专利名称：一种防治阿尔茨海默病与衰老的药物复合物及其制备方法
技术领域：
本发明属生物技术领域，涉及一种防治阿尔茨海默病与衰老的药物复合物及其制 备方法。
背景技术：
阿尔茨海默病(Alzheimer，s disease, AD)是一种慢性的、与年龄相关的大脑变 性性疾病，以学习、记忆等大脑认知功能损害为主要表现。在欧美国家，60岁以上老年人 4%-12%发生痴呆，其中半数以上为AD。新近的调查结果显示，我国痴呆发病率与欧美国 家接近，痴呆的老年患者已经超过500万例，其中AD占到2/3之多。随着人口老龄化进程 的加速，AD的发病率和患病率会将进一步升高，必将给患者、家庭和社会带来沉重的精神和 经济负担。目前，AD的确切发病机理仍不清楚、也缺乏有效的预防和治疗措施。新近的研究 提示，遗传或/和环境因素诱发的脑细胞能量代谢降低、氧化应激(oxidative stress)反 应可能与AD的发生有重要关联AD患者脑细胞葡萄糖与能量代谢显著降低、而且降低水平 和患者认知障碍程度密切相关，改善AD患者降低的脑细胞能量代谢至少暂时有利于缓解 其临床症状；进一步研究提示，AD患者的脑细胞能量代谢下降并不是全面的线粒体功能异 常所致，仅以硫胺素作为辅酶的α-酮戊二酸脱氢酶(α-ketoglutarate dehydrogenase) 和丙酮酸脱氢酶(pyruvatedehydrogenase)等活性下降最为明显，其谷氨酸脱氢酶 (glutamatedehydrogenase)、延胡索酸酶(fumarase)等线粒体代谢相关的蛋白酶活性并 未见下降；动物实验研究也提示脑细胞葡萄糖代谢异常可能是AD病理生理发生的关键因 素，即使轻度的能量代谢下降也可能影响脑功能状态、增加tau蛋白异常磷酸化并进而导 致β淀粉样多肽分泌增加和异常沉积、神经纤维缠结发生等AD样病理损害特征形成。此 外，慢性持续性硫胺素缺乏导致丙酮酸脱氢酶、α -酮戊二酸脱氢酶等酶活性下降而诱发神 经细胞能量代谢受阻、氧化应激反应、脑区选择性神经元丢失、海马结构(包括海马和齿状 回)及其邻近脑区tau蛋白异常磷酸化、β淀粉样多肽分泌增多和异常沉积等病理生理变 化与AD惊人地相似；流行病学调查发现，老年人群由于各种原因容易发生硫胺素缺乏，硫 胺素缺乏的发生率超过30%，且硫胺素缺乏程度与认知功能下降具有显著相关性。上述研 究结果提示硫胺素缺乏或/和硫胺素作为辅酶的丙酮酸脱氢酶、α “酮戊二酸脱氢酶等活 性下降导致的能量代谢障碍和氧化应激反应有可能参与了海马及其邻近脑区AD样病理生 理的形成过程和AD的发生机制。综上所述，硫胺素缺乏或/和硫胺素作为辅酶的丙酮酸脱氢酶、α -酮戊二酸脱氢 酶等活性下降诱发的能量代谢下降和氧化应激反应与成体海马神经发生功能、大脑AD样 病理生理特征的形成均具有密切关系。但是，目前国内外并未见通过调制血硫胺素浓度或 /和硫胺素相关的蛋白酶活性预防和治疗AD和衰老的研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种防治阿尔茨海默病与衰老的药物复合物及其制备方法。本发明药物复合物含有不同剂型舒布硫胺和/或硫辛酸、肉碱、硫酸锌、辅酶Q10、 维生素B6、甲钴胺和/或叶酸。所述的舒布硫胺其分子式C19H23N406PS ；分子量466. 45。本发明药物复合物按文献报道的常规方法，分别制备不同剂型的舒布硫胺，所述的不同剂型的舒布硫胺，包括舒布硫胺片剂、粉剂、粉针剂、直肠栓剂或皮肤 贴剂(透皮给药)，其中用Ph值4. 5-7. 0的不同浓度的硫辛酸、盐酸、乳酸、碳酸、磷酸或磷 酸缓冲液等溶液配制舒布硫胺水针剂、喷雾剂。