生成形式A甲磺 酸盐的化学计量与化合物Bl反应。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约一 摩尔当量的甲磺酸。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约1.2摩尔当量的甲 磺酸。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约两摩尔当量的甲磺酸。在某些实施方案中，化合物Bl甲磺酸盐的形式A可以通过在合适溶剂系统中从包 含化合物Bl甲磺酸盐的溶液中沉淀获得，所述溶剂系统比如但不限于包括甲醇的溶剂系 统。在某些实施方案中，化合物Bl甲磺酸盐的形式A可以通过急骤冷却化合物Bl甲磺酸盐的溶液从包含甲醇的溶剂系统中获得。在某些实施方案中，化合物Bl甲磺酸盐的形式A可 以通过从包括但不限于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水的混合物中结晶获得。图51提供了化合物Bl甲磺酸盐的形式A的代表性XRPD图谱。在某些实施方案 中，化合物Bl甲磺酸盐的形式A由位于以下近似位置中的1、2、3或4个位置处的XRPD峰 来表征5. 28,7. 74,9. 02、26.2度2 9。在某些实施方案中，化合物Bl甲磺酸盐的形式A由 与图51所示的形式A图谱相匹配的XRPD图谱来表征。在某些实施方案中，化合物Bl甲磺酸盐的形式A样品的化学特征可以通过溶液 NMR分析来表征。图52提供了溶于DMS0-d6中的形式A样品的代表性1HNMR光谱。在某些 实施方案中，化合物Bl甲磺酸盐的形式A由具有指示比例为约1 1甲磺酸化合物Bl 的质子积分的1H NMR光谱来表征。
在某些实施方案中，化合物Bl甲磺酸盐的形式A可以通过其加压条件下贮存时的 性能来表征。例如，在某些实施方案中，当将形式A的样品保持在75% RH和环境温度下5 天时，获得的物质没有潮解。在某些实施方案中，化合物Bl甲磺酸盐的形式A是对于湿度 物理稳定的。5. 2. 25化合物Bl甲磺酸盐的形式B本发明的某些实施方案提供了化合物Bl甲磺酸盐的形式B结晶形成。在某些实施 方案中，化合物Bl甲磺酸盐的形式B可以通过在各种溶剂中使化合物Bl与甲磺酸反应来 获得，所述溶剂包括但不限于甲醇。在某些实施方案中，甲磺酸以适于生成形式B甲磺酸盐 的化学计量与化合物Bl反应。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约一摩尔 当量的甲磺酸。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约两摩尔当量的甲磺酸。 在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约2. 2摩尔当量的甲磺酸。在某些实施方案中，化合物Bl甲磺酸盐的形式B可以通过在合适溶剂系统中从包 含化合物Bl甲磺酸盐的溶液中沉淀来获得，所述溶剂系统比如但不限于包括甲醇的溶剂 系统。在某些实施方案中，化合物Bl甲磺酸盐的形式B可以通过急骤冷却包含化合物Bl 甲磺酸盐的溶液从包含甲醇的溶剂系统中获得。在某些实施方案中，化合物Bl甲磺酸盐的 形式B可以通过从包括但不限于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水的混合物中结 晶获得。图51提供了化合物Bl甲磺酸盐的形式B的代表性XRPD图谱。在某些实施方案 中，化合物Bl甲磺酸盐的形式B由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5或6个位置处的XRPD 峰来表征4. 69,5. 18,8. 95,19. 34、21. 59、26. 3度2 θ。在某些实施方案中，化合物Bl甲磺 酸盐的形式B由与图51所示的形式B图谱相匹配的XRPD图谱来表征。在某些实施方案中，化合物Bl甲磺酸盐的形式B样品的化学特征可以通过溶液 NMR分析表征。图53提供了溶于DMS0-d6中的形式B样品的代表性1H NMR光谱。在某些 实施方案中，化合物Bl甲磺酸盐的形式B由具有指示比例为约1. 5 1甲磺酸化合物Bl 的质子积分的1H NMR光谱来表征。在某些实施方案中，化合物Bl甲磺酸盐的形式B可以通过其加压条件下贮存时的 性能来表征。例如，在某些实施方案中，当将形式B的样品保持在75% RH和环境温度下4 天时，获得的物质没有潮解。在某些实施方案中，化合物Bl甲磺酸盐的形式B是对于湿度 物理稳定的。
5. 2. 26化合物Bl乙磺酸盐的形式A本发明的某些实施方案提供了化合物Bl乙磺酸盐的形式A结晶形式。在某些实 施方案中，化合物Bl乙磺酸盐的形式A可以通过在各种溶剂中使化合物Bl与乙磺酸反应 获得，所述溶剂包括但不限于甲醇、醚及其混合物。在某些实施方案中，乙磺酸以适于生成 形式A乙磺酸盐的化学计量与化合物Bl反应。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加 入至少约一摩尔当量的乙磺酸。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约两摩尔 当量的乙磺酸。在某些实施方案中，化合物Bl乙磺酸盐的形式A可以通过在合适溶剂系统中从包 含化合物Bl乙磺酸盐的溶液中沉淀，包括例如急骤沉淀获得，所述溶剂系统比如但不限于 包括甲醇、醚或其混合物的溶剂系统。在某些实施方案中，化合物Bl乙磺酸盐的形式A可 以通过从包括但不限于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水的混合物中结晶获得。图54提供了化合物Bl乙磺酸盐的形式A的代表性XRPD图谱。在某些实施方案 中，化合物Bl乙磺酸盐的形式A由与图54所示的形式A图谱相匹配的XRPD图谱来表征。
5. 2. 27化合物Bl乙磺酸盐的形式B本发明的某些实施方案提供了化合物Bl乙磺酸盐的形式B的结晶形式。在某些 实施方案中，化合物Bl乙磺酸盐的形式B可以通过在各种溶剂中使化合物Bl与乙磺酸反 应获得，所述溶剂包括但不限于甲醇、醚及其混合物。在某些实施方案中，乙磺酸以适于生 成形式B乙磺酸盐的化学计量与化合物Bl反应。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中 加入至少约一摩尔当量的乙磺酸。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约两摩 尔当量的乙磺酸。在某些实施方案中，化合物Bl乙磺酸盐的形式B可以通过在合适溶剂系统中从包 含化合物Bl乙磺酸盐的溶液中沉淀，包括例如快速蒸发获得，所述溶剂系统比如但不限于 包括甲醇、醚或其混合物的溶剂系统。在某些实施方案中，化合物Bl乙磺酸盐的形式B可 以通过从包括但不限于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水的混合物中结晶获得。图54提供了化合物Bl乙磺酸盐的形式B的代表性XRPD图谱。在某些实施方案中， 化合物Bl乙磺酸盐的形式B由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个 位置处的 XRPD 峰来表征5. 38,6. 91,7. 57,9. 16,9. 47,10. 65,12. 94,13. 25,13. 73,15. 05、 15. 78,15. 95,16. 36,17. 71,18. 3,20. 07,22. 6,26. 09 度 2 θ。在某些实施方案中，化合物 Bl 乙磺酸盐的形式B由与图54所示的形式B图谱相匹配的XRPD图谱来表征。在某些实施方案中，化合物Bl乙磺酸盐的形式B样品的化学特征可以通过溶液 NMR分析表征。图55提供了溶于DMS0-d6中的形式B样品的代表性1H NMR光谱。在某些 实施方案中，化合物Bl乙磺酸盐的形式B由具有指示比例为约1 1乙磺酸化合物Bl 的质子积分的1H NMR光谱来表征。在某些实施方案中，化合物Bl乙磺酸盐的形式B可以通过其加压条件下贮存时的 性能来表征。例如，在某些实施方案中，当将形式B的样品保持在75% RH和环境温度下7 天时，获得的物质没有潮解。在某些实施方案中，化合物Bl乙磺酸盐的形式B是对于湿度 物理稳定的。5. 2. 28化合物Bl乙磺酸盐的形式C本发明的某些实施方案提供了化合物Bl乙磺酸盐的形式C的结晶形式。在某些实施方案中，化合物Bl乙磺酸盐的形式C可以通过在各种溶剂中使化合物Bl与乙磺酸反应 获得，所述溶剂包括但不限于甲醇。在某些实施方案中，乙磺酸以适于生成形式C乙磺酸盐 的化学计量与化合物Bl反应。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约一摩尔 当量的乙磺酸。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约两摩尔当量的乙磺酸。 在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约2. 5摩尔当量的乙磺酸。在某些实施方案中，化合物Bl乙磺酸盐的形式C可以通过在合适溶剂系统中从包 含化合物Bl乙磺酸盐的溶液中沉淀，包括例如急骤冷却获得，所述溶剂系统比如但不限于 包括甲醇的溶剂系统。在某些实施方案中，化合物Bl乙磺酸盐的形式C可以通过从包括但 不限于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水的混合物中结晶获得。图54提供了化合物Bl乙磺酸盐的形式C的代表性XRPD图谱。在某些实施方案 中，化合物Bl乙磺酸盐的形式C的由与图54所示的形式C图谱相匹配的XRPD图谱来表征。
5. 2. 29化合物Bl乙二磺酸盐的形式A本发明的某些实施方案提供了化合物Bl乙二磺酸盐的形式A的结晶形式。在某些 实施方案中，化合物Bl乙二磺酸盐的形式A可以通过在各种溶剂中使化合物Bl与1，2-乙 二磺酸反应获得，所述溶剂包括但不限于甲醇、醚及其混合物。在某些实施方案中，1，2_乙 二磺酸以适于生成形式A乙二磺酸盐的化学计量与化合物Bl反应。在某些实施方案中，每 摩尔化合物Bl中加入至少约一摩尔当量的1，2_乙二磺酸。在某些实施方案中，每摩尔化 合物Bl加入1.5摩尔当量的1，2-乙二磺酸。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入 至少约两摩尔当量的1，2_乙二磺酸。在某些实施方案中，化合物Bl乙二磺酸盐的形式A可以通过在合适溶剂系统中从 包含化合物Bl乙二磺酸盐的溶液中沉淀，包括例如急骤冷却获得，所述溶剂系统比如但不 限于包含甲醇、醚或其混合物的溶剂系统。在某些实施方案中，化合物Bl乙二磺酸盐的形 式A可以通过从包括但不限于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水的混合物中结晶获得。图56提供了化合物Bl乙二磺酸盐的形式A的代表性XRPD图谱。在某些实施 方案中，化合物Bl乙二磺酸盐的形式A由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 或更多个位置处的 XRPD 峰来表征5. 28,9. 09,10. 37,12. 07,14. 15,15. 98,16. 75,17. 85、 19. 62,21. 63,22. 11,25. 37,26. 26度2 θ。在某些实施方案中，化合物Bl乙二磺酸盐的形式 A由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5或6个位置处的XRPD峰来表征5. 28,9. 09,14. 15、 15.98、25.37、26.26度2 9。在某些实施方案中，化合物Bl乙二磺酸盐的形式A由与图56 所示的图谱相匹配的XRPD图谱来表征。在某些实施方案中，化合物Bl乙二磺酸盐的形式A样品的化学特征可以通过溶液 NMR分析表征。图57提供了溶于DMS0-d6中的形式A样品的代表性1H NMR光谱。在某些 实施方案中，化合物Bl乙二磺酸盐的形式A由具有指示比例为约1 1乙烷二磺酸化合 物Bl的质子积分的1H NMR光谱来表征。在某些实施方案中，化合物Bl乙二磺酸盐的形式A可以通过其加压条件下贮存时 的性能来表征。例如，在某些实施方案中，当将形式A的样品保持在75% RH和环境温度下 7天时，获得的物质没有潮解。在某些实施方案中，化合物Bl乙二磺酸盐的形式A是对于湿 度物理稳定的。
5. 2. 30化合物Bl苯磺酸盐的形式A本发明的某些实施方案提供了化合物Bl苯磺酸盐的形式A的结晶形式。在某些 实施方案中，化合物Bl苯磺酸盐的形式A可以通过在各种溶剂中使化合物Bl与苯磺酸反 应获得，所述溶剂包括但不限于甲醇。在某些实施方案中，苯磺酸以适于生成形式A苯磺酸 盐的化学计量与化合物Bl反应。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约一摩 尔当量的苯磺酸。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入一摩尔当量的苯磺酸。在某 些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约两摩尔当量的苯磺酸。
在某些实施方案中，化合物Bl苯磺酸盐的形式A可以通过在合适溶剂系统中从包 含化合物Bl苯磺酸盐的溶液中沉淀，包括例如急骤冷却获得，所述溶剂系统比如但不限于 包含甲醇的溶剂系统。在某些实施方案中，化合物Bl苯磺酸盐的形式A是通过从包括但不 限于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水的混合物中结晶获得的。图58提供了化合物Bl苯磺酸盐的形式A的代表性XRPD图谱。在某些实施方案中， 化合物Bl苯磺酸盐的形式A由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个位 置处的 XRPD 峰来表征5. 04,7. 08,8. 02,8. 43,10. 06,10. 41,13. 49,15. 08,16. 88,18. 82、 21. 94,25. 92,26. 44,27. 1,28. 34度2 θ。在某些实施方案中，化合物Bl苯磺酸盐的形式A 由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8或9个位置处的XRPD峰来表征5. 04,8. 02、 8. 43、13. 49、15. 08、16. 88、25. 92、26. 44、27. 1 度 2 θ。在某些实施方案中，化合物 Bl 苯磺 酸盐的形式A由与图58所示的形式A图谱相匹配的XRPD图谱来表征。在某些实施方案中，化合物Bl苯磺酸盐的形式A样品的化学特征可以通过溶液 NMR分析表征。图59提供了溶于DMS0-d6中的形式A样品的代表性1H NMR光谱。在某些 实施方案中，化合物Bl苯磺酸盐的形式A由具有指示比例为约1 1苯磺酸化合物Bl 的质子积分的1H NMR光谱来表征。在某些实施方案中，化合物Bl苯磺酸盐的形式A可以通过其在加压条件下贮存时 的性能来表征。例如，在某些实施方案中，当将形式A的样品保持在75% RH和环境温度下 3天时，获得的物质没有潮解。在某些实施方案中，化合物Bl苯磺酸盐的形式A是对于湿度 物理稳定的。5. 2. 31化合物Bl苯磺酸盐的形式B本发明的某些实施方案提供了化合物Bl苯磺酸盐的形式B的结晶形式。在某些实 施方案中，化合物Bl苯磺酸盐的形式B可以通过在各种溶剂中使化合物Bl与苯磺酸反应 获得，所述溶剂包括但不限于甲醇。在某些实施方案中，苯磺酸以适于生成形式B苯磺酸盐 的化学计量与化合物Bl反应。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约一摩尔 当量的苯磺酸。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约两摩尔当量的苯磺酸。 在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约2. 5摩尔当量的苯磺酸。在某些实施方案中，化合物Bl苯磺酸盐的形式B可以通过在合适溶剂系统中从包 含化合物Bl苯磺酸盐的溶液中沉淀，包括例如急骤冷却获得，所述溶剂系统比如但不限于 包括甲醇的溶剂系统。在某些实施方案中，化合物Bl苯磺酸盐的形式B可以通过从包括但 不限于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水的混合物中结晶获得。图58提供了化合物Bl苯磺酸盐的形式B的代表性XRPD图谱。在某些实施方案中， 化合物Bl苯磺酸盐的形式B由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个位置处的 XRPD 峰来表征5. 14,6. 25,8. 78,10. 37,13. 21,13. 66,15. 01,15. 22,16. 92,17. 68、 18. 62,18. 89,19. 31,26. 61,27. 06,27. 54,28. 51 度 2 θ。在某些实施方案中，化合物Bl 苯磺 酸盐的形式B由位于以下近似位置中的1、2、3或4个位置处的XRPD峰来表征5. 14,6. 25、 16. 92,26. 61度2 θ。在某些实施方案中，化合物Bl苯磺酸盐的形式B由与图58所示的形 式B图谱相匹配的XRPD图谱来表征。在某些实施方案中，化合物Bl苯磺酸盐的形式B样品的化学特征可以通过溶液 NMR分析表征。图60提供了溶于DMS0-d6中的形式B样品的代表性1H NMR光谱。在某些 实施方案中，化合物Bl苯磺酸盐的形式B由具有指示比例为约1.6 1苯磺酸化合物Bl 的质子积分的1H NMR光谱来表征。在某些实施方案中，化合物Bl苯磺酸盐的形式B可以通过其加压条件下贮存时的 性能来表征。例如，在某些实施方案中，当将形式B的样品保持在75% RH和环境温度下7 天时，获得的物质没有潮解。在某些实施方案中，化合物Bl苯磺酸盐的形式B是对于湿度 物理稳定的。
