专利名称：含2-羟丙基-β-环糊精的艾地苯醌注射剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说，是含2-羟丙基_ 0 _环糊精的艾 地苯醌注射剂及其制备方法背景技术艾地苯醌曾用名羟癸甲氧醌，化学名为6-(10_羟癸基)_2，3_ 二甲氧 基-5-甲基-1，4-苯醌。是新型的抗老年性痴呆的特效药、脑功能代谢及精神症状改善剂。 具有多重药理作用，其结构是如下 分子式C19H3Q05。分子量338.44。艾地苯醌为苯泛醌类药物，为日本武田制药株式会社研发，并于1990年以商品名 雅伴片(Avan)进入中国市场，后因专利权问题而退市。国内天津药物研究院进行仿制研 究，并列入国家“八五”规划项目，于1997年获得该产品批文。现由深圳海王药业生产(商 品名金博瑞片)。2005年8月3日，瑞士 Santhera制药与日本武田制药宣布双方共同研 发艾地苯醌用于FRDA(弗里德赖希共济失调)的治疗与销售，并作为FRDA的首个治疗药 物，标志着该药物已经进入成熟期。动物与临床研究证实，艾地苯醌对线粒体功能有激活作用，对脑能量代谢和脑 功能障碍有改善作用，同时提高脑内葡萄糖的利用率，促进ATP的生成，改善脑内神经递 质5-羟色胺的代谢，具有强抗氧化和清除自由基的作用，临床用于脑梗塞、脑出血后遗 症，血管性痴呆和老年性痴呆，线粒体病及遗传性共济失调的治疗。口服艾地苯醌LD5(i > 10000mg/Kg，消除半衰期为7. 69小时，达峰时间为3. 31小时，峰值最大血药浓度为290ng/ ml，24小时尿中排泄率为32%。艾地苯醌确为脑代谢和精神症状改善剂，对脑梗死后遗症 和脑动脉硬化症不论病情轻重、病程长短都有一定疗效，特别对伴有情绪低落、情感障碍者 尤为适合。发明内容本发明的目的是提供一种含2-羟丙基_ 0 _环糊精的艾地苯醌注射剂 及其制备方法。2-羟丙基-环糊精是-环糊精的衍生物，其水溶性很高，室温下，可 达50%以上(0-环糊精仅约2% )，且无毒、无刺激性，是一种优良的静脉注射用辅料。本 发明利用2-羟丙基环糊精对艾地苯醌的包合作用，完全解决了其水溶性问题，从而方 便临床使用。根据2-羟丙基-环糊精的取代程度不同，其自身的水溶性及对有机化合 物的增溶作用也不同。本发明的特征在于艾地苯醌注射剂中含有羟丙基环糊精。该注射剂是通 过加入“2-羟丙基环糊精”来解决艾地苯醌在水中的溶解度来实现的。其中“艾地苯 醌”与“2-羟丙基环糊精”的重量比为1 5 1 100。所说的注射剂包括“艾地苯 醌2-羟丙基-0 -环糊精注射液”、“艾地苯醌2-羟丙基-0 -环糊精冻干粉针”、“艾地苯醌 2-羟丙基_环糊精无菌粉针”、“艾地苯醌2-羟丙基-环糊精葡萄糖注射液、艾地苯醌2-羟丙基-3 -环糊精氯化钠注射液或艾地苯醌2-羟丙基-3 -环糊精葡萄糖氯化钠注 射液”。所说的“冻干粉针”是艾地苯醌溶液中加入适当的支持剂，通过冷冻干燥而得。所 说的“无菌粉针”是在艾地苯醌溶液2-羟丙基_环糊精中加入适当支持剂，通过“冷冻 干燥”或“喷雾干燥”得到的粉末进行无菌分装而得。所说的“艾地苯醌2-羟丙基-3 -环 糊精注射液、艾地苯醌2-羟丙基-3 -环糊精葡萄糖注射液、艾地苯醌2-羟丙基-beta-环 糊精氯化钠注射液或艾地苯醌2-羟丙基-3 -环糊精葡萄糖氯化钠注射液”，其中艾地苯醌 的浓度为 0. 01mg/ml lmg/ml。本发明的优点是利用2-羟丙基_环糊精对艾地苯醌的包合作用，完全解决了 艾地苯醌的水溶性问题，使得艾地苯醌可以制备多种注射用剂，方便临床用药。
