专利名称：一种用于治疗高尿酸血症的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，涉及用于治疗高尿酸血症的药物组合物，更具体 地说，是非布司他晶体与苯溴马隆的药物组合物，其用于治疗与高尿酸血症有关的病症和 痛风。
背景技术：
高尿酸血症又称痛风(gout)，是一组嘌呤代谢紊乱所致的疾病，其临床特点为高 尿酸血症(hyperuricemia)及由此而引起的痛风性急性关节炎反复发作、痛风石沉积、痛 风石性慢性关节炎和关节畸形，常累及肾脏引起慢性间质性肾炎和尿酸肾结石形成。临床 上痛风可分原发性和继发性两大类，原发性患者病因除少数由于酶缺陷引起外，大多未阐 明，常伴高脂血症、肥胖、糖尿病、高血压病、动脉硬化和冠心病等，属遗传性疾病。继发性患 者可由肾脏病、血液病及药物等多种原因引起，他们可互相影响，形成恶性循环，严重威胁 着人们的身体健康和生命安全。目前临床上用于治疗高尿酸血症的痛风药物主要有两大类 药物(1)减少尿酸生成的药物，例如别嘌醇、非布司他(febuxostat)等，它们是通过抑 制黄嘌呤氧化酶的活性使尿酸生成减少，从而降低血及尿中的尿酸含量。但过量服用别嘌 醇易引起患者白细胞减少，或血小板减少或骨髓抑制。也有文献报道，长期服用别嘌醇还容 易引起患者发热，淋巴结肿大，肝毒性，间质性肾炎及过敏性血管炎等。相对于别嘌醇，非布 司他为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上主要用于治疗尿酸过高症(痛风)。非布司他 不同于别嘌醇的重要之处是其对黄嘌呤氧化酶有特异性抑制作用，而别嘌醇只是竞争性抑 制。但也有文献资料显示，服用大剂量的非布司他对肝功能有明显的损害作用。(2)促尿酸排泄剂的药物，例如丙磺舒(probenecid)、苯溴马隆(benzbromarone) 和苯磺唑酮(sulfinpyrazone)等等，但它们都具有不同程度的副作用和毒性，特别是苯溴 马隆以较大剂量使用时，会出现胃肠反应恶心及腹部不适，容易引起肾结石和肾绞痛，也 有诱发关节炎急性发作的危险，易对患者造成伤害。
发明内容
本发明人于2008年8月26日申请了(申请号200810054281. 3)用于治疗高尿 酸血症的药物组合物发明专利，随着研究的进一步深入，通过动物实验本发明人惊奇地发 现将非布司他晶体与苯溴马隆以1 1-8的比例组合，具有意想不到的协同作用。特别是 所采用的非布司他晶体，其溶出度完全且均勻，不同粒径非布司他晶体所制得的制剂溶出 曲线一致，这样使其组合物制成的制剂给药后生物利用度高，疗效更好，出现个体差异的几 率降低的更低。另外非布司他晶体与苯溴马隆的组合物其以比它们单用低很多的剂量使用 即可快速而明显地降低血清中的尿酸浓度。实验结果表明当非布司他晶体与苯溴马隆以 1 2的比例组成组合物时，抑制作用提高了 60%以上；1 4时抑制作用提高了 300%以 上；经统计学分析证明1 2 1 4之间协同作用非常明显。因此，这种药物组合特别适
3合用于治疗高尿酸血症和与其有关的疾病，例如急性和慢性痛风。因此，鉴于上述目的本发 明提供了如下的技术方案本发明的一个目的是公开一种用于治疗高尿酸血症的药物组合物。本发明的另一目的是公开了该药物组合物在制备治疗高尿酸血症和其相关的各 种疾病，特别是急性和慢性痛风药物中的应用。本发明提供的用于治疗高尿酸血症的药物组合物，它是由非布司他晶体和苯溴 马隆及可药用的载体组成；其中的非布司他晶体为单斜晶系，其空间群为P2(l)，晶胞参数 为a = 4. 7179 (9) A，b = 17. 813 (4) A’c = 10. 690(2) Α, α = Y = 90°，β = 99. 20 (3) °， 晶胞体积为886.8(3) A3;所述的非布司他晶体苯溴马隆可接受的药用载体的重量份 数比是1 1 8 0.05 100。优选非布司他晶体与苯溴马隆的重量份数比为1 1-4， 特别优选1 2-4。