5. 2. 32化合物Bl甲苯磺酸盐的形式A本发明的某些实施方案提供了化合物Bl甲苯磺酸盐的形式A结晶形式。在某些 实施方案中，化合物Bl甲苯磺酸盐的形式A可以通过在各种溶剂中使化合物Bl与甲苯磺 酸反应获得，所述溶剂包括但不限于甲醇。在某些实施方案中，甲苯磺酸以适于生成形式A 甲苯磺酸盐的化学计量与化合物Bl反应。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至 少约一摩尔当量的甲苯磺酸。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约两摩尔当 量的甲苯磺酸。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入一摩尔当量的甲苯磺酸。在某些实施方案中，化合物Bl甲苯磺酸盐的形式A可以通过在合适溶剂系统中从 包含化合物Bl甲苯磺酸盐的溶液中沉淀，包括例如急骤冷却获得，所述溶剂系统比如但不 限于包括甲醇的溶剂系统。在某些实施方案中，化合物Bl甲苯磺酸盐的形式A可以通过从 包括但不限于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水的混合物中结晶获得。图61提供了化合物Bl甲苯磺酸盐的形式A的代表性XRPD图谱。在某些实施方 案中，化合物Bl甲苯磺酸盐的形式A由与图61所示的形式A图谱相匹配的XRPD图谱来表 征。5. 2. 33化合物Bl甲苯磺酸盐的形式B本发明的某些实施方案提供了化合物Bl甲苯磺酸盐的形式B结晶形式。在某些 实施方案中，化合物Bl甲苯磺酸盐的形式B可以通过在各种溶剂中使化合物Bl与甲苯磺 酸反应获得，所述溶剂包括但不限于甲醇。在某些实施方案中，甲苯磺酸以适于生成形式B 甲苯磺酸盐的化学计量与化合物Bl反应。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至 少约一摩尔当量的甲苯磺酸。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约两摩尔当 量的甲苯磺酸。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入1.5摩尔当量的甲苯磺酸。在某些实施方案中，化合物Bl甲苯磺酸盐的形式B可以通过在合适溶剂系统中从 包含化合物Bl甲苯磺酸盐的溶液中沉淀，包括例如急骤冷却获得，所述溶剂系统比如但不 限于包括甲醇的溶剂系统。在某些实施方案中，化合物Bl甲苯磺酸盐的形式B可以通过从 包括但不限于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水的混合物中结晶获得。图61提供了化合物Bl甲苯磺酸盐的形式B的代表性XRPD图谱。在某些实施方案中，化合物Bl甲苯磺酸盐的形式B由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或 更多个位置处的 XRPD 峰来表征4. 93,6. 77,7. 95,9. 89、10. 79、12. 45、12. 8、13. 77、14. 91、 15. 33,16. 75、21.77、22.6、26.02、26.92度2 9。在某些实施方案中，化合物Bl甲苯磺酸盐 的形式B由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5或6个位置处的XRPD峰来表征4. 93,7. 95、 14.91、16.75、26.02、26.92度2 9。在某些实施方案中，化合物Bl甲苯磺酸盐的形式B由 与图61所示的形式B图谱相匹配的XRPD图谱来表征。在某些实施方案中，化合物Bl甲苯磺酸盐的形式B样品的化学特征可以通过溶液 NMR分析表征。图62提供了溶于DMS0-d6中的形式B样品的代表性1H NMR光谱。在某些 实施方案中，化合物Bl甲苯磺酸盐的形式B由具有指示比例为约1 1甲苯磺酸化合物 Bl的质子积分的1H NMR光谱来表征。在某些实施方案中，化合物Bl甲苯磺酸盐的形式 B可以通过其加压条件下贮存时 的性能来表征。例如，在某些实施方案中，当将形式B的样品保持在75% RH和环境温度下 5天时，获得的物质没有潮解。在某些实施方案中，化合物Bl甲苯磺酸盐的形式B是对于湿 度物理稳定的。5. 2. 34化合物Bl甲苯磺酸盐的形式C本发明的某些实施方案提供了化合物Bl甲苯磺酸盐的形式C结晶形式。在某些 实施方案中，化合物Bl甲苯磺酸盐的形式C可以通过在各种溶剂中使化合物Bl与甲苯磺 酸反应获得，所述溶剂包括但不限于甲醇。在某些实施方案中，甲苯磺酸以适于生成形式C 甲苯磺酸盐的化学计量与化合物Bl反应。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至 少约一摩尔当量的甲苯磺酸。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约两摩尔当 量的甲苯磺酸。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入2. 5摩尔当量的甲苯磺酸。在某些实施方案中，化合物Bl甲苯磺酸盐的形式C可以通过在合适溶剂系统中从 包含化合物Bl甲苯磺酸盐的溶液中沉淀，包括例如急骤冷却获得，所述溶剂系统比如但不 限于包括甲醇的溶剂系统。在某些实施方案中，化合物Bl甲苯磺酸盐的形式C可以通过从 包括但不限于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水的混合物中结晶获得。图61提供了化合物Bl甲苯磺酸盐的形式C的代表性XRPD图谱。在某些实施方 案中，化合物Bl甲苯磺酸盐的形式C由与图61所示的形式C图谱相匹配的XRPD图谱来表 征。5. 2. 35化合物Bl萘磺酸盐的形式A本发明的某些实施方案提供了化合物Bl萘磺酸盐的形式A的结晶形式。在某些 实施方案中，化合物Bl萘磺酸盐的形式A可以通过在各种溶剂中使化合物Bl与萘磺酸反 应获得，所述溶剂包括但不限于甲醇。在某些实施方案中，萘-2-磺酸以适于生成形式A萘 磺酸盐的化学计量与化合物Bl反应。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约 一摩尔当量的萘-2-磺酸。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约两摩尔当量 的萘-2-磺酸。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl加入1. 5摩尔当量的萘-2-磺酸。在某些实施方案中，化合物Bl萘磺酸盐的形式A可以通过在合适溶剂系统中从包 含化合物Bl萘磺酸盐的溶液中沉淀，包括例如急骤冷却获得，所述溶剂系统比如但不限于 包括甲醇的溶剂系统。在某些实施方案中，化合物Bl萘磺酸盐的形式A是通过从包括但不 限于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水的混合物中结晶获得的。
图63提供了化合物Bl萘磺酸盐的形式A的代表性XRPD图谱。在某些实施方案中， 化合物Bl萘磺酸盐的形式A由位于以下近似位置中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个 位置处的 XRPD 峰来表征3. 03,4. 76,5. 28,7. 74、10. 34、11. 06、13. 46、14. 39、15. 5、16. 71、 17. 2,17. 68,18. 79,21. 87,24. 08,24. 88,25. 71 度 2 θ。在某些实施方案中，化合物 Bl 萘 磺酸盐的形式A由位于以下近似位置中的1、2、3、4或5个位置处的XRPD峰来表征3. 03、 4. 76,5. 28,7. 74,25. 71度2 θ。在某些实施方案中，化合物Bl萘磺酸盐的形式A由与图63 所示的形式A图谱相匹配的XRPD图谱来表征。
在某些实施方案中，化合物Bl萘磺酸盐的形式A样品的化学特征可以通过溶液 NMR分析表征。图64提供了溶于DMS0-d6中的形式A样品的代表性1H NMR光谱。在某些 实施方案中，化合物Bl萘磺酸盐的形式A由具有指示比例为约1 1萘磺酸化合物Bl 的质子积分的1H NMR光谱来表征。在某些实施方案中，化合物Bl萘磺酸盐的形式A可以通过其加压条件下贮存时的 性能来表征。例如，在某些实施方案中，当将形式A的样品保持在75% RH和环境温度下7 天时，获得的物质没有潮解。在某些实施方案中，化合物Bl萘磺酸盐的形式A是对于湿度 物理稳定的。5. 2. 36化合物Bl萘磺酸盐的形式B本发明的某些实施方案提供了化合物Bl萘磺酸盐的形式B结晶形式。在某些实 施方案中，化合物Bl萘磺酸盐的形式B可以通过在各种溶剂中使化合物Bl与萘-2-磺酸 反应获得，所述溶剂包括但不限于甲醇。在某些实施方案中，萘-2-磺酸以适于生成形式B 萘磺酸盐的化学计量与化合物Bl反应。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约 一个摩尔当量的萘-2-磺酸。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl中加入至少约两摩尔当 量的萘-2-磺酸。在某些实施方案中，每摩尔化合物Bl加入2. 5摩尔当量的萘-2-磺酸。在某些实施方案中，化合物Bl萘磺酸盐的形式B可以通过在合适溶剂系统中从包 含化合物Bl萘磺酸盐的溶液中沉淀，包括例如急骤冷却获得，所述溶剂系统比如但不限于 包括甲醇的溶剂系统。在某些实施方案中，化合物Bl萘磺酸盐的形式B可以通过从包括但 不限于常规实验室有机溶剂的溶剂、水或溶剂/水的混合物中结晶获得。图63提供了化合物Bl萘磺酸盐的形式B的代表性XRPD图谱。在某些实施方案 中，化合物Bl萘磺酸盐的形式B由位于以下近似位置中的1、2、3、4或5个位置处的XRPD 峰来表征4. 76,7. 77、15. 46,21.94,25. 68度2 θ。在某些实施方案中，化合物Bl萘磺酸盐 的形式B由与图63所示的形式B图谱相匹配的XRPD图谱来表征。在某些实施方案中，化合物Bl萘磺酸盐的形式B样品的化学特征可以通过溶液 NMR分析表征。图65提供了溶于DMS0-d6中的形式B样品的代表性1H NMR光谱。在某些 实施方案中，化合物Bl萘磺酸盐的形式B由具有指示比例为约2 1萘磺酸化合物Bl 的质子积分的1H NMR光谱来表征。在某些实施方案中，化合物Bl萘磺酸盐的形式B可以通过其加压条件下贮存时的 性能来表征。例如，在某些实施方案中，当将形式B的样品保持在75% RH和环境温度下7 天时，获得的物质没有潮解。在某些实施方案中，化合物Bl萘磺酸盐的形式B是对于湿度 物理稳定的。5. 3使用方法
技术领域：
本发明还提供了使用包含化合物Bl的固体形式治疗、预防或改善通过蛋白激 酶活性介导或以其它方式影响的疾病或病症，或通过蛋白激酶活性介导或以其它方式 影响的疾病或病症的一个或多个症状的方法(参见，Krause and Van Etten, N Engl J Med(2005) 353 (2) :172-187，Blume-Jensen andHunter，Nature(2001) 41 1 (17) 355-365and Plowman等人，DN&P，7 :334_339 (1994))。这样的疾病或病症包括但不限于1)癌症，包括Kit-介导的癌症、腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、畸胎癌、头颈癌、口 腔癌、喉癌、食道癌、支气管癌、咽癌、胸癌、直肠癌、子宫癌、脑癌、颅内癌、成胶质细胞瘤包 括PDGFR-介导的恶性胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤包括PDGFR-介导的多形性胶质母细胞 瘤、神经母细胞瘤、喉癌、多发性内分泌瘤2A和2B (MENS 2A和MENS 2B)包括RET-介导的 MENS、甲状腺癌包括突发性和家族性甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、 甲状旁腺腺癌包括任 何RET-介导的甲状腺癌、滤泡状甲状腺癌、未分化的甲状腺癌、支气管类癌、燕麦细胞癌、 肺癌、小细胞肺癌包括Flt-3和/或Kit-介导的小细胞肺癌、胃癌、胃肠癌、胃肠基质肿瘤 (GIST)包括Kit-介导的GIST和PDGFR α -介导的GIST、结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胰岛 细胞癌、肝癌、转移向肝脏的癌、膀胱癌、肾癌、肾细胞癌症包括PDGFR-介导的肾细胞癌症、 泌尿生殖道癌、卵巢癌包括Kit-介导的和/或PDGFR-介导的卵巢癌、子宫内膜癌症包括 CSF-IR-介导的子宫内膜癌、子宫颈癌、乳腺癌包括FIt-3-介导的和/或PDGFR-介导的乳 腺癌、前列腺癌包括Kit-介导的前列腺癌、睾丸癌、生殖细胞肿瘤包括Kit-介导的生殖细 胞肿瘤、精原细胞瘤包括Kit-介导的精原细胞瘤、无性细胞瘤包括Kit-介导的无性细胞 瘤、黑素瘤包括PDGFR-介导的黑素瘤、转移向骨的癌包括CSF-IR-介导的骨转移性乳腺癌、 前列腺癌及其它癌症、转移性瘤包括VEGFR-介导的肿瘤、基质瘤、神经内分泌瘤、肿瘤血管 生成包括VEGFR-介导的肿瘤血管生成、混合中胚叶肿瘤、VEGFR2-介导的颅内肿瘤包括多 形性胶质母细胞瘤和与毛细管成血管细胞瘤相关的突发的和von Hippel Landau(VHL)综 合征；2)肉瘤，包括PDGFR-介导的肉瘤、骨肉瘤、骨原性肉瘤、骨癌、神经胶质瘤包括 PDGFR-介导的和/或CSF-IR-介导的神经胶质瘤、星形细胞瘤、血管瘤包括VEGFR-介导的 动脉瘤、卡波济氏肉瘤、癌肉瘤、血管肉瘤包括VEGFR3-介导的血管肉瘤、淋巴管肉瘤包括 VEGFR3-介导的淋巴管肉瘤、VEGFR3-介导的肿瘤淋巴管生成；3)骨髓瘤、白血病、骨髓增生性疾病、急性髓性白血病(AML)包括Flt_3介导的和 /或KIT-介导的和/或CSFlR-介导的急性髓细胞样白血病、慢性髓性白血病(CML)包括 Flt-3-介导的PDGFR-介导的慢性髓细胞样白血病、骨髓发育不良白血病包括Flt_3_介导 的骨髓发育不良白血病、骨髓发育不良综合征、包括Flt-3介导的和/或Kit-介导的骨髓 发育不良综合征、特发性嗜酸粒细胞增多综合征(HES)包括PDGFR-介导的HES、慢性嗜酸粒 性白血病(CEL)包括PDGFR-介导的CEL、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、肥大细胞白 血病包括Kit-介导的肥大细胞白血病、或系统性肥大细胞增多症包括Kit-介导的系统性 肥大细胞增多症；c)淋巴瘤、淋巴组织增生疾病、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、B_细胞急性淋巴 母细胞性白血病、T-细胞急性淋巴母细胞性白血病、自然杀伤(NK)细胞白血病、B-细胞淋 巴瘤、T-细胞淋巴瘤、和自然杀伤(NK)细胞淋巴瘤、Flt-3介导的和/或PDGFR-介导的朗 氏细胞组织细胞增多症的任一种包括CSF-IR-介导的和Flt-3-介导的朗氏细胞组织细胞增多病、肥大细胞肿瘤和肥大细胞增多症；4)非恶性的增殖疾病，动脉粥样硬化包括PDGFR-介导的动脉粥样硬化、血管成形 术后的再狭窄包括PDGFR-介导的再狭窄、和纤维增生性病症比如闭塞性细支气管炎和特 发性骨髓纤维化，其中两者都可以是PDGFR-介导的；5)与免疫功能障碍有关的炎症疾病或病症、免疫缺陷、免疫调节、自身免疫性疾 病、组织移植排异反应、移植物抗宿主病、伤口愈合、肾病、多发性硬化症、甲状腺炎、I型 糖尿病、结节病、变应性鼻炎、炎症性肠病包括克隆氏病和溃疡性结肠炎(UC)、全身性红 斑狼疮(SLE)、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘和慢性阻塞性肺病 (COPD)，包括Flt-3-介导的和/或CSF-IR-介导的任一种前述疾病；和6)通过病毒或细菌性病原体介导的感染性疾病和败血症，包括KIT-介导的败血 症。