专利名称：用作pi 3激酶抑制剂的噻唑衍生物的制作方法
用作PI 3激酶抑制剂的噻唑衍生物本发明涉及作为新的磷脂酰肌醇(PI) 3-激酶抑制剂化合物的2-氨甲酰环氨基脲 衍生物、它们的可药用盐、其前药以及它们的制备方法。本发明还涉及单独或者与至少一种 另外的治疗剂组合的这些化合物以及任选还有可药用载体的组合物。本发明还涉及使用单 独或者与至少一种另外的治疗剂组合的这些化合物来预防或治疗多种疾病、特别是通过一 种或多种生长因子、受体酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏氨酸(heroine)激酶、G蛋白偶联受 体以及磷脂激酶和磷酸酶的异常活性所介导的那些疾病的方法。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)包含脂激酶(lipid kinases)家族，这些脂激酶可催 化磷酸基团转移到肌醇脂类的D-3'位置上，产生磷酸肌醇-3-磷酸(PIP)、磷酸肌醇_3， 4_ 二磷酸(PIP2)和磷酸肌醇_3，4，5-三磷酸(PIP3),它们接着作为第二信使在信号级联放 大中通过使含有普列克底物蛋白_同源性、FYVE、Phox和其它磷脂结合区域的蛋白质停靠 在通常位于质膜的多种信号传导复合物中而发挥作用((Vanhaesebroeck等人，Annu. Rev. Biochem70 535(2001) ；Katso 等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 :615 (2001))。在两种 1 类 PI3K中，IA类PI3K是由与调节亚基(它可以是ρ85α、ρ55α、ρ50α、ρ85β或ρ55 γ组成 性结合的催化PllO亚基(α、β、δ同工型)所组成的异二聚体。IB类亚类具有一个家族 成员由与两个调节亚基PlOl或ρ84其中之一结合的催化pllO γ亚基所组成的异二聚体 (Fruman 等人，Annu Rev. Biochem. 67 481 (1998) ；Suire 等人，Curr. Biol. 15 :566(2005))。 P85/55/50亚基的模块结构域包括Src同源性(SH2)结构域，它们可使特定的序列背景中 的磷酸酪氨酸残基结合在激活的受体和胞质酪氨酸激酶上，引起IA类PI3K的激活和定 位。IB类PI3K直接被结合各种肽和非肽类配体的G蛋白偶联受体所激活(Stephens等人， Cell89 105(1997)) ；Katso 等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 :615_675 (2001))。因此， I类PI3K产生的磷脂产物使上游受体与下游的细胞活动联系起来，所述的细胞活动包括 增殖、存活、趋化性、细胞运输、运动性、代谢、炎症和过敏反应、转录和翻译(Cantley等人， Cell64 281(1991) ；Escobedo 和 Williams，Nature 335:85(1988) ；Fantl 等人，Cell 69: 413(1992))。在许多情况中，PIP2和PIP3将Akt (病毒癌基因v_Akt的人类同源物的产物)募 集到质膜，在那里它充当许多对生长和存活很重要的细胞内信号传导途径的节点(Fantl 等人，Cell 69:413-423(1992) ；Bader 等人，Nature Rev. Cancer 5:921 (2005) ；Vivanco 和 Sawyer，Nature Rev. Cancer 2 489 (2002)) PI3K 的异常调节通常通过 Akt 的激活来 增加存活，这是人类癌症中最普遍的事件之一，并且已经显示出可在多种水平上发生。肿 瘤抑制基因PTEN使磷酸肌醇在肌醇环的3 ‘位上脱磷酸，从而拮抗PI3K活性，而在多种肿 瘤中该基因PTEN在功能上被删除。在其它肿瘤中，PllOa同工型PIK3CA和Akt的基因被 扩增，并且其基因产物的蛋白表达增加已经在一些人类癌症中得到证实。而且，用于向上 调节p85_pll0复合物的p85a的突变和易位也已经在人类癌症中有描述。最后，激活下 游信号传导途径的PIK3CA中的体细胞错义突变已经以相当大的频率在各种人类癌症中有 描述(Kang 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102 802 (2005) ；Samuels 等人，Science 304 554(2004) ；SamueIs 等人，Cancer Cell7 :561_573 (2005))。这些观察表明，磷酸肌醇 _3 激酶以及该信号传导途径的上游和下游组分的失控是与人类癌症和增殖性疾病有关的最常 见的失控之一(Parsons 等人，Nature 436:792(2005) ；Hennessey 等人，Nature Rev. Drug Disc. 4 :988-1004(2005))。由上文可知，PI3K的抑制剂在治疗增殖性疾病和其它紊乱中将是特别有价值的。W02004/096797公开了作为PI3激酶抑制剂的某些噻唑衍生物及其作为药物的用途。WO 2005/021519也公开了作为PI3激酶抑制剂的某些噻唑衍生物及其作为药物
的用途。现在已经发现，以下所给的式I的2-氨甲酰环氨基脲衍生物具有有利的药理性 质，它们例如可抑制PI3激酶(磷脂酰肌醇3-激酶)。特别是优选这些化合物在生物化学 和/或细胞试验中对PI3Kci (相对于β和/或δ和/或Y亚型)显示出高度的选择性。 因此，式I化合物适宜例如用于治疗依赖于ΡΙ3激酶(特别是PI3KCI)的疾病，尤其是增殖 性疾病，例如肿瘤疾病、白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓纤维化伴 有髓样化生。在第一方面，本发明提供了式I化合物或其盐，
权利要求
式I化合物或其盐，其中n代表1且m代表1、2、3或4，或者n代表0且m代表0、1、2或3；R1代表任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基；R2代表卤素、氰基、硝基、羟基、苯基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、低级二烷基氨基低级烷基、环烷基、环烷氧基，其中烷基或环烷基各自可以被卤素、氰基、硝基、羟基、苯基所单或多取代，并且其中苯基各自可以被卤素、氰基、硝基、羟基、低级烷基所单或多取代；或者两个取代基R2一起形成各自任选被羟基或卤素所取代的亚烷基或亚链烯基，从而形成环状部分；或者两个R2取代基一起形成键，从而形成双键；R3代表氢、低级烷基、单、多或全氘代低级烷基、卤素、卤代低级烷基、羟基低级烷基、低级二烷基氨基低级烷基。FPA00001206288700011.tif