本发明所述非布司他晶体的制备方法是取非布司他2克，60ml 95%乙醇热溶， 降温，自然放置，析出结晶，过滤，干燥，得到非布司他晶体1.94克，收率85%，然后进行 SXRD和X射线粉末衍射测定。本申请人已于2009年4月22日申请了非布司他及其药物组 合物(申请号=200910068558. 2)。其中对非布司他晶体及其制备方法有过详细的表述，在 此作为参考文献一并引入本发明。本发明选择非布司他晶体与苯溴马隆混合组成的药物组合物，药理实验表明正 常小鼠灌胃给予非布司他晶体与苯溴马隆复方配比在11 14之间具有协同作用， 例如在1 1时抑制作用比同剂量它们单独使用的总合提高了 24. 6%;再例如1 2时抑 制作用提高了 63.8% ;1 4时抑制作用提高了 355% ；经统计学分析证明1 2 1 4 之间协同作用非常明显。本发明的一个优选实施例，非布司他晶体与苯溴马隆的重量份数比为1 2。本发明另一个优选实施例，非布司他晶体与苯溴马隆的重量份数比为1 4。本发明的药物组合物可以将活性成分与任何一种或几种药学上可接受的载体充 分混合制成口服制剂或注射剂。其中优选的口服固体制剂是各种片剂、颗粒剂、滴丸、丸剂 或胶囊剂。对于注射剂，可选用如支架剂甘露醇、甘氨酸、增溶剂丙二醇、抗氧剂焦亚硫酸钠 等等。因为易于给药，片剂和胶囊剂代表最方便的口服单元剂量形式。本发明的药物组合物中可药用载体是制药上常用的赋性剂，例如填充剂乳糖、蔗 糖、淀粉、预凝胶化淀粉、微晶纤维素、聚山梨醇或磷酸钙；粘合剂糖浆、明胶、羟丙基甲基 纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PEG(聚乙二醇，PEG4000或PEG6000)、淀粉或糊精；崩解剂 微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂硬脂酸 镁；高分子骨架材料羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、巴西棕榈蜡、氢化植 物油或丙烯酸树脂；成膜材料羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或丙烯酸树脂等等。本发明更进一步公开了所述药物组合物在制备治疗高尿酸血症及其相关的各种 病症的药物中的应用。所述高尿酸血症包括原发和继发性高尿酸血症。其中与高尿酸血症 相关的各种病症包括由高尿酸血症导致的急性和慢性痛风，痛风性关节炎、痛风性肾病及 肾结石。优选地，将本发明的药物组合物制备成单位剂量的片剂或胶囊供口服给药，每天1 次，每次1片。成人每天的给药剂量是非布司他晶体20-80mg，优选20-40mg ；苯溴马隆为20-120mg，优选 40-80mgo在一个优选实例中，本发明药物组合物制备成片剂，成人每天1片，每片含非布司 他晶体22. 9mg (相当于非布司他20mg)，苯溴马隆80mg。在另一个优选实例中，本发明药物组合物制备成胶囊，成人每天1粒，每粒含非布 司他晶体22. 9mg,苯溴马隆40mg。在另一优选实例中，本发明药物组合物制备成片剂，成人每天1片，每片含非布司 他晶体45. 8mg,苯溴马隆60mg。再一优选实例中，本发明药物组合物制备成片剂，成人每天1片，每片含非布司他 晶体22. 9mg,苯溴马隆60mg。本发明的药物组合物对血清中的高尿酸水平降低快速而明显，而且非布司他晶体 的用量是单独用量的1/6至1/4，大大地降低了非布司他晶体的毒性和副作用，特别是降低 了非布司他晶体对肝脏的损害作用，增加了病人的适应性和耐受性。可长期安全使用。下面的药理实验研究表明非布司他晶体和苯溴马隆的组合物在降低血清中尿酸 浓度方面具有明显的协同作用。1实验材料1. 1药品及试剂非布司他晶体，白色粉末，天津泰普药品科技发展有限公司提供。临用前以0. 5% 羧甲基纤维素钠配置成所需浓度的混悬药液供动物灌胃给药用。苯溴马隆，白色粉末，天津泰普药品科技发展有限公司提供。临用前以0. 5%羧甲 基纤维素钠(CMC-Na)配置成所需浓度的混悬药液供动物灌胃给药用。