还提供了使用本发明所公开的化合物和组合物或其药学可接受的衍生物来调节 细胞、组织或整个机体中激酶的活性或亚细胞分布的方法。 高度感兴趣的激酶，即介导一种或多种前述疾病或病症的那些，包括但不限于III 类受体酪氨酸激酶(RTK)，比如1)血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)亚家族，其包括PDGFR α、PDGFR β、 CSF-lR/FMS、Kit 和 Flt3 ；2)血管内皮生长因子(VEGF)受体亚家族，其包括VEGFRl (Fltl)、VEGFR2 (KDR或 Flkl)和 VEGFR3(F1t4)；3)胰岛素受体(IR)亚家族，其包括胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)；4) Ret;5) HER (EGFR)亚家族；6) FGFR 亚家族；7) HGFR (Met)亚家族；8)Abl蛋白质酪氨酸亚家族；9) Src 亚家族，其包括 Src、Yesl、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr 和 Yrk ；10)Frk、Btk、Csk、Abl、Fes、Fps、Fak、Jak 和 Ack (和其各自的亚家族)；11)选自前列腺-衍生的 sterile 20、sterile 11 和 sterile 7 的激酶；12) cam激酶亚家族(钙调蛋白调节激酶和相关激酶)；13) AGC 亚家族；和14) CMGC亚家族(cdk、map激酶、糖原合成酶激酶、和elk)。联合治疗此外，本领域技术人员应当理解本发明所公开的固体形式，包括药物组合物及其 制剂可以广泛地用于联合治疗从而治疗如上所述的病症和疾病。因此，本发明还涉及使用 本发明所公开的固体形式与其它活性药物试剂联合来治疗本发明所描述的疾病/病症。相 信某些联合可以在治疗特定疾病或障碍，以及与这样的疾病或障碍相关的病症和症状中产 生协同作用。包含化合物Bl的固体形式也可以起到减缓与某些第二种活性剂相关的副作 用的作用，反之亦然。在一实施方案中，这样的另外的药物试剂包括但不限于抗癌剂和抗炎剂。
本发明公开的固体形式或组合物可以在给予一种或多种上述试剂同时、之前或其 之后给药。本发明还提供了包含所述固体形式和一种或多种上述试剂的药物组合物。5. 4药物组合物和给药涂径本发明提供了药物组合物，其包含作为活性成分的含有化合物Bl或其药学上可 接受的盐的固体形式，和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。在一实施方案中，所述 药物组合物包含至少一种非释放控制的赋形剂或载体。在另一实施方案中，所述药物组合 物包含至少一种释放控制的和至少一种非释放控制的赋形剂或载体。所述包含化合物Bl的固体形式可以单独给药，或者与一种或多种其 它活性成分 (即其它治疗剂)联合给药。本发明所公开的药物组合物可以配制成用于口服、肠胃外和 局部给药的各种剂型。所述药物组合物还可以配制成改性释放剂型，包括延迟_、延缓_、延 长_、缓释_、脉冲_、控制_、促进_和加速_、靶向_、程序化_释放和胃滞留剂型。这些剂 型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备(参见Remington =The Science andPractice of Pharmacy，同上；Modified—Release Drug Deliver Technology,Rathbone 等人编著，Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc. :New York, NY, 2003 ；Vol. 126)。在一实施方案中，所述药物组合物以用于口服给药的剂型提供。在另一实施方案 中，所述药物组合物以用于肠胃外给药的剂型提供。在仍然另一实施方案中，所述药物组合 物以用于局部给药的剂型提供。本发明所提供药物组合物可以单位剂量形式或多剂量形式提供。如本发明使用的 单位剂量形式是指如本领域已知的适于给药至人类和动物受试者并分别包装的物理分散 单元。各个单位剂量包含足够产生期望治疗效果的预定量的活性成分和期望的药物载体或 赋形剂。单位剂量形式的实例包括安瓿、注射器，以及单独包装的片剂和胶囊。单位剂量形 式可以以部分或多份的方式给药。多剂量形式是多个相同的单位剂量形式，其包装在一个 容器中，以分开的单位剂量形式给药。多剂量形式的实例包括小瓶、片剂或胶囊瓶、或品脱 或加仑瓶。本发明所提供的药物组合物可以一次性给药或以时间间隔多次给药。应当理解， 治疗的精确剂量和持续时间可以随待治疗患者的年龄、体重和病症而改变，并且可以使用 已知的试验设计凭经验确定或者通过体内或体外试验或诊断数据来推断确定。应当进一步 理解对于任何特定的个体，具体的剂量方案应当根据个人需要和给药制剂或监督给药制剂 的人员的专业判断随时间来调整。A. 口月艮给药本发明所提供的药物组合物可以以用于口服给药的固体、半固体或液体剂型提 供。如本发明使用的，口服给药也包括口腔、舌头和舌下给药。合适的口服剂型包括，但不 限于片剂、胶囊、丸剂、糖锭剂、锭剂、含片(pastilles)、扁囊剂、丸剂、加药口香糖、颗粒 齐IJ、散装粉剂、泡腾或非泡腾粉剂或颗粒剂、溶液、乳剂、悬浮剂、溶液、糯米纸囊剂、撒剂、酏 剂和糖浆剂。除了活性成分之外，所述药物组合物可以包含一种或多种药学上可接受的载 体或赋形剂，包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色 齐U、染料迁移阻止剂(dye-migrationinhibitors)、甜味剂和风味剂。
合适的填充剂和稀释剂包括但不限于滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、 右旋糖、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、蔗糖、肌 醇、氯化钠、无水淀粉和糖粉及其混合物。某些稀释剂，比如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌 醇，当以足量存在时，可以赋予某些压制片使得其在口腔中咀嚼可崩解的性质。这样的压制 片可以用作咀嚼片。所述填充剂和/或稀释剂在本发明所提供的药物组合物中以约20至 约99%的重量存在。
粘合剂或造粒剂赋予片剂粘结性，以确保片剂在压制后保持完整。合适的粘合 剂或造粒剂包括但不限于淀粉，比如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉(例如STARCH 1500)；明胶；糖，比如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成树胶，比如阿拉伯胶、 海藻酸、海藻酸盐；角叉菜的提取物、panwar gum、印度树胶、isabgol husks的胶浆、羧甲基 纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硅酸镁铝(Veegum)、落叶松阿拉伯半乳聚糖 (larch arabogalactan)、西黄蓍胶粉和瓜尔胶；纤维素，比如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧 甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、 羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，比如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-58UAVICEL-PH-105 (FMC Corp. , Marcus Hook, PA)；及其混合物。所述粘合剂或造粒剂 在本发明所提供的药物组合物中以约0. 5至20%的重量存在。合适的崩解剂包括但不限于琼脂；膨润土 ；纤维素，比如甲基纤维素和羧甲基纤 维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；树胶，比如瓜尔胶和Veegum HV ；桔浆 (citrus pulp)；交联纤维素，比如交联羧甲纤维素；交联聚合物，比如交聚维酮；交联淀 粉；碳酸钙；微晶纤维素，比如淀粉羟乙酸钠；聚克立林钾；淀粉，比如玉米淀粉、马铃薯淀 粉、木薯淀粉和预胶化淀粉；粘土 ；aligns ；及其混合物。在本发明所提供的药物组合物中 崩解剂的含量根据制剂的类型变化，且其很容易由本领域普通技术人员判断。本发明所提 供的药物组合物可以包含约0. 5至约15%或约1至约5%重量的崩解剂。合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油； 山梨醇；甘露醇；二醇，比如山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基硫酸钠；滑 石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸 锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松子；二氧化硅或硅胶，比如AER0SIL 200(W. R. GraceCo.，Baltimore, MD)和 CAB-O-SIL (Cabot Co. of Boston, MA)；及其混合物。本 发明所提供的药物组合物可以包含约0. 1至约5%重量的润滑剂。合适的助流剂包括胶态 二氧化硅、CAB-0-SIL (Cabot Co. of Boston，ΜΑ)，和不含石棉的滑石。着色剂包括任一种 批准的、认证的、悬浮在氧化铝水合物上的水溶性的FD&C染料和水不溶性的FD&C染料，以 及色淀及其混合物。色淀为水溶性染料吸附在重金属的水合氧化物上而产生的不溶形式的 染料的组合。风味剂包括从植物比如果实中提取的天然风味剂，以及产生令人愉快的味觉 的合成化合物的混合物，比如薄荷和水杨酸甲酯。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘 油、和人工甜味剂比如糖精和阿司帕坦。合适的乳化剂包括明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、膨润 土和表面活性剂，比如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(例如TWEEN 20)、聚氧乙烯脱水山 梨糖醇单油酸酯80(例如TWEEN 80)和油酸三乙醇胺酯。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤 维素钠、果胶、西黄蓍胶、Veegum、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯 吡咯烷酮。防腐剂包括甘油、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。润湿剂包括单硬脂酸丙二醇酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、单月桂酸二甘醇酯和聚氧乙烯月桂醚。溶剂 包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。在乳剂中使用的非水性液体的实例包括矿物油和棉籽油。 有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳的来源包括碳酸氢钠和碳酸钠。应当理解即使在同一制剂中，许多载体和赋形剂也可以起几种功能。本发明公开的药物组合物可以提供为压制片、研制片、可咀嚼锭剂、快速溶解片、 多次压制片或肠包衣片、糖包衣或膜包衣片。肠包衣片是采用抗胃酸作用、但在肠中溶解或 崩解的物质包衣的压制片，从而防止了活性成分接触胃的酸性环境。肠包衣包括但不限于 脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、紫胶、氨化紫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。糖衣片为糖衣 包围的压制片，其可有利于掩盖令人不愉快的味道或气味和防止片剂氧化。膜包衣片为用 水溶性物质的薄层或层覆盖的压制片。膜包衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素 钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。膜包衣赋予如糖衣相同的一般特性。多次 压制片为通过超过一个压缩周期制备的压制片，包括多层片和压制包衣或干包衣片。所述片剂剂型可以由单独的粉末、结晶或颗粒形式的活性成分或与 本发明描述的 一种或多种载体或赋形剂组合制备，所述载体或赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、 润滑剂、稀释剂和/或着色剂。风味剂和甜味剂在形成咀嚼片和锭剂中特别有用。本发明所提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基 纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。所述硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(DFC)，由两部分组成， 一部分塞入另一部分中，因此完全包封了活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的球形壳，比如 明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂来预防微 生物生长。合适的防腐剂为如本发明描述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，及山梨 酸。本发明所提供的液体、半固体和固体剂型可以包封在胶囊中。合适的液体和半固体剂 型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和悬浮液。