本发明采用不同剂型舒布硫胺进行了动物疗效实验，通过口服或腹腔注射给药方 式，给予昆明种自然衰老小鼠、转基因阿尔茨海默病模型小鼠连续服用舒布硫胺6个月，按 每日每千克体重25毫克给药，结果显示，舒布硫胺能通过调制硫胺素相关的蛋白酶活性而 改善脑细胞能量代谢、拮抗氧化损伤，舒布硫胺治疗组具有显著改善治疗动物的认知功能、 延长其平均期望寿命作用。本发明中，单独使用不同剂型的舒布硫胺用于改善野生型和阿尔茨海默病老年小 鼠的线粒体功能、清除体内自由基、拮抗氧化损伤，包括下述步骤1)单独使用舒布硫胺片剂、粉剂、喷雾剂、水针剂、粉针剂、直肠栓剂、皮肤贴剂 (透皮给药)等预防和治疗阿尔茨海默病和衰老连续或分不同时间段每日给药剂量1毫克至1000毫克达6个月时间，观测转基因 阿尔茨海默病小鼠和野生型老年小鼠治疗组与对照组的认知功能、平均期望寿命、体重及 海马神经发生功能、脑内tau蛋白异常磷酸化、Αβ淀粉样蛋白分泌和沉积、神经纤维缠结、 丙二醛等指标变化情况。2)、用Y迷宫检测小鼠的学习、记忆和总反应时间等认知功能情况；3)、饲养至一半小鼠死亡的时间，并以此指标来推算可能的平均期望寿命；4)免疫细胞化学染色分别用BrdU、DCX、Neun、磷酸化tau蛋白、Αβ淀粉样蛋白 抗体进行组织细胞免疫荧光染色；5)组织勻浆测定丙二醛、NADPH\NADP+等；与对照组相比，结果显示，舒布硫胺具有显著的改善老年野生型小鼠、AD模型小鼠 的认知功能、延长平均期望寿命、增强海马神经发生功能、减少tau蛋白异常磷酸化和Αβ 淀粉样蛋白分泌与沉积等AD特征性病理变化等作用，同时舒布硫胺还有效降低脑组织丙 二醛含量、增加NADPH/NADP+的比例，显示其显著的抗氧化损伤作用。以上作用均证明舒布 硫胺具有预防和治疗AD与衰老的作用。本发明中，应用不同剂型，通过口(含)服、肌肉注射、腹腔注射、静脉注射、喷雾给 药、直肠给药、透皮给药等不同途径，使用每日1毫克-1000毫克预防或治疗阿尔茨海默病 或衰老，结果显示，舒布硫胺治疗组具有显著改善治疗动物的认知功能、延长其平均期望寿 命作用，结果证明，舒布硫胺具有预防和治疗阿尔茨海默病与衰老的作用。本发明中，分别采用舒布硫胺和/或硫辛酸、肉碱、硫酸锌、辅酶Q10、维生素Β6、甲 钴胺和/或叶酸应用于动物疗效实验，结果显示了具有上述同样的预防和治疗阿尔茨海默 病或衰老效果。
本发明中，在所述单独使用舒布硫胺的基础上添加不同制剂的硫辛酸治疗，每日1 毫克至1000毫克；在所述单独使用舒布硫胺的基础上添加不同制剂的硫辛酸和硫酸锌治疗，二者剂 量均为每日1毫克至1000毫克；在所述单独使用舒布硫胺的基础上添加不同制剂的硫辛酸、硫酸锌和辅酶QlO治 疗，三者剂量均为每日1毫克至1000毫克；在所述单独使用舒布硫胺的基础上添加不同制剂的硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10、甲 钴胺治疗，前三者剂量均为每日1毫克至1000毫克，甲钴胺每日治疗剂量为0. 01毫克至10
毫克；在所述单独使用舒布硫胺的基础上添加不同制剂的硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10、叶 酸、甲钴胺治疗，前四者剂量均为每日1毫克至1000毫克，甲钴胺每日治疗剂量为0. 01毫 克至10毫克；在所述单独使用舒布硫胺的基础上添加不同制剂的硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10、维 生素E、叶酸、甲钴胺治疗，前五者剂量均为每日1毫克至1000毫克，甲钴胺每日治疗剂量为 0.01毫克至10毫克；在所述单独使用舒布硫胺的基础上添加不同制剂的硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10、维 生素E、肉碱、叶酸、甲钴胺治疗，前六者剂量均为每日1毫克至1000毫克，甲钴胺每日治疗 剂量为0.01毫克至10毫克；在所述单独使用舒布硫胺的基础上添加不同制剂的硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10、维 生素E、肉碱、维生素B6、叶酸、甲钴胺治疗，前七者剂量均为每日1毫克至1000毫克，甲钴 胺每日治疗剂量为0. 