尿酸检测试剂盒，南京建成生物工程研究所产品，批号20080516。1. 2 动物昆明种小鼠，SPF，中国医学科学院放射医学研究所实验动物中心提供，许可证号 为 SCXK 津 2005-0001。1. 3 仪器PK121R低温冷冻离心机，意大利ALC公司生产。722光栅分光光度计，上海第三分析仪器厂生产。2方法与结果2. 1对正常动物尿酸的影响小鼠禁食过夜后，按体重随机分组。给予不同剂量的非布司他晶体、苯溴马隆，非 布司他晶体与苯溴马隆，按不同配比组成的复方，给药体积为20ml/kg。给药后6h，摘眼球 取血0. 5mL，室温静置Ih后，3000rpm离心制备血清，取血清用试剂盒测定尿酸水平，采用方 差分析法比较不同配比的复方是否具有协同作用。2. 1. 1非布司他晶体与苯溴马隆的协同作用正常小鼠灌胃给予非布司他晶体与苯溴马隆复方配比在1 1 1 8之间产生 明显的抗尿酸作用，二药之间具有一定的相加和协同作用。在1 1 1 4之间具有协 同作用，在1 1时抑制作用比同剂量它们单独使用的总合提高了 24. 2时抑制作 用提高了 63.8% ;1 4时抑制作用提高了 355%;经统计学分析证明1 2 1 4之间 协同作用非常明显，结果见表1。
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表1不同配比的非布司他晶体与苯溴马隆合用对正常小鼠血清尿酸的影响(S±S) 注1·与对照组比较(方差分析)*P< 0. 05，**P < 0. 01，***P < 0. 001 ；2. ☆表示与单方比较(方差分析)具有协同作用。2. 2对高尿酸血症小鼠尿酸的影响小鼠禁食过夜后，按体重随机分组。给予不同剂量的非布司他晶体、苯溴马隆，非
6布司他晶体与苯溴马隆按不同配比组成的复方，给药体积为20ml/kg。给药后3h，灌胃给予 次黄嘌呤1000mg/kg，并同时皮下注射氧嗪酸钾300mg/kg造成高尿酸血症模型，再过3h，摘 眼球取血0. 5ml，室温静置Ih后，3000rpm离心制备血清，取血清用试剂盒测定尿酸水平，采 用方差分析法比较不同配比的复方是否具有协同作用。2. 2. 1非布司他晶体与苯溴马隆的协同作用高尿酸血症小鼠灌胃给予非布司他晶体与苯溴马隆复方配比在2 1 1 8 之间产生明显的抗尿酸升高作用，二药之间具有一定的相加和协同作用；配比在1 1 1 4之间的复方，经统计学分析证明有明显协同作用，1 1时抗尿酸升高作用比同剂量 它们单独使用的总合提高了 23.8%，1 2时提高了 30.95%，1 4时提高了 53. 5%，结果 见表2。表2不同配比的非布司他晶体与苯溴马隆合用对高尿酸血症小鼠血清尿酸的影 响(5 士S)
7 注1.与模型对照组比较(方差分析):*P < 0. 05，< 0. 01，_P < 0. 001 ；2. ☆表示与单方比较(方差分析)具有协同作用。3.实验结论尿酸生成抑制药非布司他晶体与尿酸排泄促进药苯溴马隆组成复方能降低正常 小鼠和高尿酸血症小鼠血清尿酸水平，试验表明非布司他晶体与苯溴马隆组成的复方在 配比为11 14范围内有非常明显的协同作用。
具体实施例方式下述的实施例是对本发明的进一步解释而不是对本发明范围的限制。其中的苯溴 马隆有市售，非布司他晶体采用实施例1的方法制备。实施例1非布司他晶体的制备取非布司他2克，60ml 95%乙醇热溶，降温，自然放置，析出结晶，过滤，干燥，得 到非布司他晶体1. 94克，收率85%，然后进行SXRD测定，结果非布司他晶体为单斜晶系， 其空间群为 P2(l)，晶胞参数为:a = 4. 7179(9) A, b = 17.813(4) A, c = 10. 690(2) Α, α =Y = 90° , β = 99.20(3)。，晶胞体积为886. 8(3) Α3。详见申请号200910068558. 2 公开的制备方法。实施例2片剂的制备非布司他晶体22.9g(相当于非布司他20g)，将苯溴马隆80g，加乳糖43g，微晶纤维素16g，混合均勻，加入适量10% PVP-乙醇溶液制粒，干燥，再加入羧甲基淀 粉钠5. 