包含这样的溶液的胶囊可以 如在美国专利No. 4，328，245,4, 409，239和4，410，545中的描述制备。所述胶囊也可以如 本领域技术人员公知进行涂层，以改善或维持活性成分的溶出。本发明公开的药物组合物可以以液体和半固体剂型提供，所述剂型包括乳剂、溶 液、悬浮液、酏剂和糖浆剂。乳剂为二相系统，其中一种液体以小球形式完全分散在另一种 液体中，其可以是水包油型或油包水型。乳剂可以包括药学上可接受的非水性液体或溶剂、 乳化剂和防腐剂。悬浮液可以包含药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。含水醇溶液可以包含 药学上可接受的缩醛，比如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛；和具 有一个或多个羟基的水可混溶性溶剂，比如丙二醇和乙醇。酏剂是透明的、甜味的水醇溶 液。糖浆剂是浓的糖例如蔗糖的水溶液，并且还可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，在 聚乙二醇中的溶液可以用足量的药学上可接受的液体载体例如水稀释，以便精确方便地给 药。其它有用的液体和半固体剂型包括但不限于包含本发明所提供的活性成分和二 烷基化单_或聚_烷撑二醇的那些，所述单_或聚_烷撑二醇包括1，2- 二甲氧基甲烷、二甘 醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350- 二甲醚、聚乙二醇-550- 二甲醚、 聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可 以进一步包括一种或多种抗氧剂，比如丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)、没食子酸丙酯、 维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。本发明所提供的用于口服给药的药物组合物还可以以脂质体、胶束、微球或纳米 系统的形式来提供。胶束剂型可以如美国专利No. 6，350，458中的描述来制备。发明公开的药物组合物可以以非泡腾或泡腾颗粒剂和粉剂提供，以重新配制成液 体剂型。在非泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、 甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括有 机酸和二氧化碳源。着色剂和风味剂均可用于所有上述剂型中。本发明所提供的药物组合物可以配制 成立即释放或改性释放剂型，包括延迟_、缓释_、脉冲_、控制_、靶向_和程序化_释放形 式。
本发明所提供的药物组合物可以与不损害期望的治疗作用的其它活性成分共同 配制，或者与补充期望的作用的物质共同配制。B.肠胃外给药本发明所提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入肠胃外给药，以用于局部 或全身给药。如本发明所使用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿 道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。本发明所提供的药物组合物可以配制成适于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、 悬浮液、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米系统，和适于在注射剂前在液体中制成溶液或悬浮 液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法来制备(参 见 Remington :The Scienceand Practice of Pharmacy,同上)0预期用于肠胃外给药的药物组合物可以包含一种或多种药学上可接受的载体和 赋形剂，包括但不限于水性运载体、水可混溶运载体、非水性运载体、抗微生物剂或抗微生 物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散 齐 、湿润剂或乳化剂、络合剂、MM掩蔽剂或螯合剂、防冻剂、冷冻保护剂、增稠剂、PH调节 剂和惰性气体。合适的水性运载体包括但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯 化钠注射液、林格注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的林格注射 液。非水性运载体包括但不限于植物来源的不挥发性油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、 花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化豆油、和椰子油的中链甘油三 酯、及棕榈种子油。水可混溶运载体包括但不限于乙醇、1，3_ 丁二醇、液体聚乙二醇(例 如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、Ν，Ν- 二甲基乙酰胺 和二甲亚砜。合适的抗微生物剂或防腐剂包括但不限于苯酚、甲酚、汞剂、苯甲醇、氯代丁醇、 对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如苄索氯铵)、尼泊金甲酯 和尼泊金丙酯及山梨酸。合适的等渗剂包括但不限于氯化钠、甘油和葡萄糖。合适的缓冲 剂包括但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧剂为如本发明描述的那些，包括亚硫酸氢 盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括但不限于盐酸普鲁卡因。合适的悬浮剂和分散 剂为如本发明描述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合 适的乳化剂包括本发明描述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合适的掩蔽剂或螯合剂包括但不限于EDTA。合适 的PH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括但不限于环 糊精，包括α “环糊精、β “环糊精、羟丙基_ β _环糊精、磺基丁基醚_ β _环糊精和磺基丁 基醚 7_β -环糊精。(CAPTISOL ，CyDex, Lenexa, KS)。本发明公开的药物组合物可以配制用于单剂量或多剂量给药。所述单剂量制剂包 装在安瓿、小瓶或注射器中。所述多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生 物剂。如本领域已知和实践的那样，所有的肠胃外制剂都必须是无菌的。在一实施方案中，所述药物组合物以即用无菌溶液来提供。在另一实施方案中，所 述药物组合物以无菌干的可溶性产品提供，包括冻干粉和皮下注射片剂，以在使用前用运 载体重新配制。在仍然另一实施方案中，所述药物组合物提供为即用无菌悬浮液。在仍然 另一实施方案中，所述药物组合物提供为无菌干的不溶性产品，以在使用前用赋形剂重新 配制。在仍然另一实施方案中，所述药物组合物提供为即用无菌乳剂。
本发明所提供的药物组合物可以配制成立即释放或改性释放剂型，包括延迟_、缓 释_、脉冲_、控制_、靶向_和程序化_释放形式。所述药物组合物可以配制成悬浮液、固体、半固体或摇溶液体，以用于作为植入的 贮库给药。在一实施方案中，本发明所提供的药物组合物分散在固体内部基质中，该内部基 质被外部聚合膜所包围，该外部聚合膜不溶于体液但允许药物组合物中的活性成分扩散通 过。合适的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、增塑的或未增塑的 聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚 丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、 亲水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇及交联的部分 水解的聚乙酸乙烯酯。合适的外部聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共 聚物、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚 氯乙烯、氯化乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对 苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三 聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。C.局部给药本发明所提供的药物组合物可以局部给药至皮肤、口或粘膜。如本发明使用的局 部给药包括真皮(内)、结膜、角膜内、眼内、眼部、耳、透皮、鼻腔、阴道、尿道、呼吸系统和直 肠给药。本发明所提供的药物组合物可以配制成适于局部给药以用于局部作用或全身作 用的任何剂型，包括乳剂、溶液、悬浮液、乳膏剂、凝胶剂、水凝胶、软膏剂、扑粉、敷料、酏剂、 洗齐 、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫剂、膜剂、气雾剂、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绑带、皮肤贴剂。本 发明所提供的药物组合物的局部制剂还可以包括脂质体、胶束、微球、纳米系统及其混合 物。适用于本发明所提供的局部制剂的药学上可接受的载体和赋形剂包括但不限于 水性运载体、水可混溶运载体、非水性运载体、抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂、稳定齐U、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、 络合剂、掩蔽剂或螯合剂、渗透促进剂、低温保护剂(cryoprotectants)、冷冻保护剂、增稠 剂和惰性气体。所述药物组合物还可以通过电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法、超声促渗和 显微针或无针注射进行局部给药，比如POWDERJECT (Chiron Corp.，Emeryville, CA)和 BI0JECT (Bioject Medical Technologieslnc. , Tualatin, OR)。本发明所提供的药物组合物可以以软膏剂、乳膏剂和凝胶剂的形式提供。合适 的软膏剂运载体包括油脂性或烃基运载体，包括猪脂、安息香豚脂、橄榄油、棉籽油、及其 它油、白凡士林；可乳化或可吸收的运载体，比如亲水性凡士林、硫酸羟基硬脂精和无水羊 毛脂；水可除去性运载体，比如亲水性软膏；水溶性软膏运载体，包括不同分子量的聚乙二 醇；乳剂运载体，油包水(W/0)型乳剂或水包油型(0/W)乳剂，包括鲸蜡醇、单硬脂酸甘油 酯、羊毛脂和硬脂酸(参见 Remington :The Science and Practice ofPharmacy，同上)。 这些运载体为软化剂，但通常需要加入抗氧剂和防腐剂。
合适的乳膏剂基质可以为水包油型或油包水型。乳膏剂运载体可以是水可洗除 型，并且包含油相、乳化剂和水相。油相也称为“内”相，其通常由凡士林和脂肪醇比如鲸蜡 醇或硬脂醇组成。尽管不一定，但水相通常超过油相的体积，且通常包含湿润剂。在乳膏剂 制剂中的乳化剂可以是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。凝胶剂为半固体、悬浮类型的系统。单相凝胶剂包含基本上均勻分布在液体载 体中的有机高分子。合适的胶凝剂包括交联丙烯酸聚合物，比如卡波姆、羧基聚亚烷基、 Carbopo 1 ；亲水性聚合物，比如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维 素聚合物，比如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯 二甲酸酯和甲基纤维素；树胶，比如西黄蓍胶和黄原胶；海藻酸钠；和明胶。为了制备均勻 的凝胶剂，可以加入分散剂比如醇或甘油，或者可以通过研磨、机械搅拌和/或搅拌将胶凝 剂分散在其中。本发明公开的药物组合物可以以栓剂、阴道栓、杆剂(bougies)、泥敷剂或泥罨剂、 糊齐 、粉剂、敷料、乳膏剂、硬膏剂、避孕剂、软膏剂、溶液剂、乳剂、悬浮液、卫生栓、凝胶剂、 泡沫剂、喷雾剂或灌肠剂的形式，经直肠、尿道、阴道或阴道周围给药。这些剂型可以使用常 规方法制备，所述方法如在 Remington :The Science and Practice of Pharmacy (同上) 中描述的。直肠、尿道和阴道栓剂为用于插入体窍中的固体，其在常温下是固体，但是在体温 下融化或软化而将活性成分释放到窍内。在直肠和阴道栓剂中使用的药学上可接受的载体 包括基质或运载体，比如硬化剂，其当与本发明所提供的药物组合物一起配制时，产生接近 体温的熔点；和如本发明描述的抗氧剂，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。合适的赋形剂包 括，但不限于可可脂(可可油)、甘油-明胶、聚乙二醇(聚氧乙二醇)、鲸蜡、石蜡、白蜡和 黄蜡，和合适的脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物、水凝胶比如聚乙烯醇、 甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸；甘油胶。可以使用多种运载体的组合。直肠和阴道栓剂可以 通过压制方法或模压法制备。直肠和阴道栓剂的典型的重量为约2至3g。本发明所提供的药物组合物可以以溶液剂、悬浮液、软膏剂、乳剂、形成凝胶的溶 液齐 、形成溶液的粉剂、凝胶剂、眼用嵌入剂和植入物的形式进行眼眶内给药。
本发明所提供的药物组合物可以经鼻内或通过吸入至呼吸道给药。所述药物组合 物可以单独或者与合适的推进剂，比如1，1，1，2_四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3_七氟丙烷组 合以气雾剂或溶液形式提供，以使用加压容器、泵、喷雾器、雾化器比如使用电水动力产生 微小烟雾的雾化器或喷酒器递送。所述药物组合物还可以单独或与惰性载体比如乳糖或磷 脂组合，以用于吹入的干粉剂、以及滴鼻剂的形式提供。对于鼻内使用，所述粉剂可以包含 生物粘附剂，其包括壳聚糖或环糊精。