01毫克至10毫克；在所述单独使用舒布硫胺的基础上添加不同制剂的硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10、维 生素E、肉碱、维生素B6、叶酸、甲钴胺治疗，前七者剂量均为每日1毫克至1000毫克，甲钴 胺每日治疗剂量为0. 01毫克至10毫克。本发明实验结果表明，硫胺素脂溶性衍生物舒布硫胺具有通过调制硫胺素相关的 蛋白酶活性而改善脑细胞能量代谢、拮抗氧化损伤途径来预防和治疗AD和衰老的作用，能 进一步与硫辛酸、肉碱、硫酸锌、辅酶Q10、维生素B6、甲钴胺和/或叶酸制成防治阿尔茨海 默病与衰老的药物复合物。对阿尔茨海默病与衰老的研究和治愈具有重大的理论意义和潜 在的社会与经济价值。
图1是舒布硫胺显著改善老年昆明种小鼠认知功能(一)。图2是舒布硫胺显著改善老年昆明种小鼠认知功能(总反应时间，单位秒) (二)。
具体实施例方式实施例11)依据文献报道的常规方法，制备舒布硫胺片剂；2)通过经口给药途径，给6月龄的转基因AD模型小鼠或12月龄的野生昆明种小
5鼠连续6个月使用每日剂量为1毫克-1000毫克舒布硫胺；3)舒布硫胺治疗组小鼠具有显著改善认知功能、延长小鼠平均期望寿命作用。结 果证明舒布硫胺具有预防和治疗阿尔茨海默病与衰老的作用。实施例21)依据文献报道的常规方法，制备舒布硫胺水针剂；2)通过腹腔给药途径，给6月龄的转基因AD模型小鼠或12月龄的野生昆明种小 鼠连续6个月使用每日剂量为1毫克-1000毫克舒布硫胺；3)舒布硫胺治疗组小鼠具有显著改善认知功能、延长小鼠平均期望寿命作用。结 果证明舒布硫胺具有预防和治疗阿尔茨海默病与衰老的作用。实施例31)依据文献报道的常规方法，制备舒布硫胺水针剂；2)通过喷雾给药途径，给6月龄的转基因AD模型小鼠或12月龄的野生昆明种小 鼠连续6个月使用每日剂量为1毫克-1000毫克舒布硫胺；3)舒布硫胺治疗组小鼠具有显著改善认知功能、延长小鼠平均期望寿命作用。结 果证明舒布硫胺具有预防和治疗阿尔茨海默病与衰老的作用。实施例41)依据文献报道的常规方法，制备舒布硫胺硫辛酸水针剂；2)通过腹腔给药途径，给6月龄的转基因AD模型小鼠或12月龄的野生昆明种小 鼠连续6个月使用每日剂量为1毫克-1000毫克舒布硫胺和10毫克-1000毫克硫辛酸；3)舒布硫胺联合硫辛酸治疗组小鼠具有显著改善认知功能、延长小鼠平均期望寿 命作用。结果证明舒布硫胺具有预防和治疗阿尔茨海默病与衰老的作用。实施例51)依据文献报道的常规方法，制备舒布硫胺硫辛酸水针剂；2)通过喷雾给药途径，给6月龄的转基因AD模型小鼠或12月龄的野生昆明种小 鼠连续6个月使用每日剂量为1毫克-1000毫克舒布硫胺和10毫克-1000毫克硫辛酸；3)舒布硫胺联合硫辛酸治疗组小鼠具有显著改善认知功能、延长小鼠平均期望寿 命作用。结果证明舒布硫胺具有预防和治疗阿尔茨海默病与衰老的作用。实施例61)依据文献报道的常规方法，制备舒布硫胺硫辛酸水针剂；2)通过静脉给药途径，给6月龄的转基因AD模型小鼠或12月龄的野生昆明种小 鼠连续1个月使用每日剂量为1毫克-1000毫克舒布硫胺和10毫克-1000毫克硫辛酸；3)舒布硫胺联合硫辛酸治疗组小鼠具有显著改善认知功能、延长小鼠平均期望寿 命作用。结果证明舒布硫胺具有预防和治疗阿尔茨海默病与衰老的作用。
权利要求
