专利名称：：使用伊帕瑞林刺激胃肠系统动力的方法使用伊帕瑞林刺激胃肠系统动力的方法相关申请本申请主张2007年12月21日提交的美国临时申请61/008，828的权益，其全部内容通过引用并入本文中。援引加入无论是否分别进一步通过引用并入本文，本文引用之所有参考文献(包括专利、专利申请和公布之专利申请)其全部内容均通过引用并入本文中。
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：胃肠(gastrointestinal，GI)动力是经由消化系统输送营养物之协调的神经肌肉进禾呈丄·Scarpignato,"PharmacologicalStimulationofGastrointestinalMotilityWhereWeAreAndWhereAreWeGoing？”Dig.Dis.，15:112(1997)。可参与胃食管反流病、胃轻瘫(例如，糖尿病性和手术后的胃轻瘫)、肠易激综合征、肠梗阻和便秘(例如，饮食性或阿片类物质引起的便秘)之胃肠系统动力削弱(即，减缓)是工业化国家最大的医疗保健负担之一。S.D.Feighner等，"Rec印torforMotilinIdentifiedintheHumanGastrointestinalSystem,，，Science,284:2184_2188(1999年6月25日)。据报道，生长激素促分泌剂(growthhormonesecretagogue，GHS)例如生长激素释放肽(ghrelin)及其模拟物刺激胃肠动力。然而，已经研究之特定GHS化合物具有不允许其在临床上用于治疗胃肠动力的药代动力学性质。具体而言，生长激素释放肽是于胃中产生的28氨基酸肽。生长激素释放肽的生物活性形式(即，酰化形式)的血清半衰期仅有913分中(Akamizu等(2004)EuropeanJournalofEndocrinologyl50:447_55)。此夕卜，已针对合成的GHS化合物(例如GHRP-6)进行了GI动力治疗能力的评估。与生长激素释放肽类似，GHRP-6具有短的血清半衰期，这阻碍了此化合物用于治疗GI动力失调症。Bowers等证明GHRP-6之血清半衰期只有20分钟((1992)JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism74292~8)。鉴于上述情况，有效刺激胃肠系统动力之有效的生理方式是亟需的并且将成为本领域中的进展。
发明内容本发明涉及在有此需要之对象中刺激胃肠系统动力的方法，其中所述对象患有胃肠系统疾病(即，失调症、病症、症状或者药物或手术引起的功能障碍)。该方法包括向有此需要之对象施用治疗有效量的生长激素释放肽模拟化合物或其可药用的盐、水合物或溶剂化物。在一个优选实施方案中，生长激素释放肽模拟物是式I(见下文)所示之伊帕瑞林(ipamorelin)、或其可药用之盐、水合物或溶剂化物。如上所述，已证实生长激素释放肽及生长激素释放肽模拟化合物具有受限之血清半衰期，因此不适用于治疗GI动力失调症。与生长激素释放肽和GHRP-6相比，伊帕瑞林在人中的血清半衰期经证明为36.5小时。因此，本发明提供了用于刺激胃肠系统动力的方法及治疗有效之组合物。刺激胃肠动力被用于在有此需要之对象中治疗由阿片类物质引起的胃肠功能障碍(例如，吗啡引起之肠道功能障碍或便秘)的方法中，该方法包括施用治疗有效量之生长激素释放肽模拟化合物或其可药用之盐、水合物或溶剂化物。所述对象可正在使用阿片物质或阿片类物质进行手术后疼痛控制或慢性疼痛控制。阿片物质和阿片类物质的实例包括吗啡、可待因、羟考酮、氢吗啡酮、氢可酮(hydrocodone)、美沙酮(methadone)、芬太尼(fentanyl)以及其与抗炎剂(例如对乙酰氨基酚或阿司匹林)的组合。优选的生长激素释放肽模拟物为如式I所示的伊帕瑞林、或其可药用之盐、水合物或溶剂化物。刺激胃肠动力可用于在有此需要之对象中治疗胃轻瘫，其通过施用治疗有效量之生长激素释放肽模拟化合物来实现。优选之生长激素释放肽模拟物为如式I所示的伊帕瑞林、或其可药用之盐、水合物、衍生物、酸、酰胺或溶剂化物。在另一实施方案中，刺激胃肠动力被用于在有此需要之对象中治疗胃食管反流病(gastroesophagealrefluxdisease,GERD)之方法中，该方法包括施用治疗有效量的生长激素释放肽模拟化合物。在一个具体实施方案中，所述生长激素释放肽模拟物为如式I所示之伊帕瑞林、或其可药用之盐、水合物或溶剂化物。在一个具体实施方案中，所述胃食管反流病为夜间胃食管反流病。