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1代表未取代的或取代的杂环基或者未取代的或取代的芳基，其中所述的杂环基选自 不饱和的、饱和或部分饱和的杂环，这些杂环为单环、二环、三环或螺环并且具有4至16个 环原子，其中存在1至4个杂原子；其中所述的芳基选自具有6至14个环碳原子的芳香族部分； 其中所述的取代基独立地选自一个或多个、优选1至4个以下部分 C1-C7-烷基；单、多、全氘RC1-C7-烷基；(苯基-、C1-C7-烷基苯基-、C1-C7-烷氧基苯 基-、卤代苯基-或N，N- 二烷基氨基烷氧基苯基)C1-C7-烷基；(苯氧基-、C1-C7-烷基苯 氧基-、C1-C7-烷氧基苯氧基-或卤代苯氧基-)C1-C7-烷基；c3-c12-环烷基；单、多、全氘 代C3-C12-环烷基；(C1-C7-烷基)-C3-C12环烷基；(单、多、全氘代C1-C7-烷基)-C3-C12-环 烷基；(苯基-、C1-C7-烷基苯基-、C1-C7-烷氧基苯基-或卤代苯基-)C3-C12-环烷基；(卤 代C1-C7-烷基)-C3-C12环烷基；氰基C3-C12-环烷基；氨基-C1-C7-烷基；卤代-C1-C7-烷 基；N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；N-C1-C7-烷基磺酰基-氨基-C1-C7-烷基；吡咯 烷子基-C1-C7-烷基；氧代-吡咯烷子基-C1-C7-烷基；N-单-或N，N- 二- (C1-C7-烷 基)_氨基吡咯烷基；哌啶子基-C1-C7-烷基；4-(C1-C7-烷基)_哌啶子基；4-[N-单-或N， N- 二- (C1-C7-烷基)_氨基]_哌啶子基；哌嗪-1-基-C1-C7-烷基；4- (C1-C7-烷基、C1-C7-烷 氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-Cltl-环烷基)_哌嗪-1-基；4- (C1-C7-烷基、 C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-Cltl-环烷基)-哌嗪-1-基-C1-C7-烷 基；4-(氨基-C1-C7-烷基)_ 哌嗪-1-基-C1-C7-烷基；4-[N-单-或 N，N- 二 -(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-ι-基-C1-C7-烷基；吗啉代基-C1-C7-烷基；硫代吗啉代 基-C1-C7-烷基；S-单-或S，S- 二氧代-硫代吗啉代基-C1-C7-烷基；氨甲酰基-C1-C7-烷 基；[N-单-或N，N- 二- (C1-C7-烷基)_氨甲酰基]-C1-C7-烷基A-C7-烷基亚磺酰 基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或 N，N- 二- (C1-C7-烷基)-氨基；N-单-或 N，N- 二- (C1-C7-环烷基)-氨基；N-单-或 N， N- 二 -[N-单-或 N，N- 二 -(C1-C7-烷基)_ 氨基-C1-C7-烷基]-氨基；N，N-[N-单-或 N，N- 二 -(C1-C7-烷基)_ 氨基-C1-C7-烷基][C1-C7-烷基]-氨基；氮杂-二环[2. 2. 1] 庚7-基A1-C7-烷酰基氨基；吡啶-氨基；咪唑啉基；2-甲基咪唑啉基；吡咯烷子基；氧 代_吡咯烷子基；哌啶子基；哌嗪-I-基；4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤 代-C1-C7-烷基或C3-Cltl-环烷基)_哌嗪-1-基；4-(氨基-C1-C7-烷基)_哌嗪-1-基； 4- [N-单-或N，N- 二- (C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基；吗啉代基；硫代吗啉 代基；S-氧代-或S，S-二氧代硫代吗啉代基A1-C7-烷基磺酰基氨基；氨甲酰基；N-单-或 N，N- 二 -(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基和/或(N，-单-或 N’，N’ - 二- (C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)_氨甲酰基；吡咯烷-1-羰基；哌啶-1-羰基； 哌嗪-I-羰基；4- (C1-C7-烷基)哌嗪-1-羰基；四氢-吡喃-4-基K1-C7-烷基-四氢-吡 喃-4-基(尤其是4-(C1-C7-烷基)_四氢-吡喃-4-基)；吗啉-1-羰基；硫吗啉-1-羰 基；S-氧代-或S，S- 二氧代硫吗啉-1-羰基；磺基A-C7-烷基磺酰基A-C7-烷基亚磺酰 基；氨磺酰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)_氨磺酰基；吗啉代基磺酰基；硫代吗啉代 基磺酰基K1-C7-烷硫基；氰基、硝基和噻唑基；R2代表卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环 烧基氧基、C1-C7-烧基氨基、二 -C1-C7-烧基氨基、二 -C1-C7-烧基氨基C1-C7-烧基、苯基,其 中烷基、环烷基或苯基各自可以被氟、氯、氰基、羟基、苯基所单或二取代；在这方面，R2特别 代表羟基、甲基、氟，或者R2 与另外的取代基 R2 —起代表基团-CH2- ；-CH(CH3)-、-C(CH3)2- ；-CH2-CH2-、-CH = CH-，由此形成二环部分，或者R2与另外的取代基R2 —起代表键，从而形成双键。
3.根据任意上述权利要求的化合物或其盐，其中R3代表氢、甲基、d3-甲基、氯、二甲基氨基甲基。
4.根据任意上述权利要求的化合物或其盐，其中R1代表未取代的或取代的杂环基或者未取代的或取代的芳基，其中所述的杂环基或 芳基选自苯基、萘基、茚满基、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、 咪唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、呋咱Μ恶二唑)、二氧戊 环、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩7恶唑7恶唑啉7恶唑烷、异Ρ恶唑、异Ρ恶唑啉、异Ρ恶唑烷、噻唑、 噻唑啉、噻唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌啶、哒 嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、ρ恶嗪、噻嗪、二 Ρ恶烯、吗啉、嘌呤、蝶 呤，以及相应的与苯稠合的杂环，并且其中所述的杂环基或芳基被一个或多个、优选1至 3个独立地选自如下的部分所取代卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C7-烷基、全氘代C1-C7-烷 基、C3-C12-环烷基、氨基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷 基、N-C1-C7-烷基磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基、氧代-吡咯烷子基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基亚磺酰基、C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N， N- 二- (C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、吡咯烷子基、氧代-吡咯烷子基、哌啶子基、 哌嗪-ι-基、4-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-C1。