在加压容器、泵、喷雾剂、雾化器或喷酒器中使用的溶液剂或悬浮液可以配制成 包含乙醇，水性乙醇或用于分散、增溶或延长本发明公开的活性成分释放的合适的可代替 试剂、推进剂如溶剂；和/或表面活性剂，比如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸 (oligolactic acid)0本发明所提供的药物组合物可以微粉化至适于吸入递送的粒径，比如50微米或 更小，或约10微米或更小。这样的粒径的颗粒可以使用本领域技术人员已知的粉末化方法 制备，所述方法比如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、形成纳米颗粒的超临界流体处理、高 压勻浆化或喷雾干燥。用于吸入器或吹入器的胶囊、泡罩和药筒可以配制成包含本发明所提供的药物组 合物；合适的粉末状基质，比如乳糖或淀粉；和功能调节剂，比如ι-亮氨酸、甘露醇或硬脂 酸镁的粉末混合物。乳糖可以是无水的或一水合物的形式。其它合适的赋形剂或载体包括 右旋糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。本发明所提供的用于吸入/ 鼻内给药的药物组合物可以进一步包括合适的风味剂，比如薄荷醇和左薄荷脑，或甜味剂， 比如糖精或糖精钠。本发明所提供的用于局部给药的药物组合物可以配制成立即释放或改性释放形 式，包括延迟_、缓释_、脉冲_、控制_、靶向_和程序化_释放形式。D.改性释放本发明所提供的药物组合物可以配制成改性释放剂型。如本发明使用的术语“改 性释放”指当通过相同的途径给药时，其中活性成分的释放速率和位点与立即释放剂型不 同的剂型。改性释放剂型包括延迟_、延缓_、延长_、缓释_、脉冲_、控制_、促进-和加速_、 靶向_、程序化-释放和胃滞留剂型。控释剂型的药物组合物可以使用本领域技术人员已知 的多种控释装置和方法制备，所述装置和方法包括但不限于基质控释装置、渗透控释装置、 多颗粒控释装置、离子交换树脂、肠包衣、多层包衣、微球、脂质体及其组合。活性成分的释 放速率也可以通过改变颗粒粒径和活性成分的多态性来改性。控释的实例包括但不限于描述在美国专利No :3，845，770,3, 916，899、 3，536，809,3，598，123,4，008，719,5，674，533,5，059，595,5，591，767,5，120，548, 5，073，543,5，639，476,5，354，556,5，639，480,5，733，566,5，739，108,5，891，474, 5，922，356,5，972，891,5，980，945,5，993，855,6，045，830,6，087，324,6，113，943, 6，197，350,6，248，363,6，264，970,6，267，981,6，376，461,6，419，961,6，589，548, 6，613，358、和 6，699，500 中的那些。1.基质控释装置本发明所提供的控释剂型的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的基质控 释装置制造(参见，Takada 等人，“Encyclopedia of Controlled DrugDelivery，〃第2 卷，Mathiowitz Ed.，Wiley, 1999)。在一实施方案中，控释剂型中的本发明所提供的药物组合物是使用可溶蚀基质装 置配制的，该基质为水可膨胀性、可溶蚀性或可溶性聚合物，包括天然存在的聚合物和衍生 物，比如多糖和蛋白质。可用于形成可溶蚀性基质的物质包括但不限于壳多糖、壳聚糖、右旋糖和支链淀 粉；琼脂胶(gum agar)、阿拉伯胶、梧桐胶、豆角胶、黄蓍树胶、角叉菜胶、印度胶、瓜尔胶、 黄原胶和硬葡聚糖；淀粉，比如糊精和麦芽糖糊精；亲水胶体，比如果胶；磷脂，比如卵磷 脂；海藻酸盐；藻酸丙二醇酯；明胶；胶原；和纤维素，比如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维 素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤 维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基 甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯(HPMCAT)和乙基 羟基乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；脂肪酸甘油酯 ；聚丙 烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(EUDRAGIT ，Rohm America, Inc.， Piscataway,NJ)；聚(2_羟乙基-甲基丙烯酸酯)；聚交酯；L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸酯 的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物 ’聚-D-(-)-3-羟基丁酸；及其它丙烯酸衍生物， 比如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙 基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物的均聚物和共聚物。在另一实施方案中，所述药物组合物是用非可溶蚀性基质装置配制的。活性成分 溶解或分散在惰性的基质中，一旦给药，其主要通过扩散穿过惰性基质来释放。适用于作为 非可溶蚀性基质装置的材料包括但不限于不溶性塑料，比如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、 聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯 酸甲酯_甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯_醋酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙 烯酸乙酯共聚物、氯化乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚 合物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯 /乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯 二甲酸乙酯、天然橡胶、硅酮橡胶、聚二甲硅氧烷、硅氧烷碳酸酯共聚物，和；亲水性聚合物， 比如乙基纤维素、醋酸纤维素、交聚维酮和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯；和脂肪族化合 物，比如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酯。在基质控释系统中，可以控制期望的释放动力学，例如可以通过使用的聚合物类 型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的颗粒粒径、活性成分与聚合物的比例以及组合物 中的其它赋形剂或载体来控制。本发明所提供的控释剂型的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的方法制 备，所述方法包括直接压片、干法制粒或湿法粒法之后压制、熔融制粒及其之后的压制。2.渗透控释装置控释剂型中的本发明所提供的药物组合物可以使用渗透控释装置制造，所述渗透 控释装置包括一室系统、两室系统、非对称膜技术(AMT)和挤压核芯系统(extruding core system) (ECS)。通常，这样的装置具有至少两个部分(a)核芯，其包含活性成分；和(b)具 有至少一个递送端口(port)的半透薄膜，其包封所述核芯。所述半透薄膜控制水从所用的 水相环境中流入所述核芯，以便通过挤压穿过递送端口来引起药物释放。
除了活性成分之外，所述渗透装置的核芯任选地包含渗透剂，其产生用于将水从 所用环境中转运到装置核芯的驱动力。一个类型的渗透剂为水可膨胀的亲水性聚合物，其 也称为“渗透性聚合物”和“水凝胶”，包括但不限于亲水性乙烯和丙烯聚合物、多糖比如海 藻酸钙、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)、 聚(丙烯)酸、聚(甲基丙烯)酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/ PVP共聚物、PVA/PVP与疏水性单体比如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯的共聚物、包含大的 PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维 素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、海藻酸 钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和淀粉羟乙酸钠。 另一个类型的渗透剂为酶原，其能够吸取水而影响穿过周围包衣的渗透压梯度。 合适的酶原包括但不限于无机盐，比如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、 磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖类，比如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌 醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，比如抗坏血酸、 苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、乙二胺四乙酸、谷氨酸、对甲苯磺 酸、琥珀酸和酒石酸；脲；及其混合物。可以采用不同溶出速率的渗透剂以影响活性成分最初从剂型中释放的快速性。例 如无定形糖，比如MANNOGEM EZ (SPI Pharma, Lewes, DE)可用于提供在第一个小时期间较 快地递送以迅速地产生期望的治疗效果，和经长期的时间逐渐连续地释放剩余量以保持治 疗或预防作用的期望水平。在这种情况下，活性成分按代替代谢和排泄的活性成分的量的 速率释放。所述核芯也可包含多种如本发明描述的其它赋形剂和载体，以增强所述剂型的性 能或提高稳定性或加工性。用于形成半透膜的材料包括各种级别的丙烯、乙烯、醚、聚酰胺、聚酯和纤维素衍 生物，其在生理学相关pH下为水可渗透的和水不溶性的，或者对于通过化学改变，比如交 联变成水不溶性是敏感的。用于形成所述包衣的合适聚合物的实例包括增塑的、未增塑的 和强化的醋酸纤维素(CA)、纤维素二醋酸酯、三醋酸纤维素、CA丙酸酯、硝酸纤维素、醋酸 纤维素丁酸酯(CAB)、CA氨基甲酸乙酯、CAP、CA氨基甲酸甲酯、CA琥珀酸酯、醋酸纤维素偏 苯三酸酯(CAT)、CA 二甲基氨基醋酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲 酯、CA磺酸丁酯、CA对-甲苯磺酸酯、琼脂乙酸酯、直链淀粉三醋酸酯、β葡聚糖乙酸酯、β 葡聚糖三乙酸酯、乙醛二甲基乙酸酯、豆角胶的三乙酸酯、羟基化乙烯-乙烯基乙酸酯、EC、 PEG、PPG、PEG/PPG 共聚物、PVP、HEC, HPC, CMC、CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT、聚(丙 烯)酸和酯与聚(甲基丙烯)酸和酯及其共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶原、明胶、 聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。半透膜也可以是疏水性微孔膜，其中气孔基本上被气体充满，并且没有被水介质 润湿，但是其是水蒸汽可渗透的，如在美国专利No. 5，798，119中公开的那样。这样的疏水 性的但水蒸汽可渗透的膜典型地由疏水性聚合物组合，所述疏水性聚合物比如聚烯烃、聚 乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、 聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。半透膜上的递送端口可以在包衣后通过机械打孔或激光打孔形成。递送端口也可以通过水溶性物质填料的腐蚀，或者通过核芯缺口处膜的更薄部分的裂开原位形成。另外， 递送端口可以是在包衣过程中形成，如在U. S.专利No. 5，612，059和5，698，220中公开的 类型的不对称膜包衣的实例。释放的活性成分的总量和释放速率基本上可以经由半透膜的厚度和孔隙率、核芯 的组分以及递送端口的数量、尺寸和位置调节。渗透控释剂型的药物组合物可以进一步包括另外的如本发明描述的常规赋形剂 或载体，以提高制剂的性能或加工性。所述渗透控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参 见，Remington :The Science and Practice of Pharmacy, 同 上；Santusand Baker, J. Controlled Release 1995,35,1-21 ;Verma 等人，DrugDevelopment and Industrial Pharmacy 2000，26，695-708 ；Verma 等人，J. Controlled Release 2002，79，7-27)。 在某些实施方案中，本发明所提供的药物组合物配制成AMT控释剂型，其包含包 衣核芯的不对称渗透膜，所述核芯包含活性成分及其它药学上可接受的赋形剂或载体。参 见，美国专利No. 5，612，059和WO 2002/17918。所述AMT控释剂型可以根据本领域技术人 员已知的常规方法和技术制备，所述常规方法和技术包括直接压片、干法制粒、湿法制粒和 浸渍包衣方法。在某些实施方案中，本发明公开的药物组合物配制成ESC控释剂型，其包含包衣 核芯的渗透膜，所述核芯包含活性成分、羟乙基纤维素及其它药学上可接受的赋形剂或载 体。3.多颗粒控释装置本发明所提供的控释剂型的药物组合物可以制备成多颗粒控释装置，其包含大量 微粒、颗粒、或丸剂，直径为约10 μ m至约3mm、约50 μ m至约2. 5mm、或约100 μ m至约1mm。这 样的多颗粒可以通过本领域技术人员已知的加工方法制备，所述加工方法包括湿法制粒和 干法制粒、挤压/滚圆(spheronization)、滚筒压制、熔融凝固和喷雾包衣种子核芯(seed cores)。参见,例如，Multiparticulate Oral Drug Delivery ；Marcel Dekker : 1994 ；禾口 Pharmaceutical Pelletization Technology ；Marcel Dekker :1989。可以将如本发明描述的其它赋形剂或载体与所述药物组合物混合，以帮助加工和 形成所述多颗粒。得到的颗粒它们自身可以构成所述多颗粒装置，或者可以用多种成膜物 质包衣，所述成膜物质比如肠道聚合物、水可膨胀的和水溶性聚合物。所述多颗粒可以被进 一步加工成胶囊或片剂。4.靶向递送本发明所提供的药物组合物也可以配制成靶向至待治疗的受试者的特定的组 织、受体或身体其它区域的递送系统，包括脂质体_、再密封的红细胞_和抗体_基递送系 统。其实例包括，但不限于美国专利 No. 6，316，652,6, 274，552,6, 271，359,6, 253，872、 6，139，865,6，131，570,6，120，751,6，071，495,6，060，082,6，048，736,6，039，975, 6，004，534,5, 985，307,5, 972，366,5, 900，252,5, 840，674,5, 759，542、和 5，709，874。作为参考引入本申请将2008年9月19日在美国专利局申请的，发明名称为“用N_(5_叔丁 基-异噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，l-b] [1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲给药来治疗增殖性疾病的方法”的美国临时专利申请的全文通过引用 并入本发明中，其中特别地公开了包含化合物Bl的药物组合物和给药化合物Bl的方法。6.实施例给出下述实施例是为了阐述说明，而不是限制。6. 1实施例1. N-(5-叔丁基-异噁唑_3_基)-N' -{4~Γ7-(2-吗啉_4_基-乙氧 某)眯卩半并「2，1-Β1「1，31苯并卩案卩半-2-某1M ( “化合物Bi”)的合成A.根据稍微修改的 Lau 和 Gompf J. Org. Chem. 1970，35，4103-4108 的文献方法制 备中间体2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇。向硫脲(7. 6g，0. IOmol)在200mL乙醇和9mL浓 盐酸的混合物中的搅拌溶液中加入在400mL热乙醇中的1，4_苯醌(21. 6g，0. 20mol)的溶 液。在室温下，搅拌该反应混合物24小时，然后浓缩至无水。将得到的残余物与热乙腈研 磨，过滤得到的固体并干燥。通过将盐酸盐溶于水中，用乙酸钠中和，并过滤收集该固体得到游离碱。通过 LCMS (M+H = 167)和NMR纯化获得呈暗色的固体产物(2-氨基-1，3-苯并噻唑_6_醇)。产 率13. Og (78 % )。NMR (DMS0_d6) δ 7. 6 (m, 2H)，6. 6 (d, 1H)。B.制备2-(4-硝基苯基)咪唑并[2，l_b][l，3]苯并噻唑_7_醇中间体将2_氨 基-1，3-苯并噻唑-6-醇(20. 0g，0. 12mol)和 2-溴-4'-硝基苯乙酮(29. 3g，0. 12mol) 溶于600mL的乙醇中，并加热回流过夜。然后，将该溶液在冰-水浴中冷却至0°C，通过真空 过滤收集产物。在真空下，用P2O5干燥之后，分离呈黄色固体的中间体(2-(4_硝基苯基) 咪唑并[2,1-b] [1,3]苯并噻唑-7-醇)。产率17. 0g(46% ) NMR (DMS0_d6) δ 10(s，lH)，