本发明还提供了在有此需要之对象中刺激胃肠动力以治疗肠易激综合征(irritablebowelsyndrome,IBS)的方法，其通过施用治疗有效量的生长激素释放肽模拟化合物来实现。优选之生长激素释放肽模拟物为如式I所示之伊帕瑞林、或其可药用之盐、水合物或溶剂化物。所述肠易激综合征可为便秘型肠易激综合征或便秘/腹泻交替型肠易激综合征。本发明还提供了在有此需要之对象中刺激胃肠动力以治疗便秘的方法，其通过施用治疗有效量之生长激素释放肽模拟化合物来实现。优选之生长激素释放肽模拟物为如式I所示之伊帕瑞林、或其可药用之盐、水合物或溶剂化物。在一个实施方案中，刺激胃肠动力被用于在有此需要之对象中治疗由手术引起或相关的胃肠功能障碍(例如手术后肠梗阻)的方法中，该方法包括施用治疗有效量之生长激素释放肽模拟化合物。在一个具体实施方案中，所述生长激素释放肽模拟物为如式I所示之伊帕瑞林、或其可药用之盐、水合物或溶剂化物。优选之生长激素释放肽模拟物为如式I所示之伊帕瑞林(α-甲基丙氨酸-L-组氨酸-D-β-(2-萘基)-丙氨酸-D-苯丙氨酸-L-赖氨酰胺或H-Aib-His-β-(2-萘基)-D-Ala-D-Phe-Lys-NH2)权利要求在有此需要之对象中治疗胃肠疾病的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量之如下结构式I所示的生长激素释放肽模拟化合物或者其可药用之盐、溶剂化物或水合物FPA00001206314700011.tif2.权利要求1的方法，其中所述对象正在使用阿片类物质用于手术后疼痛控制。3.权利要求1的方法，其中所述对象正在使用阿片类物质用于慢性疼痛控制。4.权利要求3的方法，其中所述阿片类物质选自吗啡、可待因、羟考酮、氢吗啡酮、氢可酮、美沙酮和芬太尼。5.权利要求1的方法，其中所述方法还包括向所述对象施用治疗有效量的轻泻剂、外周作用阿片类拮抗剂、质子泵抑制剂、H2拮抗剂、抗酸药、单一或混合的血清素受体激动剂、促胃动素受体激动剂、多巴胺拮抗剂或胆碱酯酶抑制剂、或者其组合。6.权利要求1的方法，其中所述对象是人。7.权利要求1的方法，其中所述生长激素释放肽模拟物以实现有效血浆浓度的方式施用。8.权利要求1的方法，其中所述胃肠疾病是由阿片类物质引起的胃肠功能障碍。9.权利要求1的方法，其中所述胃肠疾病是由吗啡引起的便秘。10.权利要求1的方法，其中所述胃肠疾病是由阿片类物质引起的便秘、与糖尿病相关之胃轻瘫或特发性胃轻瘫、胃食管反流病、肠易激综合征、便秘或手术后肠梗阻。11.在有此需要之对象中刺激胃肠系统动力的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量之如下结构式I所示的生长激素释放肽模拟化合物或者其可药用之盐、溶剂化物或水合12.权利要求11的方法，其中所述对象是人。13.权利要求11的方法，其中所述对象患有由阿片类物质引起的便秘、与糖尿病相关之胃轻瘫、胃食管反流病、肠易激综合征、便秘或手术后肠梗阻。14.权利要求11的方法，其中所述生长激素释放肽模拟物以实现有效血浆浓度的方式15.在有此需要之对象中治疗选自由阿片类物质引起之便秘、与糖尿病相关之胃轻瘫施用。或特发性胃轻瘫、胃食管反流病、肠易激综合征、便秘和手术后肠梗阻之病症或症状的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量之如下结构式I所示的生长激素释放肽模拟化合物或者其可药用之盐、溶剂化物或水合物16.权利要求15的方法，其中所述对象是人。17.权利要求15的方法，其中所述生长激素释放肽模拟物以实现有效血浆浓度的方式施用。18.权利要求15的方法，其中所述方法还包括施用治疗有效量之轻泻剂、外周作用阿片类拮抗剂、质子泵抑制剂、H2拮抗剂、抗酸药、血清素受体激动剂、促胃动素受体激动剂、多巴胺拮抗剂或胆碱酯酶抑制剂。全文摘要本发明提供了在有此需要之对象中刺激胃肠系统动力的方法，其中所述对象患有胃肠系统疾病(即，失调症、病症、症状或者药物或手术引起的功能障碍)，该方法通过向对象施用生长激素释放肽(ghrelin)模拟物或其可药用的盐。本发明还提供了通过将生长激素释放肽模拟物与轻泻剂、H2受体拮抗剂、血清素受体激动剂(单一或混合)、抗酸药、阿片类拮抗剂、质子泵抑制剂、促胃动素受体激动剂、多巴胺拮抗剂、胆碱能激动剂、胆碱酯酶抑制剂、生长激素抑制素、奥曲肽(octreotide)或其任意组合共施用来治疗胃肠疾病的方法。文档编号A61P1/00GK101951937SQ200880127235公开日2011年1月19日申请日期2008年11月26日优先权日2007年12月21日发明者威廉·J·波尔维诺,威廉·R·曼,理查德·内尔松申请人:赫尔辛医疗股份公司