-环烷 基)_哌嗪-1-基、4-(氨基-C1-C7-烷基)_哌嗪-1-基、4-[N-单-或N，N- 二 -(C1-C7-烷 基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基、吗啉代基、硫代吗啉代基、S-氧代-或S，S- 二氧代硫 代吗啉代基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、氨甲酰基、N-单-或N，N- 二 -(C1-C7-烷基、C1-C7-烷 氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基和/或(N，-单-或N，，N，- 二-(C1-C7-烷基)-氨 基-C1-C7-烷基)-氨甲酰基、吡咯烷-1-羰基、哌啶-I-羰基、哌嗪-I-羰基、4- (C1-C7-烷 基)哌嗪-ι-羰基、吗啉-ι-羰基、硫吗啉-ι-羰基、S-氧代-或S，S- 二氧代硫吗啉-ι-羰 基、磺基、CfC7-烷基磺酰基、C1-C7-烷基亚磺酰基、氨磺酰基、N-单-或N，N- 二- (C1-C7-烷 基)_氨磺酰基、吗啉代基磺酰基、硫代吗啉代基磺酰基、噻唑基，并且 R2代表羟基、甲基、氟、氯。
5.根据任意上述权利要求的化合物或其盐，其中R1代表杂环基或芳基，它们各自是未取代的或者被一个或多个取代基(优选0、1、2或 3个取代基)所取代，其中所述的杂环基或芳基选自苯基、2-，3-，4_吡啶基、2-，4-，5_嘧啶基、吡嗪基、3_， 4-哒嗪基、苯并咪唑、噻唑-4-基，并且其中所述的取代基选自氟、氯、氰基、C1-C4-烷基、全氘RC1-C7-烷基、C3-C6-环烷 基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、1-(C1-C4-烷基)-C3-C6-环烷基、1_(卤代-C1-C4-烷 基)-C3-C6-环烷基、1-(全氘代-C1-C4-烷基)-C3-C6-环烷基、1-氰基-C3-C6-环烷基、 C1-C4-烷基氧基、羟基-C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氧基-C1-C4-烷基、环丙 基、环丁基、环戊基、环丙基氧基、环戊基氧基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷硫基、二甲基氨 基、二乙基氨基、乙基-甲基-氨基、乙基-丙基-氨基、环丙基氨基、2-甲氧基-乙基-氨基、 4- 二甲基氨基-哌啶-1-基、甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基、4-甲基-哌嗪-1-基、 3- 二甲基氨基_吡咯烷-1-基、异丙基_甲基-氨基、2- 二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基、 2-氮杂环丁 -1-基、7-氮杂-二环[2. 2. 1]庚-7-基、3-氮杂-二环[3. 2. 2]壬-3-基、 苄基-乙基-氨基；1-G-C1-C4-烷基氧基-苯基)-C3-C6-环烷基、G-C1-C4-烷基氧基-苯 基)-C1-C4-烧基、1-苯基-C3-C6-环烧基、C1-C7-烧基苯基、C1-C7-烧氧基苯基C1-C7-烧基、 C1-C7-烷氧基苯氧基、N, N- 二烷基氨基烷氧基苯基、4- (C1-C7-烷基)_四氢-吡喃-4-基， 苄基、苯基或具有5或6个环原子的芳香族杂环，所述的苄基、苯基或芳香族杂环任选 被1或2个选自如下的取代基所取代卤素、C1-C4-烧基、C1-C4-烷基氧基、卤代-C1-C4-烷 基。
6.式I化合物，选自(2S，4R) -4-羟基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- ({5-[4-甲磺酰基-3- (2-丙基-咪 唑-1-基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)三氟乙酸盐，(2S，4S) -4-羟基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- ({5-[4-甲磺酰基-3- (2-丙基-咪 唑-1-基)-苯基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)三氟乙酸盐，(2S，4R) -4-羟基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-叔丁基-嘧啶-4-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}三氟乙酸盐，(2S，4S) -4-羟基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-叔丁基-嘧啶-4-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}三氟乙酸盐，(S) -2，5- 二氢-吡咯-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[5- (2-叔丁基-嘧啶-4-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}，(2S，4R) -4-羟基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-叔丁基-吡啶-4-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}，(2S，4S) -4-羟基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-叔丁基-吡啶-4-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}，(2S，4R) -4-氟-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-叔丁基-嘧啶-4-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}，(2S，3S) -3-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-叔丁基-嘧啶-4-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}三氟乙酸盐，(2S，3S) -3-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-叔丁基-嘧啶-4-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}，(lR，2S，5S)-3-氮杂-二环[3. 