8.9 (s，1H)，8. 3 (d, 2H)，8. 1 (d, 2H)，7. 8 (d, 1H)，7. 4 (s，1H)，6. 9 (d, 1H)。C.制备7-(2_吗啉-4-基-乙氧基)-2-(4_硝基-苯基)咪唑并[2，l_b] [1， 3]苯并噻唑中间体将2-(4_硝基苯基)咪唑并[2，l-b][l，3]苯并噻唑-7-醇(3. 00g，
9.6mmol)悬浮在IOOmL的无水DMF中。向该混合物中加入碳酸钾(4. 15g，30mmol，3当量)， 氯乙基吗啉盐酸盐(4. 65g，25mmol，2. 5当量)和任选的碘化四丁铵(7. 39g,2mmol)。然后， 将该悬浮液加热到90°C保持5小时，或者直到用LCMS证实反应完成。将该混合物冷却至 室温，倾倒到SOOmL水中，并静置1小时。通过真空过滤收集得到的沉淀物，并在真空下干 燥。收集中间体(7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-(4-硝基苯基)咪唑并[2，l-b][l，3]苯 并噻唑)，而无需进一步纯化。产率3. 87g (95 % ) NMR (DMS0_d6) δ 8. 97 (s，1H)，8. 30 (d，2H)， 8. 0 (d, 2H)，7. 9 (d, 1H)，7. 7 (s，1H)，7. 2 (d, 1H)，4. 1 (t，2H)，5. 6 (m, 4H)，2. 7 (t，2H)。
D.制备中间体7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-(4-氨基-苯基)咪唑并[2，l_b] [1,3]苯并噻唑向7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-(4-硝基-苯基)咪唑并[2，l-b] [1， 3]苯并噻唑(3.87g，9. lmmol)在IOOmL的异丙醇/水(3 1)中的悬浮液中加入氯化铵 (2. 00g, 36. 4mmol)和铁粉(5. 04g，90. lmmol)。将该悬浮液加热回流过夜，同时强力搅拌， 用LCMS证实反应完成。过滤该混合物穿过硅藻土，并用热异丙醇(150mL)洗涤滤饼。滤 液浓缩至1/3的原始体积，倾倒到饱和的碳酸氢钠中，并用二氯甲烷萃取3次。经1%504干 燥混合的有机相，并浓缩，得到呈橙色固体的产物，其包含少量(4-6%)的起始原料。(产 率2. 75g,54% )。使用80%的乙醇/水代替异丙醇/水，其中所述反应在3. 5小时之后完 成，在得到的产物中仅仅观察到痕量的起始原料。NMR(DMS0-d6) δ 8.4(s, 1H)，7· 8(d，1H)， 7. 65 (d, 1H)，7. 5 (d, 2H)，7. 1 (d, 1H)，6. 6 (d, 2H)，4. 1 (t，2H)，3. 6 (m, 4H)，2. 7 (t，2H)。
Ε.将7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-(4-氨基苯基)咪唑并[2，l_b][l，3]苯并 噻唑(4. 06g, 10. 3mmol)和5-叔丁基异噁唑-3-异氰酸酯(1. 994g，12mmol)在甲苯中的悬 浮液在120°C，加热过夜。通过将其倾倒到包含少量甲醇的二氯甲烷和水的混合物中淬灭 所述反应，并用饱和的NaHCO3水溶液中和。用二氯甲烷萃取水相两次，将混合的有机萃取 物经MgSO4干燥，并过滤。将滤液浓缩至约20ml的体积，加入乙醚，从而引起固体形成。过 滤收集沉淀物，用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到化合物Bl游离碱。产率-.2. 342g(41% ) NMR (DMS0-d6) δ 9. 6(br, 1H) ,8. 9(br, 1H)，8· 61 (s, 1H)，7· 86 (d, 1Η)，7· 76 (d，2Η)，7· 69 (d, 1Η) ,7. 51 (d, 2Η)，7. 18 (dd, 1Η)，6. 52 (s, 1Η)，4. 16 (t, 2H)，3. 59 (t,4H)，3· 36 (重叠，4Η)， 2. 72(t，2H)，1. 30(s，9H)。NMR(CDCl3) δ 9. 3(br, 1H)，7. 84(m，4H)，7· 59(d，2H)，7· 49 (d, 1H)，7· 22 (d, 1Η)，7. 03 (dd, 1Η)，5. 88 (s, 1H)，4. 16(t，2H)，3· 76(t，4H)，2· 84(t，2H)， 2.61(t，4H)，1.37(s，9H)。6. 2实施例2. N-(5-叔丁基-异噁唑_3_基)-N’ -{4~Γ7-(2-吗啉_4_基-乙氧 某)眯卩半并「2，1-Β1「1，31苯并卩案卩半-2-某1M ( “化合物Bi”)的另一种合成
A.向来自实施例IB的中间体2-(4_硝基苯基)咪唑并[2，l_b][l，3]苯并噻 唑-7-醇(2. 24g，7. 2mmol)在乙醇(40mL)中的悬浮液中加入 SnCl2 · H2O (7. 90g,35mmol)， 并加热回流。将浓HCl加入到所述反应混合物中，逐渐形式沉淀。加热回流该反应混合物 20小时，然后使其冷却至室温。将该溶液倾倒到冰中，用10%的NaOH中和，并调节至约pH 6。用乙酸乙酯(80ml X 3)萃取该有机相三次。经MgSO4干燥萃取物并浓缩，得到黄色固体 (1.621g,80% )0将该固体从甲醇中重结晶，得到纯产物(1.355g,67% )0B.向来自步骤2A的中间体(0. 563g，2mmol)在甲苯(30mL)中的悬浮液中加入 5-叔丁基异噁唑-3-异氰酸酯(0. 332g，2mmol)，并加热回流过夜。LC-MS分析显示出存在 中间体，但是没有痕量的5-叔丁基异噁唑-3-异氰酸酯，加入另外的0. 166g的异氰酸酯。 将该反应物再次加热回流过夜。用LC-MS证实反应完成。除去溶剂，并将得到的混合物溶 于甲醇中，除去甲醇后，得到呈固体的第二种中间体。将该混合物溶于CH2Cl2 (150ml)中，并用饱和的NaHCO3洗涤。经MgSO4干燥有机 层，浓缩，并用硅胶层析法纯化三次，第一次使用甲醇/CH2Cl2梯度，第二次先使用己烷/乙 酸乙酯梯度，接着使用甲醇/乙酸乙酯梯度，第三次使用甲醇/CH2Cl2梯度。C.向来自步骤2B的中间体(0. IlOg,0. 25mmol)在THF(5mL)中的悬浮液中加 APh3P (0. 079g,0. 3mmol)、二异丙基偶氮二羧酸酯(0. 061g,0. 3mmol)和4-吗啉代甲醇 (0.039g，0. 3mmol)。在室温下，搅拌该反应混合物过夜。用LC-MS证实反应完成。除去溶 齐U，并使用溶于CH2Cl2中的甲醇(0.030g，21% )，通过硅胶层析法纯化最终产物。6. 3实施例3. N- (5~叔丁基-异噁哔-3-基)-N' -14~「7_ (2~吗啉_4_基-乙氧 基)咪哔并「2，1-B1「1，31苯并噻哔-2-基1苯基丨脲(“化合物Bi”)的大量合成图66a和图66b中描述了用于制备大量化合物Bl的多步骤反应步骤，并进一步描 述如下。步骤1 :2_氨基-6-羟基苯并噻哔(中间体1)的制备。使2-氨基_6_甲氧基苯 并咪唑与热的HBr水溶液反应约3小时，然后将该澄清溶液冷却至环境温度过夜。收集沉 淀的固体，溶于热水中，并调节PH至4. 5-5. 5之间。收集得到的固体，干燥并从异丙醇中重 结晶。收集第二次收获的(crop)物质。真空干燥该固体，得到中间体1。
步骤2 :2-(4-硝某苯某)眯卩半并「2，l-bl苯并卩案卩半-7醇(中间体2)的制各。将 2-氨基-6-羟基苯并噻唑、2-溴-4-硝基苯乙酮和无水乙醇加在一起，并加热回流约24小 时。加入碘化四丁铵，并再次回流该反应12小时。冷却得到的黄色悬浮液，收集固体，并用 乙醇和乙醚洗涤。在真空下干燥所述固体，得到中间体2。步骤3 :7_ (2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-(4-硝基苯基)咪唑并「2,l_bl苯并噻唑 (中间体3)的制备。将中间体2，4-(2_氯乙基)吗啉盐酸盐、碳酸钾和碘化四丁铵加入到 N, N-二甲基甲酰胺中，形成黄色悬浮液，将其加热超过3小时。冷却该反应，收集固体，浆 化到水中，过滤，浆化到丙酮中，过滤并用丙酮洗涤，得到黄色固体，将其在真空中干燥，得 到中间体3。步骤4:7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-(4-氨基苯基)咪唑并「2,l_bl苯并噻唑 (中间体4)的制备。将中间体3溶于甲醇和THF中，并放置到氢化器中。加入拉尼镍，用氢 加压该容器，并搅拌>24小时。将该反应混合物浓缩成稠膏，并用甲基叔丁基醚稀释。过 滤得到的固体，用甲基叔丁基醚洗涤，并在真空下干燥，得到中间体4。
步骤5 :丨「5_(叔丁基)异噁唑-3-基1氨基丨-N-{4-「7-(2-吗啉-4-基-乙氧 某)(4-羟某眯卩半啉并「2，1-bl苯并卩案卩半-2-某1苯某丨甲酰胺(化合物Bi)的制各。将 在二氯甲烷中的3-氨基-5-叔丁基异噁唑加入到包含甲苯的容器中，将其冷却至约0°C。 然后，加入三光气，并冷却该反应混合物至低于-15°C。先加入三乙胺，然后加入中间体4。 加热该混合物以蒸馏出二氯甲烷，然后，经12小时加热至高于60°C，并冷却至50-60°C。过 滤得到的固体，用庚烷洗涤，用4%的氢氧化钠溶液浆化并过滤。然后，先用甲基叔丁基醚洗 涤该固体，再用丙酮洗涤，并在真空下干燥，得到化合物Bl。6. 4实施例4.化合物Bl的HCl盐的制备实施例实施例A 为了制备化合物Bl的盐酸盐，即N-(5-叔丁基-异噁 唑-3-基)-N’-{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，l-b] [1,3]苯并咪唑-2-基] 苯基}脲盐酸盐，将所述游离碱溶于20ml 二氯甲烷和Iml甲醇的混合物中。滴加1. OM HCl在乙醚(1. 1当量)中的溶液，接着加入乙醚。通过过滤或离心收集沉淀物，用乙醚洗 涤，得到化合物 Bl 盐酸盐。产率2. 44g(98% )NMR(DMS0-d6) δ 11. 0 (br，1Η)，9. 68 (s，1Η)， 9. 26 (s，1H)，8. 66 (s, 1H)，7. 93 (d, 1H)，7. 78 (m, 3H)，7. 53 (d, 2H)，7. 26 (dd, 1H)，6. 53 (s, 1H)，4. 50 (t, 2H)，3. 97 (m, 2H)，3. 81 (t，2H)，3. 6 (重叠，4H)，3. 23 (m, 2H)，1. 30 (s,9H)。实施例B 将浓HCl加入到化合物Bl在温甲醇中的悬浮液中，形成其慢慢地开始 沉淀的溶液。回流该反应混合物超过2小时，然后在环境温度下搅拌过夜。收集该HCl盐， 并在真空下干燥。实施例C 材料{[5_(叔丁基)异噁唑-3-基]氨基}-N-{4-[7_(2-吗 啉-4-基-乙氧基)(4-氢咪唑并[2,1-b]苯并噻唑-2-基)]苯基}甲酰胺(775g，1.38mol， 1.0 当量)；37% 的 HCl 水溶液(288mL，3.46mol，2.5 当量)；甲醇(MeOH，AR) (40L)。方法 (步骤1)给50L的3-颈圆底烧瓶装备上机械搅拌器、热电偶探头、氮气入口、干燥管、回流 冷凝器、加料漏斗和加热罩。(步骤2)向所述烧瓶中装入{[5-(叔丁基)异噁唑-3-基]氨 基}-N-{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)(4-氢咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)]苯基} 甲酰胺(775g)和Me0H，AR(40L)。加热回流得到的黄白色悬浮液(68°C )。没有形成澄清溶 液。(步骤3)在68°C，经5分钟加入HCl (37 %的水溶液)(228mL)。该反应混合物转变成澄清溶液，然后在约3分钟内形成新的沉淀。继续加热回流约5小时。使该反应混合物冷却 至环境温度过夜。(步骤4)在聚丙烯过滤器上过滤收集黄白色固体，用MeOH，AR(2XlL)洗 涤该固体。(步骤5)按如下方式混和制备的两批物质(740g和820g)。经30分钟，在甲醇 (30L)中，通过回流将所述混合的固体浆化，并冷却至室温。(步骤6)在聚丙烯过滤器上过 滤收集固体，用甲醇(2X1. 5L)洗涤。(步骤7)在40°C的真空烘箱(< IOmmHg)中干燥所 述固体。产率1598g(84% )，黄白色固体；HPLC :98· 2% (面积)；MS :561· 2 (M+1) ；1HNMR 符合(300MHz,DMS0-d6)；元素分析(EA)理论值=54. 97% C ；5. 41% H ；13. 26% N ；5. 06% S ；11. 19% Cl ；实测值=54. 45% C ；5. 46% H ;13· 09% N ；4. 99% S ；10. 91% Cl.。化合物Bl的HCl盐的合成实施例 实施例D 在装有机械搅拌器、加热罩、冷凝器和氮气入口的50L 3_颈圆底烧瓶中 装料化合物Bl (1052. 4g，1.877mol，1.00当量)和甲醇(21L)。加热搅拌该反应。在内部温 度> 501下，经5分钟通过加料漏斗加入浓!1(1(398.631^，4.69311101，2.5当量)。在加入 时，该反应物从浅黄色悬浮液转变成白色悬浮液。在加入结束时，内部温度为55°C。加热 回流该反应1小时，然后停止加热，使该反应冷却至室温。将反应物过滤成两部分，用甲醇 (2 XlL)洗涤每个滤饼，转移到托盘中，在真空烘箱(45°C )中干燥至恒重。混合干燥的托 盘，得到的产物为1141. 9g，产率96%，HPLC测得纯度99. 1%，滴定测得氯化物10.9%。6. 5 _仿丨丨5. ffl〒酣贼☆成滅馳射去膽术6. 5. 1溶解度测量在室温或升高的温度下，用等分试验溶剂处理称量的样品。目测检查确定试验物 质完全溶解。基于用于提供完全溶解的总溶剂来估计溶解度。实际溶解度可能大于计算值， 这是因为使用了太大量的溶剂等分或由于溶解速率慢。如果在实验期间没有发生溶解，则 溶解度表示为“少于”。如果仅加入一个等分就获得完全溶解，则溶解度表示为“大于”。