具体实施方式
实施例1 称取100mg(0. 6mmol)艾地苯醌6份，分别置于250ml圆 底烧瓶中，加入100ml蒸馏水后，可见艾地苯醌悬浮于水中。其中五份样品分别加入500mg， lOOOmg, 1500mg、2000mg禾口 2500mg 2-羟丙基-环糊精。在45°C水浴加热搅拌30分钟， 然后冷却至室温(25 °C )。结果见表1。表1. 25°C时2-羟丙基-环糊精艾地苯醌水溶液的制备 实验结果表明，2-羟丙基_ 0 _环糊精对艾地苯醌有较好的增溶作用。当2-羟 丙基环糊精与艾地苯醌的重量比为20 1时，艾地苯醌可全部溶解。此时，2-羟丙 基环糊精与艾地苯醌的摩尔比基本上是4 1。实施例2 在250ml圆底烧瓶中加入2g 2_羟丙基-0 -环糊精、lOOmg艾地苯醌和 100ml蒸馏水。在20°C搅拌10小时，固体全部溶解，得到亮桔黄色透明溶液。实施例3 在250ml圆底烧瓶中加入2g 2_羟丙基-0 -环糊精、lOOmg艾地苯醌和 100ml蒸馏水。在30°C搅拌3小时，固体全部溶解，得到亮桔黄色透明溶液。实施例4 在250ml圆底烧瓶中加入2g 2_羟丙基-0 -环糊精、lOOmg艾地苯醌和 100ml蒸馏水。在40°C搅拌1小时，固体全部溶解，得到亮桔黄色透明溶液。实施例5 在2500ml圆底烧瓶中加入20g 2_羟丙基-环糊精、lg艾地苯醌和 1000ml蒸馏水。在35°C搅拌1小时，固体全部溶解，得到亮桔黄色透明溶液。实施例6 艾地苯醌注射液的配制。称取2-羟丙基-0 -环糊精20克，艾地苯醌 1克，同置于500毫升注射用水中，35°C搅拌溶解后加入1克活性炭搅拌20分钟，过滤，补 加注射用水至1000毫升，混合均勻，用0. 22 i! m微孔滤膜过滤，所得溶液分装于瓶中，每瓶 100ml, 110°C灭菌30分钟，得艾地苯醌注射液(100mg艾地苯醌/瓶)。实施例7 注射用艾地苯醌的配制。称取2-羟丙基-0 -环糊精20克，艾地苯醌 1克，同置于500毫升注射用水中，35°C搅拌溶解后加入1克活性炭搅拌20分钟，过滤，补 加注射用水至1000毫升，混合均勻，用0. 22 i! m微孔滤膜过滤，所得溶液分装于瓶中，每瓶 100ml, 110°C灭菌30分钟，然后冷冻干燥，得艾地苯醌冻干粉针(每支含艾地苯醌100mg)。实施例8 艾地苯醌葡萄糖注射液的配制。称取2-羟丙基-环糊精20克，艾地苯醌1克，注射用葡萄糖50克，同置于500毫升注射用水中，35°C搅拌溶解后加入1克活 性炭搅拌20分钟，过滤，补加注射用水至1000毫升，混合均勻，用0. 22 ym微孔滤膜过滤， 所得溶液分装于瓶中，每瓶100ml，115°C灭菌30分钟，得艾地苯醌葡萄糖注射液(即输液， 每支含艾地苯醌lOOmg)。实施例9 艾地苯醌氯化钠注射液的配制。称取2-羟丙基-0 -环糊精20克，艾 地苯醌1克，注射用氯化钠9克，置于500毫升注射用水中，35°C搅拌溶解后加入1克活性 炭搅拌20分钟，过滤，补加注射用水至1000毫升，混合均勻，用0. 