1.0]己烷 _2，3-二甲酸 2-酰胺 3-{[5-(2-叔丁基-嘧 啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}，(2S，3S) -3-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- ({5-[2- (2，6- 二氯-苄基)-嘧 啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，(2S，3S) -3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-环丙基-嘧啶-4-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}，(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(2_氟-苯基)_嘧 啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，氮杂环丁烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[5-(2_叔丁基-嘧啶-4-基)-4_甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}，(S) -2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[4-甲基-5- (2-甲基-嘧啶-4-基)-噻 唑-2-基]-酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-吡啶-4-基)-4-甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}，(S) -2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (6-咪唑-1-基-吡啶-2-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}，(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-甲氧基甲基-嘧 啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，(2S，3S) -3-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-异丁基-嘧啶-4-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}，(S) -2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-苄基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}，(S) -2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1 {[5- (2-乙基-嘧啶-4-基)-4-甲基唑-2-基]-酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-环丙基-嘧啶-4-基)-4-甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}，(S) -2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-甲氧基甲基-嘧啶-4-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}，(S)-2-甲基_■吡咯烷-1，2-_ 二甲酸2-酰胺 1-({5_-[2-(2-氟_苯基)_嘧啶-」4-基]一1-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，(S)-2-甲基_吡咯烷_1，2-二二甲酸2--酰胺 1-({5-[2_(2,6- 二二氯_-苄基)_嘧啶-」4-基]I-甲基-噻唑-2-基酰胺)，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-异丁基-嘧啶-4-基)-4-甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}，(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-苄基-嘧啶-4-基)-4-甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}，(2S，3S) -3-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[5- (2-乙基-嘧啶-4-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}，(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4_甲基_5_(2-三氟甲基-嘧 啶-4-基)_噻唑-2-基]-酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(3-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻P坐-2-基]_酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷_1，2_ 二甲I酸2-酰胺1- ({4-甲基-5- [2- (1-甲基_环丙基)_.吡啶-4-基]_噻唑-2-基}-酰胺)，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2- 二 ！甲酸2-酰胺1-{[5-(2_环丙基-吡啶--4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-_ 二甲酸 2-酰胺 1-({5-[2-(2_ 氟-苯基)_吡啶-4-基]_4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2- 二 ！甲酸2-酰胺1- {[5- (2-环丁基-吡啶--4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷_1，2-二甲I酸2-酰胺1- ({4-甲基-5- [2- (1-甲基_环丁基)_.