6. 5. 2结晶形式筛选同时应用热力学和动力学结晶技术。如下更详细地描述这些技术。一旦从结晶试验中收获了固体样品，在显微镜下检查它们的双折射和形态学，或者用肉眼观察。观察任一 种结晶的形态，但有时由于粒径太小，所述固体显示出未知形态学。然后，用XRPD分析固体 样品，互相比较结晶模式，以鉴定新的结晶形式。冷冻沉淀(CP).在升高的温度(约60°C )下，制备在各种溶剂中的溶液。然后，在 低于环境温度下，过滤该溶液通过0. 2 μ m尼龙过滤器进入抗溶剂中。如果没有固体存在， 或者如果固体的量被判定为太少以至不能用于XRPD分析，则将小瓶置于冰箱中。通过过滤 分离得到固体并分析。急骤冷却(CC).在升高的温度(约60°C )下，制备在各种溶剂中的饱和溶液，并当 还是温的时，将其过滤通过0. 2 μ m的尼龙过滤器，进入小瓶中。然后，将小瓶放置到冰箱或 干冰/丙酮浴中。通过过滤分离得到固体并分析。快谏蒸发(FE).制备在各种溶剂中的溶液，并在添加等份之间超声处理以帮助溶 解。一旦根据目测观察判断混合物达到完全溶解，过滤该溶液通过0. 2 μ m的尼龙过滤器。 在开盖小瓶中，在环境中使过滤的溶液蒸发。分离形成的固体并分析。冷冻干燥(FD).制备稀释的水溶液，过滤通过0.2μπι的尼龙过滤器，并冷冻。使 用FTSsystems Flexi-Dry冻干冷冻的样品。缓慢蒸发(FE).制备在各种溶剂中的溶液，并在添加等份之间超声处理以帮助溶 解。一旦根据目视观察判断混合物达到完全溶解，过滤该溶液通过0. 2 μ m的尼龙过滤器。 在用铝箔(用针孔穿孔)覆盖的小瓶中，在环境中使过滤的溶液蒸发。分离形成的固体并 分析。将固体试样放置到具有小金属球的不锈钢研磨转筒中。在给定的时间内， 在球磨机上以30Hz碾磨样品。分离固体并分析。缓慢冷却(SC).在升高的温度(约60°C )下，制备在各种溶剂中的饱和溶液，并当 还是温的时，将其过滤通过0. 2 μ m的尼龙过滤器进入开口小瓶中。盖住所述小瓶，并使其 慢慢地冷却至室温。注意其是否存在固体。如果没有固体存在，或者如果固体的量被判定 为太少以至无法用于XRPD分析，则将小瓶置于冰箱中过夜。再次，观察是否存在固体，如果 一点也不存在，将小瓶置于冰箱中过夜。过滤分离形成的固体，并在分析之前进行干燥。浆化试验.通过向给定溶剂中加入足够的固体以使固体过量存在来制备溶液。然 后，在环境温度或升高的温度下，在密封的小瓶中搅拌该混合物。在给定的时间量之后，通 过真空过滤分离固体。加压试验.在不同的温度或相对湿度(RH)环境下，加压固体并维持一测量的时间 期间。通过将样品放置到包含饱和盐溶液的密封室内部获得具体的RH值。按照ASTM标准 方法选择并制备盐溶液。在从加压环境中移除之后，立即用XRPD分析样品。6. 5. 3 盐筛选试验条件包括不同的客体、溶剂、化学计量和结晶技术。如下更详细地描述这些技 术。一旦从盐试验中收获了固体样品，在在显微镜下检查它们的双折射和形态学，或者用肉 眼观察。观察任一种结晶的形态，但有时由于粒径太小，所述固体显示出未知形态学。然后， 用XRPD分析固体试样。
急骤沉淀.在升高的温度(约60°C )下，制备包含所述游离碱和酸的溶液。然后， 在环境温度下，过滤该溶液通过0. 2 μ m尼龙过滤器进入抗溶剂中。分离得到的固体并分 析。急骤冷却(CC).在升高的温度(约60°C )下，制备包含所述游离碱和酸的溶液，并 当还是温的时，将其通过或不通过过滤通过过0.2μπι的尼龙过滤器进入小瓶中。然后，将 小瓶放置到冰箱或冰库中。通过真空过滤分离得到的固体，并用XRPD分析。快谏蒸发(FE).制备包含游离碱和酸的溶液，并过滤通过0. 2μπι的尼龙过滤器。 使在开盖小瓶中过滤的溶液在环境中蒸发。分离形成的固体并分析。 缓慢冷却.在升高的温度下，制备所述游离碱和酸的溶液。然后，使该混合物冷却 至室温。观察存在或不存在固体。如果没有固体存在，将小瓶置于冰箱中。观察存在或不 存在固体，分离得到的固体并分析。ML··通过将酸溶液加入到游离碱溶液中制备溶液，所述游离碱溶液中存在过量 固体。然后，在环境温度或升高的温度下，在密封小瓶中搅拌该混合物给定的时间量。分离 固体并分析。6. 5. 4仪器分析技术6. 5. 4. 1差示扫描量热法(DSC)用TA Instruments差示扫描量热计2920进行分析。使用铟作为参照物质校准 仪器。将样品放置到具有非卷曲或卷曲盖形状的标准铝DSC盘中，准确地记录重量。在约 25°C下，平衡样品池，并在氮气吹扫下，以约10°C /min的速率加热，达到最终温度约300°C。 为了测定无定形材料的玻璃化转变温度(Tg)，使所述细胞池在约-40至约70°C之间循环几 次。记录转化转折点的Tg作为平均值。6. 5. 4. 2动态蒸汽吸附/解吸附(DVS)用VTI SGA-100湿度平衡系统采集数据。对于吸附等温线，使用以10% RH增量的 吸附范围约5至约95%相对湿度(RH)和解吸附范围约95至约5% RH进行分析。在分析 前，样品未干燥。用于分析的平衡数据具有在5分钟内少于0. 0100%重量变化，如果不符合 重量标准，最大平衡时间为3小时。样品初始含水量的数据没有校正。6. 5. 4. 3调制差示扫描量热法(MDSC)用装有冷冻冷却系统(RCS)的TA Instruments差示扫描量热计2920获得调制差 示扫描量热法数据。将样品放置到铝DSC盘中，并准确地记录重量。给所述锅盖上盖，并卷 曲(crimped)。使用+/-0. 8°C的调制幅度，在60秒内，以加热速率约2V，从约-30加热至 约150°C获得MDSC数据。分别使用铟铟金属和蓝宝石作为校准标准来校正温度和热容。从 可逆的热流对温度曲线中的阶跃变化转折获得记录的玻璃化转变温度。6. 5. 4. 4 核磁共振(NMR)将液相1H匪R光谱采集参数打印在每个光谱上。光谱参照内标物四甲基硅烷，以 0. Oppm 表不。6. 5. 4. 5光学显微法用Wolfe偏振光学显微镜以4X放大倍数采集光学显微以获得观测值。使用正交 偏振棱镜(CP)观察样品的双折射。 6. 5. 4. 6 热重量分析(TG)
用TA Instruments2950热重分析仪进行分析。校准标准为镍和Alumel 。将每 个样品置于铝样品盘中，并插入到TG加热炉中。首先在约25°C下，使样品池平衡，或者直接 从环境条件下开始，然后在氮气流下加热，加热速率为约10°C /min，达到最终温度约300或 350°C，除非另有规定。6. 5. 4. 7重量分析-红外光谱法(TG-IR) 用连接Magna 560 傅里叶变换红外(FT-IR)分光光度计(热Nicolet)的 TAInstruments热解重量分析(TG)分析器模型2050获得热解重量分析-红外光谱分析 (TG-IR)，所述分光光度计装有Ever-Glo中/远红外线源、溴化钾(KBr)分光镜和氘代硫酸 三甘肽(DTGS)检测器。在分别以90和lOcc/min的氦气流吹扫和平衡下操作所述TG仪 器。将每个样品置于钼样品盘中，插入到TG加热炉中，用该仪器准确地称重，并将加热炉以 约20°C /min的速率从环境温度加热至约275或约325°C。首先启动TG仪器，接着立即启 动FT-IR仪器。各个IR光谱代表在4cm—1光谱分辨率下采集的8次共加和扫描。每1秒钟 采集IR光谱，共采集8分钟。在开始试验前采集背景扫描。使用聚苯乙烯进行波长校正。 TG 校准标准为镍和 Alumel 。根据从 High ResolutionNicolet TGA Vapor Phase 光谱库 [2345-78]的搜索来鉴定挥发物。6. 5. 4. 8X 射线粉末衍射(XRPD)用Inel XRG-3000衍射计进行X射线粉末衍射分析，所述衍射计装有具有120° 的2Θ范围的弯曲位置灵敏探测器。使用Cu Ka放射采集实时数据，在约4° 2Θ下开始， 分辨率为0.03° 2Θ。管电压和安培数分别设定为40kV和30mA。图谱显示为从2. 5至 40° 2Θ。通过将样品包装到薄壁玻璃毛细管中准备分析。将每个毛细管固定在测角计头 上，所述测角计头被电动化，以在数据获取期间使所述毛细管自旋转。每日使用硅参照标准 进行仪器校准。通过目测观察XRPD图谱或使用Pattern Match软件(2. 3. 5版)(Ivanisevic, I.等人，用于匹配绕射图的系统和方法，美国专利申请公布No. 20040103130,2004年5月) 来获得XRPD峰位置的列表。通常，预期XRPD峰的位置变化约士0. 2° 2 θ。通过目测观察 两个XRPD图谱或使用Pattern Match软件(2. 3. 5版)来确定一 XRPD图谱是否与第二个 XRPD图谱相匹配。通常，如本领域所理解的，如果第一个图谱的特征峰与第二个图谱的特征 峰位置于接近相同的位置，则两个XRPD图谱相匹配。如本领域所理解的，确定两个XRPD图 谱是否相匹配可能需要考虑独立变量和参数，比如但不限于最佳取向、相杂质、结晶度、粒 径、衍射计仪器设置的变化、XRPD数据采集参数的变化和XRPD数据处理的变化等。6. 5. 4. 9单晶X射线衍射根据如下所述方法，通过单晶X射线衍射解析了化合物Bl的HCl盐的形式B结晶 形式的晶体结构。样品制备.将化合物Bl的HCl盐溶于IOml甲醇中，并过滤通过0. 2mm尼龙过滤 器进入20mL玻璃小瓶中。用带有7个针孔的铝箔盖住小瓶，并放置在环境下蒸发。在完全 蒸发之前，观察单晶。数据采集.分离具有近似尺寸0. 35X0. 13X0. 04mm的C29H34C12N6O4S的无色针 状物，并按随机方向固定在玻璃纤维上。在Nonius KappaCCD衍射计上，用Mo Ka放射 (λ=0.71073Α)进行初步检查和数据采集。在LINUX PC上使用SHELX97 (参见参考i，见下文)进行修正。从使用16934反射的设置角度为2° < θ <24°范围的最小二乘法修正获 得数据采集的池常数和取向矩阵。来自DENZO/SCALEPACK的修正的mosaicity为0. 70°，其 表明中等结晶性质。用XPREP程序(参见参考i，见下文)测定空间群。根据系统出现的下 述条件h01 h+1 = 2n、0k0 k = 2η和后续最小二乘法修正，将空间群确定为PZ1Ai(IK). 14)。 在150士 IK的温度下，采集数据，最大2 θ值为48. 32°。数据处理.采集了总共16934个反射，其中4937个是唯一的。用DENZ0_SMN(参 见参考ii，见下文)整合框架(frames)。将Lorentz和极化校正应用于所述数据。Mo K α 放射的线性吸收系数为0. 316mm 1O应用使用SCALEPACK (参见参考ii，见下文)的试验性 吸收修正。透射系数的范围为0.889至0.988。计算相等反射的强度的平均值。基于强度 的平均一致因子(agreement factor)为 7.6%。
结构解析和修ιΗ .通过使用SIR2004 (参见参考iv，见下文)的直接法解析结构。 在随后的差分傅里叶合成中定位其余原子。氢原子包括在修正中，但是受其键合的原子的 限定。在全矩阵最小二乘法中通过最小化函数Σ W(IF。12-1F012)2修正结构，其中重量W定 义为 l/[o2(F。2) + (0. 0866P)2+(0. 0000P)]，其中 P = (F。2+2F。2)/3。散射因子是从“International Tables for Crystallography”(参见参考 v，下 文)获得的。在修正中使用的4937个反射中，在计算R时仅仅使用具有F。2 > 2 σ (F02)的 反射。在计算中使用总共3413个反射。修正的最后一个环节包括398个可变参数，并将其 聚合(最大参数偏移为<其估计标准偏差的0. 01倍)，其未加权的和加权的平均一致因子 (agreement factor)为 单位重量的观察结果的标准偏差为1. 007。在最终傅里叶差分中的最高峰具有的 高度为0.47 e/A3。最小负值峰具有的高度为-0.48 e/A3。模拟X射线粉末衍射(XRPD)图谱.使用PowderCell 2. 3 (参见参考vi，见下文) 生成Cu放射的模拟XRPD图谱和来自单晶数据的原子坐标、空间群及晶胞参数。ORTEP和堆积图.使用ORTEP III (参见参考vii，见下文)制取ORTEP图。原子由 50%概率的各向异性热椭圆体表示。使用CAMERON模型化软件(参见参考viii，见下文) 制取堆积图。氢键键合由虚线表示。使用Mercury 1.4. 1版生成另外的图。氢键键合由虚 线表示。化合物Bl的HCl盐的形式B结晶形式的单晶结构的结果.确定单斜晶的近似晶 胞参数和近似计算量如下a=15.6089(ll) A, b=l 1.9443(6) A，c= 16.9448(12) Α, α
=90. 00，β = 101. 249(3) °，γ = 90. 00，V=3098.5(3) Α3。化合物 Bl 二 -HCl 盐的分子 量为633. 60g/mol, Z = 4，计算密度为1. 358g cm—3。其空间群确定为P21/n(no. 14)。将结 晶数据和晶体学数据采集参数概括在表1中。图19中显示了化合物Bl 二 -HCl盐的ORTEP图。所述单晶结构与如上述结构(I) 描述的化合物Bl结构一致。其中显示的不对称单元包含一个二价化合物Bl分子和两个氯 酸根阴离子。通过定位傅里叶图中的m和N84处的质子证实了盐的形成。标记方案任意 地确定。制取堆积图，比如在图20中描述的堆积图。氢原子包括在该图中，氢键键合用虚线表示。该结构描述为被氯酸根离子分开的化合物Bl分子层。在化合物Bl分子中，两个 氯酸根离子与两个质子化的氮原子紧密相连。虽然一个氯离子(C12)与稠合的咪唑和两个 酰胺氮N27和N29相互作用，但是其它卤根离子似乎在其最近邻的范德华半径没有另外的相 互作用。模拟XRPD图谱和试验性XRPD图谱之间的峰位置的微小移位与如下事实有关试 验性粉末图谱是在环境温度下采集的，而单晶数据是在150K采集的。在单晶分析中使用低 温是为了改善结构性质。用于单晶XRD 数据采集的参考和引用(i) Sheldrick, G. M. SHELX97，A Program for Crystal Structure Refinement, University of Gottingen, Germany,1997 ； (ii) Otwinowski, Ζ. ；Minor, W.Methods Enzymol. 1997,276,307 ； (iii)Bruker, XPREP in SHELXTL v. 6. 12，Bruker AXS Inc.，Madison, WI, USE, 2002 ； (iv) Burla, M. C.，等人， J. Appl. Cryst. 2005,38,381 ；(ν)International Tables for Crfstallography, Vol. C, Kluwer Academic Publishers :Dordrecht, The Netherlands,1992, Tables 4.2.6.8 和 6. 1. 1. 4 ； (vi)PowderCellfor Windows v. 2. 3Kraus, W. ；Nolze, G. Federal Institute for Materials Researchand Testing, Berlin Germany, EU,1999 ； (vii)Johnson, C. K. 0RTEPIII, Report 0RNL-6895, Oak Ridge National Laboratory, TN, U. S. A. 1996. 0RTEP-3 for Windows v.1.05, Farrugia, LJ. , J. Appl.Cryst. 1997,30,565 ； (viii) ffatkin, D. J.等人’ CAMERON, Chemical Crystallography Laboratory, University of Oxford, Oxford,1996.。表1化合物Bl的HCl盐的形式B的结晶数据和数据采集参数分子式C29H34C12N6O4S分子量633. 60空间群Ρ21/η(Νο·14)a, A15. 6089(11)b，A11. 9443(6)c, A16. 9448(12)b，度101.249(3)V, A33098.5(3)Z4d 计算值，g cnT31. 358结晶尺寸，mm0. 35X0. 13X0. 04温度，K150.放射(波长，A)Mo Ka(0.71073)单色仪石墨线性吸收系数，mm10.316应用的吸收修正根据经验透射系数min，max0.889，0.988衍射计Nonius Kappa CCDh，k，l 范围-17 至 17-13 至 12-19 至 19