3g，硬脂酸镁1. 5g，混勻，压片，包薄膜衣。实施例3片剂的制备将非布司他晶体22. 9g(相当于非布司他20g)，苯溴马隆80g，加乳糖 397g，预凝胶化淀粉93g，羟丙基纤维素15g，交联羧甲基纤维素钠9. Sg,硬脂酸镁7. 5g，混 合均勻，纯水制粒，干燥，压片，包薄膜衣。实施例4片剂的制备将非布司他晶体22. 9g(相当于非布司他20g)苯溴马隆40g，加乳糖 28. 5g，微晶纤维素10. 5g，混合均勻，加入适量10 %羟丙甲基纤维素溶液制粒，干燥，再加 入羧甲基淀粉钠4. 7g，硬脂酸镁1. 2g，混勻压片，包薄膜衣。实施例5非布司他晶体22.9g(相当于非布司他20g)；苯溴马隆20g，(1 1)加入IOOg熔 融的聚乙二醇4000中，搅拌使全部溶解并混合均勻，保持60°C恒温条件下，滴入液体石蜡 (5 10°C )中，冷凝成滴丸，吸尽液体石蜡，选粒，即得。实施例6非布司他晶体22. 9g(相当于非布司他20g)；苯溴马隆80g，加糊精100g，乳糖 170g，用70%乙醇制粒，干燥，装胶囊，制得1000粒胶囊剂。实施例7注射液的制备非布司他晶体22. 9g(相当于非布司他20g)，苯溴马隆80g，乙醇 200ml，丙二醇150ml，聚山梨醇35g。取非布司他晶体，苯溴马隆加入到已溶解聚山梨醇和 丙二醇和乙醇的注射用水中，溶解后补注射用水至1000ml，过滤，灌封，灭菌。
权利要求
一种用于治疗高尿酸血症的药物组合物，其特征在于，该组合物由非布司他晶体和苯溴马隆及药学上可接受的药用载体组成；所述的非布司他晶体∶苯溴马隆∶可接受的药用载体的重量份数比是1∶1～8∶0.05～100；其中的非布司他晶体为单斜晶系，其空间群为P2(1)，晶胞参数为a＝4.7179(9)b＝17.813(4)c＝10.690(2)α＝γ＝90°，β＝99.20(3)°，晶胞体积为886.8(3)F2009100693803C0000011.tif,F2009100693803C0000012.tif,F2009100693803C0000013.tif,F2009100693803C0000014.tif
2.权利要求1的药物组合物，其中所述的非布司他晶体为非布司他乙醇溶剂化结晶。
3.权利要求1的药物组合物，其中非布司他晶体与苯溴马隆的重量份数比为1 2 4。
4.权利要求1-3任一项的药物组合物，其中所述的药物组合物为口服制剂或注射剂。
5.权利要求4的药物组合物，其中的口服制剂为片剂、颗粒剂、滴丸、丸剂或胶囊剂；注 射剂为注射针剂或冻干粉针。
6.权利要求1-3任一项的药物组合物在制备治疗高尿酸血症和其相关的各种病症的 药物中的应用。
7.权利要求6所述的应用，其中所述的高尿酸血症包括原发性和继发性高尿酸血症; 各种病症包括急性和慢性痛风，痛风性关节炎、痛风性肾病及肾结石。
8.权利要求6的应用，其中所述药物成人每天的口服剂量是非布司他晶体20-80mg， 苯溴马隆20-120mg。
9.权利要求6所述的应用，其中所述药物成人每天的口服剂量是非布司他晶体 20-40mg,苯溴马隆 40-80mg。
全文摘要
本发明涉及用于治疗高尿酸血症的药物组合物，该组合物由非布司他晶体和苯溴马隆及药学上可接受的药用载体组成；其中非布司他晶体∶苯溴马隆∶药学上可接受的药用载体的重量份数比为1∶1～8∶0.05～100。本发明的药物组合物经药理实验研究证明该药物组合物具有明显的协同作用，能快速降低血清中尿酸的浓度，显著地提高了治疗高尿酸血症的疗效。特别是当非布司他晶体与苯溴马隆以1∶2的比例组成组合物时，抑制作用提高了60％以上；1∶4时抑制作用提高了300％以上。
文档编号A61K31/426GK101926795SQ200910069380
公开日2010年12月29日 申请日期2009年6月23日 优先权日2009年6月23日
发明者张殿镇, 朱红星, 赵健 申请人:天津泰普药品科技发展有限公司