专利名称：：阿戈美拉汀的新晶型Ⅵ及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及式阿戈美拉汀N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)]乙酰胺的一种晶型，及其制备方法和应用。
背景技术：
：阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，化学结构如下式(I)所示，商品名Valdoxan。o它具有双重作用，不仅是褪黑激素能系统受体的激动剂，还有拮抗5HLC受体的作用，其性质使其在中枢神经系统具备活性，尤其在严重抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中具有话性。它是第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和不影响性功能。阿戈美拉汀的制备方法和治疗用途在欧洲专利说明书EP0447285中已有报道。鉴于该化合物的药学价值，获得纯度好、晶形稳定且重现性好的该化合物是重要的，使其在制剂方面具有优势，并且足够稳定可以长期存储，且对温度、光、湿度或氧气水平没有特定要求。在中国专利CN200510071611.6、CN200610108396.7、CN200610108394.8、CN200610108395.2说明书中分别公开了三种阿戈美拉汀的II、III、IV、V晶及其制备方法。其中晶型II是通过乙醇与水重结晶制得。晶形m的制备方法在11(TC加热阿戈美拉汀直至完全熔化，然后缓慢冷却直至结晶得到。晶形IV的制备方法在ll(TC加热阿戈美拉汀直至完全熔化，然后在50和7(TC之间迅速冷却，并在70r维持约5小时直至结晶得到。晶形V的制备方法:对阿戈美拉汀进行所谓的"高能"机械研磨制得。
发明内容本发明的目的是提供一种新的阿戈美拉汀的晶型，即晶型VI，该晶型在制剂方面显示出有价值的特性。本发明的另一目的是提供阿戈美拉汀晶型VI的制备方法，该制备方法操作简单，重现性好。阿戈美拉汀的晶型，其粉末X射线衍射图中，在衍射角度26为11.13、11.82、17.49、18.29、19.48、19.72、20.50、21.76、22.54、22.97、24.56、25.36、27.16、31.93度处有主峰。阿戈美拉汀的晶型，其粉末X射线衍射图中，在有主峰的衍射角度28处对应的相对强度(以百分百计)如下表示<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>阿戈美拉汀晶型VI的制备方法，该方法是先将阿戈美拉汀溶于醋酸，然后加入0-25X:的水中，结晶析出。上述阿戈美拉汀晶型VI的制备方法，加入水中时最好缓慢加入，具体操作可以采用滴加的方法，并不停的进行搅拌，以利于结晶析出。本发明所得到的阿戈美拉汀晶型VI，对其进行药理研究结果显示，可用于治疗褪黑素能系统疾病，睡眠障碍、紧张、焦虑症、季节性情感障碍或严重抑郁症、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠或疲劳、精神分裂症、恐惧症、抑郁症等。本发明所提供的阿戈美拉汀晶型VI，可与药学上的各种辅料或赋性剂一起制得各种药物剂型，用于口服或注射使用。本发明得到了一种新的阿戈美拉汀晶型VI，纯度好、晶形稳定且重现性好，在制剂方面具有优势。另外在稳定性和溶解度上更优于现有的几种晶型。图1是本发明实施例1所得晶型VI的X射线衍射图谱。采用BrukerD8ADVANCE仪测定。测定条件如下CuKa40Kv40mA为光源，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围3°80°，室温。具体实施方式实施例1将lg阿戈美拉汀搅拌溶解于4ml醋酸中，缓慢滴加入水80ml中，维持在0。C搅拌3.5小时，过滤，固体用水8mW2洗涤，55r下真空干燥至恒重，得到白色固体0.91g。纯度99.6%，熔点97-98°C。实施例2将lg阿戈美拉汀搅拌溶解于4ml醋酸中，缓慢滴加入水80ml中，维持在5"C搅拌3小时，过滤，固体用水8mW2洗涤，55"C下真空干燥至恒重，得到白色固体0.90g。纯度99.6%，熔点97-98。C。实施例3将2g阿戈美拉汀搅拌溶解于8ml醋酸中，缓慢滴加入水160ml中，维持在2(TC搅拌3小时，过滤，固体用水16ml*2洗涤，55'C下真空干燥至恒重，得到白色固体1.76g。纯度99.6%,熔点97-98。C。实施例2中所得阿戈美拉汀的晶型，其干燥后的粉末状产品实测X射线衍射图中，晶面间距d、布拉格2e角和相对强度值为<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>11.827.48117,817.495.06620.718.294.84617.919.484.55366.819.724.49810020.504.32814.521.764.08019.722.543.94122.022.973.86826.224.563.62113.125.363.50916.727.163.28012.231.932.80010.1使用的测试仪器？实验结果测试-分别将晶型II、III、IV、VI分别放入4(TC的恒温箱中，放置20天，通过高效液相色谱法对这些晶型的稳定性进行研究。1、样品纯度测定色谱条件用十八垸基硅垸键合硅胶为填充剂；以lOmM/L磷酸缓冲盐(用氢氧化钠调节pH至7.0)和乙腈体积比为2:7的混合溶液作为流动相；柱温为40°C;检测波长为220nm。通过内标法测定纯度。用流动相分别将晶型II、III、IV、VI配置成lmg/mL的溶液，各取10uL注8入液相色谱仪，记录色谱图。2、样品含量测定测定方法参考样品纯度测定的方法，用外标法进行测定，结果见表一:表一<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>3、水溶性测定测定方法采用HPLC方法，用外标法进行测定。结果如下表二:表二<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>根据测试结果看到，本发明的阿戈美拉汀新晶型vt在稳定性和溶解度上比现有的几个晶型更有优势。且在制备方法上，也比现有的晶型m、iv、v更有工业应用价值。权利要求1.阿戈美拉汀的晶型，其粉末X射线衍射图中，在衍射角度2θ为11.13、11.82、17.49、18.29、19.48、19.72、20.50、21.76、22.54、22.97、24.56、25.36、27.16、31.93度处有主峰。2.如权利要求l所述的阿戈美拉汀的晶型，其粉末X射线衍射图中，在有主峰的衍射角度29处对应的相对强度如下<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>3.如权利要求1或2所述的阿戈美拉汀晶型的制备方法，该方法是先将阿戈美拉汀溶于醋酸，然后加入0-25"C的水中，结晶析出。4.如权利要求3所述的阿戈美拉汀晶型的制备方法，其特征在于是将阿戈美拉汀的醋酸溶液缓慢加入水中，同时不停搅拌。5.—种药物组合物，由权利要求1或2所述的阿戈美拉汀晶型和药学上可接受的辅料或赋性剂组成。6.权利要求1或2所述的阿戈美拉汀晶型在治疗褪黑素能系统疾病，睡眠障碍、紧张、焦虑症、季节性情感障碍或严重抑郁症、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠或疲劳、精神分裂症、恐惧症、抑郁症疾病的药物中的应用。全文摘要本发明提供了阿戈美拉汀的一种新晶型及其制备方法和应用。阿戈美拉汀的晶型粉末X射线衍射图中，在衍射角度2θ为11.13、11.82、17.49、18.29、19.48、19.72、20.50、21.76、22.54、22.97、24.56、25.36、27.16、31.93度处有主峰。该新的晶型纯度好、晶形稳定且重现性好，在制剂方面具有优势。另外在稳定性和溶解度上更优于现有的几种晶型。文档编号A61P1/00GK101585779SQ200910047329公开日2009年11月25日申请日期2009年3月10日优先权日2009年3月10日发明者雄俞,单汉滨,鹏张,曹旭峰,王胡博,程兴栋,蒋旭东,袁哲东,雨黄申请人:上海医药工业研究院