2 θ 范围，度4.20-48.32马赛克性(mosaicity)，度0.70使用的程序SHELXTLF0001328.0权重 采集的数据16934唯一性数据4937Rint0. 076在修正中使用的数据4937在R-系数计算中使用的截止(cutoff) F。2 > 2. 0 σ (F02)具有I > 2· 0 σ (I)的数据3413变量数398最后周期中的最大移位/esd0. 00R(F0)0.055Rw (F02)0. 134拟合的良好度1.0076. 6实施例6.包含化合物Bl固体形式的制备6. 6. 1包含化合物Bl游离碱的固体形式6. 6. 1. 1化合物Bl游离碱的形式A通过如下方法制备化合物Bl游离碱的形式A 将粗化合物Bl (160g)溶于热二甲 基甲酰胺(DMF;1.3L)中，接着热过滤，之后在约15°C搅拌至获得白色固体。将另一批粗化 合物Bl(IlSg)溶于热DMF(0.8L)中，接着过滤，并用第一批混合。在约15°C，搅拌在DMF中 的混合物质超过2小时。过滤出白色固体，用两份500mL的乙醚洗涤两次，并风干。用XRPD 测定得到的固体，其为化合物Bl游离碱的形式A结晶形式。将化合物Bl游离碱的形式A 的XRPD数据公开在图2中。6. 6. 1. 2化合物Bl游离碱的形式B化合物Bl游离碱的形式B是通过在溶剂系统中快速蒸发1 1的马尿酸化合 物Bl混合物形成的，所述溶剂系统包含甲醇和己烷。形式B物质的样品是白色固体，光学 显微法检测呈具有双折射和衰减的纤维状物质。化合物Bl游离碱的形式B也可通过在溶 剂系统中急骤沉淀1 1的马尿酸化合物Bl混合物形成，所述溶剂系统包含甲醇、四氢 呋喃和己烷。形式B物质的样品是黄白色固体，光学显微法检测呈具有双折射和衰减的小、 细叶片状物质。用XRPD观察形式B物质是晶体。化合物Bl游离碱的形式B的XRPD数据 在图5中有提供。6. 6. 1.3化合物Bl游离碱的甲醇溶剂化物化合物Bl游离碱的甲醇溶剂化物是通过在溶剂系统中急骤冷却1 1的富马 酸化合物B 1混合物形成的，所述溶剂系统包含甲醇和醚。获得的物质是白色固体，光学 显微法检测呈具有双折射和衰减的纤维状物质。用XRPD观察化合物Bl游离碱的该甲醇溶剂化物是晶体。化合物Bl游离碱的该甲醇溶剂化物的XRPD数据在图6中有提供。6. 6. 2包含化合物Bl的HCl盐的固体形式6. 6. 2. 1固体形式的制备 6. 6. 2. 2冷的沉淀试验 a表中的缩写=CC =急骤冷却，CP =急骤沉淀，EtOAc =乙酸乙酯，FE =快速蒸发， VD =蒸汽扩散，IPA =异丙醇，MEK =甲基乙基酮(2- 丁酮)，RE =旋转蒸发，RT =室温(环 境温度)，SC =缓慢冷却，SE =缓慢蒸发，THF =四氢呋喃，TFE = 2,2,2-三氟乙醇。6. 6. 2. 5涉及包含化合物Bl的HCl盐的结晶形式的按比例增加试验 表中的缩写=CC =急骤冷却，CP =急骤沉淀，EtOAc =乙酸乙酯，FE =快速蒸发， IPA =异丙醇，MEK =甲基乙基酮(2- 丁酮)，RE =旋转蒸发，RT =室温(环境温度)，SC = 缓慢冷却，SE =缓慢蒸发，THF =四氢呋喃，TFE = 2,2,2 =三氟乙醇。6. 6. 2. 6 加压研究湿度加压研究 表中的缩写=RH =相对湿度渉及包含化合物Bl的HCl盐的结晶形式的机械加压研究 6. 6. 2. 7化合物Bl的HCl盐的形式A和B的溶解度数据化合物Bl的HCl盐的形式A的溶解度数据 a当加入水时，某些样品形成凝胶；实际溶解度可能与报道值完全不同。化合物Bl的HCl盐的形式B的溶解度数据 6. 6. 2. 8包含化合物Bl的HCl盐的固体形式的表征数据 6. 6. 3化合物Bl的HBr盐的固体形式化合物B 1的HBr盐的形式A是通过在甲醇/水的溶剂系统中浆化2. 5 1的氢 溴酸化合物Bl混合物形成的，其中水为少量组分。在约60°C下，使该反应浆化约30分 钟，并分离HBr盐的形式A。形式A的HBr物质是白色固体，光学显微法检测呈具有双折射 和衰减的纤维状物质。1H NMR显示出母体化合物Bl的结构是完整的。用XRPD观察所述物 质为晶体。当在75% RH下贮存4天时，分离的白色固体没有潮解。图47和图48提供了化 合物Bl HBr盐的形式A的XRPD和1H NMR数据。6. 6. 4化合物Bl硫酸盐的固体形式化合物Bl硫酸盐的形式A是通过在水/乙腈/ 二噁烷溶剂系统中急骤沉淀1 1 的硫酸化合物Bl混合物形成的。分离的形式A硫酸盐物质呈包含大块的粉红色固体。用 XRPD观察所述物质是晶体。化合物Bl图49提供了硫酸盐的形式A的XRPD数据。化合物Bl硫酸盐的形式B是通过在水中浆化1.5 1的硫酸化合物Bl形成的。 该反应为在约60°C浆化约30分钟，并分离所述硫酸盐的形式B。分离的形式B硫酸盐物质 呈包含不规则颗粒的黄白色固体，其具有一些双折射。用XRPD观察所述物质为晶体。图49提供了化合物Bl硫酸盐的形式B的XRPD数据。化合物Bl硫酸盐的形式C是通过在溶剂系统中浆化1 1的硫酸化合物Bl的混合物形成的，所述溶剂系统包含甲醇、乙腈、丙酮和水，其中水为少量组分。使该反应浆化 约17天，并分离硫酸盐的形式C。分离的形式C硫酸盐物质呈包含大块的粉红色固体，其具 有一些双折射。用XRPD观察所述物质为晶体。1H NMR显示母体化合物Bl结构是完整的。 当在75% RH下贮存7天时，分离的白色固体没有潮解。图49和图50提供了化合物Bl的 硫酸盐的形式C的XRPD和1H NMR数据。6. 6. 5化合物Bl甲磺酸盐的固体形式化合物Bl甲磺酸盐的形式A是通过在甲醇中急骤冷却1.2 1的甲磺酸化合 物Bl形成的。分离的形式A甲磺酸盐物质呈包含不规则颗粒和大块的黄白色固体，其具有 一些双折射和衰减。用XRPD观察到所述物质为晶体。1HNMR显示母体化合物Bl结构是完 整的，归属于甲磺酸的在约2. 34ppm处的峰积分表明每摩尔化合物Bl约1摩尔当量的酸。 当在75% RH下贮存5天时，分离的固体没有潮解。图51和图52提供了化合物Bl的甲磺 酸盐的形式A的XRPD和1H NMR数据。化合物Bl的甲磺酸盐的形式B是通过在甲醇中急骤冷却2. 2 1的甲磺酸化 合物Bl形成的。分离的形式B甲磺酸盐物质呈包含小颗粒的黄白色固体，其具有一些双折 射和衰减。用XRPD观察到所述物质为晶体。1HNMR显示母体化合物Bl结构是完整的，归属 于甲磺酸的在约2. 34ppm处的峰积分表明表明每摩尔化合物Bl约1. 5摩尔当量的酸。当 在74% RH下贮存4天时，分离的固体没有潮解。图51和图53提供了化合物Bl的甲磺酸 盐的形式B的XRPD和1H NMR数据。6. 6. 6化合物Bl乙磺酸盐的固体形式化合物Bl乙磺酸盐的形式A是通过在甲醇/醚溶剂系统中急骤沉淀1 1的乙 磺酸化合物Bl混合物形成的。分离的形式A甲磺酸盐物质呈包含大块的白色固体。用 XRPD观察所述物质是晶体。图54提供了化合物Bl乙磺酸盐的形式A的XRPD数据。化合物Bl乙磺酸盐的形式B是通过在甲醇/醚溶剂系统中快速蒸发1 1的乙 磺酸化合物Bl混合物形成的。分离的形式B乙磺酸盐物质成包含纤维的浅黄色固体，其 具有一些双折射和衰减。用XRPD观察到所述物质为晶体。1HNMR显示母体化合物Bl结构 是完整的，归属于乙磺酸的在约1. 07和约2. 41ppm处的峰积分表明表明每摩尔化合物Bl 约1摩尔当量的酸。当在77% RH下贮存7天时，分离的固体没有潮解。图54和图55提供 了化合物Bl的乙磺酸盐的形式B的XRPD和1H NMR数据。化合物Bl乙磺酸盐的形式C是通过在甲醇溶剂系统中急骤冷却1 1的乙磺酸 化合物Bl混合物形成的。分离的形式C乙磺酸盐物质呈包含纤维和小颗粒的白色固体，其 具有一些双折射和衰减。用XRPD观察所述物质是晶体。图54提供了化合物Bl乙磺酸盐 的形式C的XRPD数据。6. 6. 7化合物Bl乙二磺酸盐的固体形式化合物Bl乙二磺酸盐的形式A是通过在甲醇/醚溶剂系统中急骤冷却1. 5 1 的乙二磺酸化合物Bl混合物形成的。分离的形式A乙二磺酸盐物质呈包含大块和不规 则颗粒的黄白色固体，其具有一些双折射。用XRPD观察到所述物质为晶体。1H NMR显示母 体化合物Bl结构是完整的，归属于乙二碘酸的在约2. 69ppm处的峰积分表明每摩尔化合物B1约1摩尔当量的酸。当在75% RH下贮存7天时，分离的固体没有潮解。图56和图57 提供了化合物B1的乙二磺酸盐的形式A的XRPD和屯NMR数据。6. 6. 8化合物B1苯磺酸盐的固体形式化合物B1苯磺酸盐的形式A是通过在甲醇中急骤冷却1 1的苯磺酸化合物 B1混合物形成的。分离的形式A苯磺酸盐物质呈包含不规则颗粒的白色固体，其具有一些 双折射和衰减。用XRPD观察到所述物质为晶体。屯NMR显示母体化合物B1结构是完整 的，归属于苯磺酸的在约7. 3和约7. 6ppm处的峰积分表明每摩尔化合物B1约1摩尔当量 的酸。当在75% RH下贮存3天时，分离的固体没有潮解。图58和图59提供了化合物B1 苯磺酸盐的形式A的XRPD和屮NMR数据。化合物B1苯磺酸盐的形式B是通过在甲醇中急骤冷却2. 5 1的甲磺酸化合 物B1形成的。分离的形式B苯磺酸盐物质呈包含不规则颗粒的白色固体，其具有一些双折 射和衰减。用XRPD观察到所述物质为晶体。iHNMR显示母体化合物B1结构是完整的，归属 于苯磺酸的在约7. 3和约7. 6ppm处的峰积分表明每摩尔化合物B1约1. 6摩尔当量的酸。 当在75% RH下贮存7天时，分离的固体没有潮解。图58和图60提供了化合物B1苯磺酸 盐的形式B的XRPD和屮NMR。6. 6. 9化合物B1甲苯磺酸盐的固体形式化合物B1甲苯磺酸盐的形式A是通过在甲醇中急骤冷却1 1的甲苯磺酸化 合物B1混合物形成的。分离的形式A甲苯磺酸盐物质呈包含大块的白色固体。用XRPD观 察所述物质是晶体。图61提供了化合物B1甲苯磺酸盐的形式A的XRPD数据。化合物B1甲苯磺酸盐的形式B是通过在甲醇中急骤冷却1.5 1的甲苯磺酸 化合物B1混合物形成的。分离的形式B甲苯磺酸盐物质呈包含不规则颗粒和大块的白色 固体。用XRPD观察到所述物质为晶体。咕NMR显示母体化合物B1结构是完整的，归属于 甲苯磺酸的在约2. 29,7. 11和7. 48ppm处的峰积分表明每摩尔化合物B1约1摩尔当量的 酸。当在75% RH下贮存5天时，分离的固体没有潮解。图61和62提供了化合物B1甲苯 磺酸盐的形式B的XRPD和屮NMR数据。化合物B1甲苯磺酸盐的形式C是通过在甲醇中急骤冷却2. 5 1的甲苯磺酸 化合物B1混合物形成的。分离的形式C甲苯磺酸盐物质呈包含不规则颗粒和大块的白色 固体。用XRPD观察所述物质为晶体。图61提供化合物B1甲苯磺酸盐的形式C的XRPD数据。6. 6. 10化合物B1萘磺酸盐的固体形式化合物B1萘磺酸盐的形式A是通过在甲醇中急骤冷却1.5 1的萘-2-磺酸 化合物B1混合物形成的。分离的形式A萘磺酸盐物质呈包含大块的白色固体。用XRPD观 察到所述物质为晶体。屮NMR显示母体化合物B1结构是完整的，归属于萘-2-磺酸的在约 8. 14ppm处的峰积分表明每摩尔化合物B1约1摩尔当量的酸。当在75% RH下贮存7天时， 分离的固体没有潮解。图63和图64提供了化合物B1萘磺酸盐的形式A的XRPD和屯NMR 数据。化合物B1萘磺酸盐的形式B是通过在甲醇中急骤冷却2.5 1的萘-2-磺酸化 合物B1混合物形成的。分离的形式B萘磺酸盐物质呈包含颗粒的黄白色色固体。用XRPD 观察到所述物质为晶体。屮NMR显示母体化合物B1结构是完整的，归属于萘-2-磺酸的在约8. 24ppm处的峰积分表明每摩尔化合物Bl约2摩尔当量的酸。当在75% RH下贮存7天 时，分离的固体没有潮解。图63和图65提供了化合物Bl萘磺酸盐 的形式B的XRPD和1H NMR数据。 申请人:将本发明中引用的每篇文件的全部内容作为参考并入本发明中。
权利要求
包含式(I)化合物的盐的固体形式其中所述盐选自氢溴酸盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硫酸盐和甲苯磺酸盐。FPA00001139275200011.tif
2.权利要求1的固体形式，其进一步包含溶剂。
3.权利要求1的固体形式，其进一步包含水。
4.包含式(I)化合物的二-HCl盐的固体形式
5.权利要求4的固体形式，其进一步包含溶剂。
6.权利要求4的固体形式，其进一步包含水。
7.权利要求4的固体形式，其基本上不含溶剂。
8.权利要求4的固体形式，其基本上不含水。
9.权利要求4的固体形式，其为无水的。
10.权利要求4的固体形式，其为式(I)化合物的二-HCl盐的形式B结晶形式。
11.权利要求4的固体形式，当使用铜Kα放射分析时，其具有在约6. 98、10. 7、20. 82 和27. 6° 2 θ处包含峰的XRPD图谱。
12.权利要求11的固体形式，当使用铜Ka放射分析时，其具有在约15.78、18. 48、 22. 62和27. 08° 2 θ处包含峰的XRPD图谱。
13.权利要求12的固体形式，当使用铜Ka放射分析时，其具有还在约13.04、18. 8、 24. 38和26. 16° 2 θ处包含峰的XRPD图谱。
14.权利要求4的固体形式，其具有与图13a所示的XRPD图谱相匹配的的XRPD图谱。
15.权利要求4的固体形式，其具有与图13b所示的XRPD图谱相匹配的XRPD图谱。
16.权利要求4的固体形式，其具有包含起始温度为约260°C的吸热事件的DSC热分析图。
17.权利要求4的固体形式，其具有的晶胞参数与下述近似晶胞参数一致a=l5.6089 A, b=l 1.9443 A, c= 16.9448 Α, β = 101.249°，v=3098.5 A3和 z = 4。
18.权利要求4的固体形式，其在约环境温度下，在约75%RH下是物理稳定的。
19.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项的固体形式，其为基本上纯的。
20.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项的固体形式，其基本上不含化学杂质。
21.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项的固体形式，其基本上不含物理杂质。
22.药物组合物，其包含权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项的固体形式。
23.一种使用权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项的结晶形式治疗癌、肉瘤、白 血病、骨髓瘤、炎性疾病或传染性疾病的方法。
24.包含下式的化合物的无定形形式，或其药学上可接受的盐
25.包含下式化合物的结晶形式其选自 a.HCl盐的形式A ;b.HCl盐的形式B ；c.HCl盐的形式C ；d.HCl盐的形式D ；e.HCl盐形式E ；f.HCl盐的形式F ；g.HCl盐的形式G ；h.HCl盐的形式H ；i.HCl盐的形式I ； j. HCl盐的形式J ； k. HCl盐的形式K ； 1. HCl盐的形式L ； m. HCl盐的形式N ； n. HCl盐的形式0 ；.0.HBr盐的形式A ； P.硫酸盐的形式A; q.硫酸盐的形式B; r.硫酸盐的形式C ；s.甲磺酸盐的形式A ； t.甲磺酸盐的形式B; u.乙磺酸盐的形式A ； v.乙磺酸盐的形式B; w.乙磺酸盐的形式C; χ.乙二磺酸盐的形式A ；y.苯磺酸盐的形式A； ζ.苯磺酸盐的形式B; aa.甲苯磺酸盐的形式A ； bb.甲苯磺酸盐的形式B; cc.甲苯磺酸盐的形式C; dd.萘磺酸盐的形式A ；和 ee.萘磺酸盐的形式B。
26.药物组合物，其包含权利要求25的结晶形式。
27.一种使用权利要求25的结晶形式治疗癌、肉瘤、白血病、骨髓瘤、炎性疾病或传染 性疾病的方法。
全文摘要
本发明公开了包含N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N’-{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲的固体形式、包含该固体形式的组合物、制备该固体形式的方法及其用于治疗多种疾病和/或病症的方法。
文档编号A61P35/00GK101868465SQ200880116786
公开日2010年10月20日 申请日期2008年9月19日 优先权日2007年9月19日
发明者斯蒂芬·D·帕伦特, 施里帕德·巴维特, 梅莱妮·J·罗, 瓦勒莉雅·N·斯摩棱斯克, 艾伦·施瓦兹, 赖伟 申请人:埃姆比特生物科学公司