一种防治阿尔茨海默病与衰老的药物复合物，其特征在于，所述的药物复合物含有不同剂型舒布硫胺和/或硫辛酸、肉碱、硫酸锌、辅酶Q10、维生素B6、甲钴胺和/或叶酸；所述的舒布硫胺其分子式C19H23N406PS；分子量466.45。
2.按权利要求1所述的防治阿尔茨海默病与衰老的药物复合物，其特征在于，所述的 药物复合物其中的舒布硫胺为片剂、粉剂、喷雾剂、水针剂、粉针剂、直肠栓剂或皮肤贴剂。
3.按权利要求1所述的防治阿尔茨海默病与衰老的药物复合物，其特征在于，所述的 药物复合物其中的舒布硫胺单独使用或连续或分不同时间段每日给药剂量1毫克至1000 毫克，6个月。
4.按权利要求1所述的防治阿尔茨海默病与衰老的药物复合物，其特征在于，所述的 药物复合物含有舒布硫胺和硫辛酸1毫克至1000毫克。
5.按权利要求1所述的防治阿尔茨海默病与衰老的药物复合物，其特征在于，所述的 药物复合物含有舒布硫胺和硫辛酸和硫酸锌各1毫克至1000毫克。
6.按权利要求1所述的防治阿尔茨海默病与衰老的药物复合物，其特征在于，所述的 药物复合物含有舒布硫胺和硫辛酸、硫酸锌和辅酶QlO各1毫克至1000毫克。
7.按权利要求1所述的防治阿尔茨海默病与衰老的药物复合物，其特征在于，所述的 药物复合物含有舒布硫胺和硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10、甲钴胺，其中前三者各1毫克至1000 毫克，甲钴胺0.01毫克至10毫克。
8.按权利要求1所述的防治阿尔茨海默病与衰老的药物复合物，其特征在于，所述的 药物复合物含有舒布硫胺和硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10、叶酸、甲钴胺，其中前四者各1毫克 至1000毫克，甲钴胺0. 01毫克至10毫克。
9.按权利要求1所述的防治阿尔茨海默病与衰老的药物复合物，其特征在于，所述的 药物复合物含有舒布硫胺和硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10、维生素E、叶酸、甲钴胺，其中前五者 剂量各1毫克至1000毫克，甲钴胺0. 01毫克至10毫克。
10.按权利要求1所述的防治阿尔茨海默病与衰老的药物复合物，其特征在于，所述的 药物复合物含有舒布硫胺和硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10、维生素E、肉碱、叶酸、甲钴胺，其中， 前六者各1毫克至1000毫克，甲钴胺0. 01毫克至10毫克。
11.按权利要求1所述的防治阿尔茨海默病与衰老的药物复合物，其特征在于，所述的 药物复合物含有舒布硫胺和硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10、维生素E、肉碱、维生素B6、叶酸、甲 钴胺，其中前七者各1毫克至1000毫克，甲钴胺0. 01毫克至10毫克。
全文摘要
本发明属生物技术领域，涉及一种防治阿尔茨海默病与衰老的药物复合物及其制备方法。本发明药物复合物含有不同剂型舒布硫胺和/或硫辛酸、肉碱、硫酸锌、辅酶Q10、维生素B6、甲钴胺和/或叶酸。本发明通过单独使用不同剂型的舒布硫胺或使用舒布硫胺、硫辛酸、肉碱、硫酸锌等成分不同的组合配方进行整体动物实验，结果证明，能有效延缓野生型老年小鼠和转基因阿尔茨海默病小鼠的衰老、改善其认知功能、延长平均期望寿命等，具有广泛临床应用前景。
文档编号A61K33/30GK101884646SQ20091005107
公开日2010年11月17日 申请日期2009年5月12日 优先权日2009年5月12日
发明者潘晓黎, 费国强, 钟春玖 申请人:上海日馨生物科技有限公司