吡啶-4-基]]-噻唑-2-基}-酰胺)，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2- 二 E甲酸2-酰胺1- {[5- (2-异丙基-吡啶--4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，⑶-2-甲基-吡咯烷-1，2- 二 E尹酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(1-三氟甲基-环丙基)-吡啶_4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)，(S)-2-甲基-吡咯烷_-1，2-二年 酸 2-酰胺 1-({4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-ι，ι-_ __甲基_乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(1-三氟甲基-环丁 基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1_氰基-环丙基)-吡 啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1_氰基-环丁基)-吡 啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，(S) -2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2- 二乙基氨基-吡啶-4-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[5-(3-乙基-3H-苯并咪P坐-.5-基)--4-甲基-噻唑--2-基]-酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷_-1,2- 二.甲酸2-酰胺1-[(5-{2_[1--(4--甲氧基-苯基)_-1-甲基-乙基]_■吡啶-4-基} -ζ〖-甲基-噻唑-2-基)-酰胺]，⑶-2-甲基-吡咯烷_1,2- 二.甲酸2-酰胺1-[(5-{2_[1--(4-_甲氧基-苯基)--环丙基]-吡啶_-4-基}-4_甲基-噻唑-2-基)_酰胺]，(S)-2-甲基-吡咯烷_1，2_ 二甲酸2-酰胺1-{[5-(2_{1--[4-(3-二甲基氨基--丙氧基)-苯基]-1-甲基-乙基}-吡啶-4-基)-4_甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(l-d3-甲基-环丁 基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4_ 二甲基氨基甲基-5-[2-(l-d3-甲基-环丁基)_吡啶-4-基]_噻唑--2-基}_酰胺)，(S)-吡咯烷-1,2- 二 与3酸2-酰胺 1-({5-[2-(2_ 氟-1，1- 二甲基 _-乙基)_吡啶_4-基]-4-甲基-噻唑-2-_基}_-酰胺)，(S)-4，4-二氟-吡咯烷-1,2-_ 二甲酸 2-酰胺 1-({4_ 甲基-5-[2-(l-甲基-环丙基)-吡啶-4-基]_■噻唑-2-基}_酰胺)，(S) -2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (6-咪唑-1-基-吡啶-2-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}，(2S，3S) -3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1- ({4-甲基-5-[2- (1，1，2-三甲基-丙 基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(4_甲氧基-苯氧基甲基)-嘧 啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(5-{2-[2-(4_甲氧基-苯基)-1，1-二 甲基-乙基]-嘧啶-4-基} -4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺]，(2S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(l，l，2-三甲基-丙 基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)，(2S，4R) -4-羟基-2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-叔丁基-嘧 啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，(2S，4S) -4-氟-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-叔丁基-嘧啶-4-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺})，(S) -2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2- (4-乙基-四氢-吡喃-4-基)-嘧啶_」4-基]_-4-甲基-噻唑-2-基}--酰胺)，(S)-2-甲基-吡咯烷_-1，2-二拜3酸2-酰胺1--({4-甲基-5-[2-(l-苯基-环戊基)-嘧啶_」4-基]_-噻唑-2-基}--酰胺)，(S)-2-甲基-批咯烷_1，2_ 二甲1酸2-酰胺1-({5-[2-(1，1_二甲基-2-对-甲苯基-乙基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，(25，4幻-4-二甲基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2_叔丁基-嘧 啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，(S) -2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-二乙基氨基-嘧啶-4-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺，(2S，4S)-4- 二甲基氨基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[5-(2_叔丁基-嘧 啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-4-甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[4_甲基-5-(2-甲硫基-嘧 啶-4-基)_噻唑-2-基]-酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(4_ 二甲基氨基-哌 啶-1-基)_嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(4_甲基-5-{2-[甲基-(1-甲基-哌 