22 y m微孔滤膜过滤，所 得溶液分装于瓶中，每瓶100ml，110°C灭菌30分钟，得艾地苯醌注射液(lOOmg艾地苯醌/ 瓶)。实施例10 艾地苯醌葡萄糖氯化钠注射液的配制。称取2-羟丙基环糊精20 克，艾地苯醌1克，注射用葡萄糖50克，注射用氯化钠9克，置于500毫升注射用水中，35°C 搅拌溶解后加入1克活性炭搅拌20分钟，过滤，补加注射用水至1000毫升，混合均勻，用 0. 22 ym微孔滤膜过滤，所得溶液分装于瓶中，每瓶100ml，110°C灭菌30分钟，得艾地苯醌 注射液(lOOmg艾地苯醌/瓶)。
权利要求
含2 羟丙基 β 环糊精的艾地苯醌注射剂。其特征在于艾地苯醌注射剂中含有2 羟丙基 β 环糊精，且艾地苯醌与2 羟丙基 环糊精的重量比为1∶5～1∶100。
2.一种如权利要求1所述的含2-羟丙基-β -环糊精的艾地苯醌注射剂的制备方法， 其特征在于该注射剂是通过加入2-羟丙基- β -环糊精来解决艾地苯醌在水中的溶解度 来实现的。其中艾地苯醌与2-羟丙基-β-环糊精的重量比为1 5 1 100。
3.根据权利要求2所述的含2-羟丙基-β -环糊精的艾地苯醌注射剂的制备方法，其 特征在于所说的注射剂包括“注射液”、“冻干粉针”、“无菌粉针”、“溶媒结晶粉针”及“艾 地苯醌注射液、艾地苯醌葡萄糖注射液、艾地苯醌氯化钠注射液、艾地苯醌葡萄糖氯化钠注 射液”。
4.根据权利要求3所述的含2-羟丙基-β-环糊精的艾地苯醌注射剂的制备方法。其 特征在于所说的“冻干粉针”是在含2-羟丙基-β -环糊精的艾地苯醌溶液中加入适当支 持剂，通过冷冻干燥得到。
5.根据权利要求3所述的含2-羟丙基-β-环糊精的艾地苯醌注射剂的制备方法。其 特征在于所说的“无菌粉针”是在含2-羟丙基-β -环糊精艾地苯醌溶液中加入适当支持 剂，通过“冷冻干燥”或“喷雾干燥”得到的粉末进行无菌分装而得。
6.根据权利要求3所述的含2-羟丙基-β-环糊精的艾地苯醌注射剂的制备方法。其 特征在于所说的“溶媒结晶粉针”是在含2-羟丙基-β -环糊精的艾地苯醌溶液中加入适 当溶媒，而得到的粉末进行无菌分装而得。
7.根据权利要求3所述的含2-羟丙基-β-环糊精的艾地苯醌注射剂的制备方法。其 特征在于所说的“艾地苯醌注射液、艾地苯醌葡萄糖注射液、艾地苯醌氯化钠注射液、艾地 苯醌葡萄糖氯化钠注射液”，其中艾地苯醌的浓度为0. 01mg/ml lmg/ml。
全文摘要
本发明是一种含2-羟丙基-β-环糊精的艾地苯醌注射剂及其制备方法，它完全解决了艾地苯醌的水溶性问题，从而可以制备多种注射用剂。艾地苯醌注射剂中含有2-羟丙基-β-环糊精。该注射剂是通过加入“2-羟丙基-β-环糊精”来解决艾地苯醌在水中的溶解度来实现的。其中“艾地苯醌”与“2-羟丙基-β-环糊精”的重量比为1∶5～1∶100。所说的注射剂包括“注射液”、“冻干粉针”、“无菌粉针”“溶媒结晶粉针”及“艾地苯醌葡萄糖注射液、艾地苯醌氯化钠注射液、艾地苯醌葡萄糖氯化钠注射液”等。本发明可使艾地苯醌注射剂方便临床用药。
文档编号A61K9/19GK101926759SQ200910067150
公开日2010年12月29日 申请日期2009年6月22日 优先权日2009年6月22日
发明者李树昌, 韩梅 申请人:李树昌;韩梅