啶-4-基)_氨基]-嘧啶-4-基}_噻唑-2-基)_酰胺]，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(4-甲基-哌 嗪-1-基)_嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺l-({5-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯 烷-1-基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(异丙基-甲基-氨基)-嘧 啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，(S) -2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- [ (5- {2- [ (2- 二甲基氨基-乙基)-甲 基_氨基]-嘧啶-4-基}-4_甲基-噻唑-2-基)_酰胺]，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-环丁基-嘧啶-4-基)-4-甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}，(25，4幻-4-二甲基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-异丙基-嘧 啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺l-({5-[2-((S)-3-二甲基氨基-吡咯 烷-1-基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-氮杂环丁 -1-基-嘧 啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，(2S，4S) -4-氟-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-异丙基-嘧啶-4-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}，(lS，5R)-2-氮杂-二环[3. 1.0]己烷-1，2-二甲酸 1_ 酰胺 2-{[5-(2-叔丁基-嘧 啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，(lS，5R)-2-氮杂-二环[3. 1.0]己烷-1，2-二甲酸1_酰胺2-{[5-(2-异丙基-嘧 啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，(lS，5R)-2-氮杂-二环[3. 1.0]己烷-1，2-二甲酸1-酰胺2-{[5-(2_二乙基氨基-嘧 啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，(lS，5R)-2-氮杂-二环[3. 1.0]己烷-1，2-二甲酸 1_ 酰胺 2-{[5-(2-异丁基-嘧 啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，(lS，5R)-2-氮杂-二环[3. 1.0]己烷-1，2-二甲酸 1-酰胺2-({4_ 甲基 _5-[2_(1，1， 2-三甲基-丙基)_嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)，(lS，5R)-2-氮杂-二环[3. 1.0]己烷-1，2-二甲酸1-酰胺2-{[5-(2_环丙基-嘧 啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(7_氮杂-二环[2. 2.1] 庚-7-基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[5-(2_ 二乙基氨基-嘧 啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[5_(2_ 二乙基氨基-嘧 啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，(2S，4S)-4-氟-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[5-(2_ 二乙基氨基-嘧 啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，(2S，4R)-4-氟-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[5-(2_ 二乙基氨基-嘧 啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(乙基-甲基-氨基)_嘧 啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(苄基-乙基-氨基)-嘧 啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}_酰胺))，(S) -2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-咪唑-1-基-嘧啶-4-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(乙基-丙基-氨基)_嘧 啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，(S) -2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-[ (5- {2-[乙基_ (2-甲氧基-乙基)-氨 基]-嘧啶-4-基} -4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺]，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2-甲基-咪 唑-1-基)_嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，(S) -2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- ({4-甲基-5-[2- (1-甲基-环丙基)-嘧 啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(顺-2-甲基-环丙 基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(反-2-甲基-环丙 基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)，(R)-2-苄基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[5-(2_叔丁基-嘧啶-4-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}，(R)-2-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2_叔丁基-嘧 啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1，1_ 二甲基-丙基)_嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)，(2S，4R) -4-氰基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-叔丁基-嘧啶-4-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}，(S) -2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-环丙基甲基-嘧啶-4-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}，(S) -2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-d9-叔丁基-嘧啶-4-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}，(R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[5-(2_叔丁基-嘧 啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}，(S)-氮杂环丁烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻 唑-2-基]-酰胺}，(S) -2- 二氟甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-叔丁基-嘧啶-4-基)_4_甲 基-噻唑-2-基]-酰胺}，(S) -2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-叔丁基-吡啶-4-基)-噻 唑-2-基]-酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2_环丁基-吡啶-4-基)-噻 唑-2-基]-酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1_甲基-环丙基)_吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1_三氟甲基-环丙基)_吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)，(S) -2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-({5-[2- (2，2，2-三氟-1，1- 二甲基-乙 基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1_三氟甲基-环丁基)-吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1_甲基-环丁基)_吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)，(S) -2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2- 二乙基氨基-吡啶-4-基)-噻 唑-2-基]-酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[5-(3_叔丁基-3H-苯并咪 唑-5-基)_噻唑-2-基]-酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(5-{2-[1-(4_甲氧基-苯基)-1_甲 基_乙基]-吡啶-4-基}_噻唑-2-基)_酰胺]，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(5-{2-[1-(4_甲氧基-苯基)-环丙 基]-吡啶-4-基}-噻唑-2-基)-酰胺]，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺l-({5-[2-(l-d3-甲基-环丁基)_吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺l-({4-d3-甲基-5-[2-(l-甲基-环丙 基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸 2-酰胺 l-({4-d3-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1， 1- 二甲基-乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4_氯-5-[2-(l-甲基-环丙基)_吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)。
7.式I化合物，选自(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_叔丁基-4'-甲基-[4，5'] 联噻唑基-2'-基)_酰胺]，(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_叔丁基-4'-甲基-[4，5'] 联噻唑基-2'-基)_酰胺]，(2S，3S)-3-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_叔丁基-4'-甲基-[4，5'] 联噻唑基-2'-基)_酰胺]三氟乙酸盐，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_叔丁基-4'-甲基-[4，5']联噻 唑基-2'-基)_酰胺]，(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_叔丁基-4'-甲基-[4，5'] 联噻唑基-2'-基)_酰胺]，(2S，4R)-4-氟-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_叔丁基-4'-甲基-[4，5']联 噻唑基-2'-基)_酰胺]，(S) -2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[4‘-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-[4， 5']联噻唑基-2'-基]-酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸 2-酰胺 1-[(2，4" - 二甲基[4，2' ；4'，5〃 ]三 联噻唑-2"-基)_酰胺]，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4'-甲基-2-(2-甲基-IH-咪 唑-4-基)-[4，5']联噻唑基-2'-基]-酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_环丙基氨基-4'-甲基-[4，5'] 联噻唑基-2'-基)_酰胺]，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_ 二甲基氨基-4'-甲基-[4，5'] 联噻唑基-2'-基)_酰胺]，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[2-(3_氮杂-二环[3.2.2] 壬-3-基)-4'-甲基-[4，5']联噻唑基-2'-基]-酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[ (2-乙基-4'-甲基-[4，5']联噻唑 基-2'-基)_酰胺]，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[ (4‘-甲基-2-吡啶-3-基-[4，5'] 联噻唑基-2'-基)_酰胺]，(S) -2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[4‘-甲基-2- (1-甲基-环丙基)-[4， 5']联噻唑基-2'-基]-酰胺}，(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1_{[4'-甲基_2_(1_甲基-环丙 基)_[4，5']联噻唑基-2'-基]-酰胺}，(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4'-甲基_2-(1_甲基-环丙 基)_[4，5']联噻唑基-2'-基]-酰胺}，(2S，4R) -4- 二甲基氨基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1 - [ (2-叔丁基-4 ‘-甲基-[4， 5']联噻唑基-2'-基)_酰胺]，(25，4幻-4-二甲基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4'-甲基-2-(1-甲基-环 丙基)_[4，5']联噻唑基-2'-基]-酰胺}，(2S，4S) -4- 二甲基氨基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1 - [ (2-叔丁基-4 ‘-甲基-[4， 5']联噻唑基-2'-基)_酰胺]，(2S，4S) -4- 二甲基氨基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[4‘-甲基-2- (1-甲基-环 丙基)_[4，5']联噻唑基-2'-基]-酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_环丁基-4'-甲基-[4，5']联噻 唑基-2'-基)_酰胺]，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4'-甲基-2-(l-三氟甲基-环丙 基)_[4，5']联噻唑基-2'-基]-酰胺}，(lS，5R)-2-氮杂-二环[3. 1.0]己烷-1，2-二甲酸 1-酰胺 2-[(2-叔丁基-4'-甲 基-[4，5']联噻唑基-2'-基)_酰胺]，(lS，5R)-2-氮杂-二环[3. 1.0]己烷-1，2-二甲酸 1_ 酰胺 2_[ (2-环丁基-4'-甲 基-[4，5']联噻唑基-2'-基)_酰胺]，(S) -2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[2- (1-乙基-丙基)-4‘-甲基-[4， 5']联噻唑基-2'-基]-酰胺}，(lS，5R)-2-氮杂-二环[3. 1.0]己烷-1，2-二甲酸 1-酰胺 2-{[2-(1-乙基-丙 基)-4'-甲基-[4，5']联噻唑基-2'-基]-酰胺}，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_ 二甲基氨基甲基-4'-甲基-[4， 5']联噻唑基-2'-基)_酰胺]，(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_环丙基甲基-4'-甲基-[4，5'] 联噻唑基-2'-基)_酰胺]。
8.游离形式或可药用盐形式的根据权利要求1至7任一项的式I化合物，其作为药物。
9.游离形式或可药用盐形式的根据权利要求1至7任一项的式I化合物，其用作药物， 特别是用于一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病。
10.游离形式或可药用盐形式的根据权利要求1至7任一项的式I化合物在治疗一种 或多种磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病中的用途。
11.游离形式或可药用盐形式的根据权利要求1至7任一项的式I化合物在制备治疗 一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病的药物中的用途。
12.治疗磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病的方法，该方法包括如下步骤给需要其的个 体施用治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的根据权利要求1至7任一项的式I化合 物。
13.药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的 根据权利要求1至7任一项的式I化合物；一种或多种可药用赋形剂。
14.适于同时或依次施用的组合的药物组合物，其包含治疗有效量的游离形式或可 药用盐形式的根据权利要求1至7任一项的式I化合物；治疗有效量的一种或多种组合伙 伴；一种或多种可药用赋形剂。
15.根据权利要求13的药物组合物或根据权利要求14的组合的药物组合物，其用于治 疗蛋白酪氨酸激酶介导的疾病，特别是磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病。
16.制备根据权利要求1至7任一项的式I化合物的方法，该方法包括在活化剂的存 在下使式II化合物
全文摘要
本发明涉及式I化合物及其盐，其中取代基如说明书中所定义，还涉及这些化合物的组合物以及这些化合物在治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶而改善的疾病中的用途。
文档编号A61P7/00GK101952282SQ200880127267
公开日2011年1月19日 申请日期2008年12月18日 优先权日2007年12月20日
发明者G·卡拉瓦蒂, P·因巴赫, P·菲雷, R·A·费尔赫斯特, V·瓜格纳诺 申请人:诺瓦提斯公司