专利名称：一种治疗心脑血管病的药物组合物及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及一种治疗心脑血管病的药物组合物，更 具体地，本发明涉及由中药丹参和三七的有效部位三七总皂苷制成的药物组合物。
背景技术：
冠心病、心绞痛等心血管疾病，是严重威胁人类生命和健康的常见病、多发病。在 发达国家其患病率高，致残率高，是多数发达国家和许多发展中国家成人的主要死亡原因， 也是世界范围内最常见的死亡原因。据世界卫生组织发布的数字，去年全球因心血管疾病 死亡的人数约1700万，占全球死亡的三分之一，换句话说，全球每死3人就有1人是心血管 疾病。心血管病占我国人群死因首位。随着人均寿命的增长、物质条件的富裕和生活文化方 式的变化，心血管疾病、特别是冠心病发病率和死亡率在逐年增加，且有年轻化的趋势。因 而，保护心脏、预防和治疗心血管疾病愈来愈被人们所重视和关注。虽然目前心血管药物种 类较多，但研究开发高效安全的心血管药物仍是当务之急。丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎，为活血化瘀 的常用中药，广泛应用于心血管等中药复方中，以丹参为主药的中药制剂开发也相当活跃。 丹参中具有活血化瘀活性的成分有两类脂溶性丹参酮类和水溶性丹参酚酸类。水溶性丹 参酚酸类容易被人体吸收，是丹参心血管药理作用的主要活性成分。药理研究表明丹参酚 酸类成分具有抗血小板聚集作用，抗血栓形成作用，改善微循环作用，抗氧化损伤作用和多 途径发挥心肌保护作用。三七总皂苷具有较好的活血化瘀作用，对改善脑血管循环、增加脑血流量有明显 的效果，是治疗脑梗死的有效制剂，近年发现，本品对心血管亦有良好的扩张作用，可降低 外周阻力、减少心肌耗氧量、促进侧枝循环、抑制血小板凝集，对冠心病心绞痛有较好的疗 效。现有三七总皂苷注射液具有较好的活血化瘀作用。
发明内容
本发明旨在提供一种治疗心脑血管病的药物组合物，该药物组合物能活血化瘀、 产生协同作用，疗效显著提高，克服了单一中药组分难以满足临床上治疗心脑血管疾病联 合用药的需求的不足，避免药物简单混合使用可能造成的副反应，从而提供一种临床上疗 效更好、更加方便的中药复方组合物。具体地，本发明的另一个目的在于提供一种治疗心脑血管病的药物组合物。本发明的另一个目的在于提供一种本发明所述的药物组合物在制备用于治疗心 脑血管病的药物中的应用。本发明的又一个目的在于提供一种药物制剂，该药物制剂包含本发明所述的药物 组合物。本发明的再一个目的在于提供一种处理丹参的方法。一方面，本发明提供一种治疗心脑血管病的药物组合物，所述药物组合物由按以
4下重量配比的原料制成三七总皂苷 1份，丹参1-200 份；其中，所述丹参须经选自水、醇、酮、醇水混合物以及酮水混合物的溶剂提取后浓 缩干燥处理；并且在上述重量配比中，所述丹参重量为以未经处理前丹参药材计入药的重量。优选地，在所述药物组合物中，两种原料的重量配比为，三七总皂苷1份丹参 5-150 份；进一步优选为，三七总皂苷1份丹参32. 5-97. 5份；最优选为，三七总皂苷1份丹参65份。优选地，根据本发明所述的药物组合物，对所述丹参药材的处理包括以下步骤1)将丹参粉碎，用溶剂将其浸泡，所述溶剂选自水、醇、酮、醇水混合物以及酮水混 合物；优选地，所使用的醇选自甲醇、乙醇及其混合物，所使用的酮为丙酮；2)然后采用热回流、温浸或渗漉法提取；3)收集提取液，浓缩，调节pH至2-4 ；和4)抽取上清液，减压浓缩至稠膏。进一步优选地，对所述丹参药材的处理包括1)取丹参药材，加3倍量95%乙醇浸泡6小时后，移至渗漉桶中，以95%乙醇渗 漉，收集10倍量渗漉液，回收乙醇，浓缩成稠膏备用；2)药渣再用30%乙醇渗漉，收集15倍量渗漉液，减压浓缩至适当体积，以稀盐酸 调节pH至2 4，边搅拌边加乙醇至含醇浓度85%，静置，取上清液，浓缩成稠膏；3)将步骤1)和2)中所制得的稠膏合并，减压干燥。另一方面，本发明提供所述的药物组合物在制备用于治疗心脑血管病的药物中的 应用，所述心脑血管病主要包括脑血栓、脑缺血、冠心病、心绞痛、心肌缺血、心衰和心律失
堂
巾ο再一方面，本发明提供一种药物制剂，所述药物制剂含有如前所述的药物组合物， 所述药物制剂的剂型选自胶囊剂、片剂、颗粒剂、滴丸、软胶囊剂、缓释片、分散片、口腔崩解 片、注射液、输液和粉针。另一方面，本发明提供一种处理丹参的方法，所述方法包括以下步骤1)将丹参粉碎，用溶剂将其浸泡，，所述溶剂选自水、醇、酮、醇水混合物以及酮水 混合物；2)然后采用热回流、温浸或渗漉法提取；3)回收浓缩，再调节pH至2-4，和4)抽取上清液，减压浓缩至稠膏。优选地，所述方法中使用的醇选自甲醇、乙醇及其混合物；所述处理方法中使用的 酮为丙酮。在一个具体的实施方案中，本发明所述的药物组合物的主要原料丹参，可利用以 下方法处理取丹参药材，粉碎，用水或乙醇、甲醇、丙酮或不同比例的乙醇-水、甲醇-水、丙酮-水溶液，采用热回流、温浸或渗漉法提取，收集提取液，减压回收有机溶液并浓缩至 适当体积，再采用稀酸调节PH值至2 4，放置适当时间后抽取上清液，减压浓缩至稠膏，备用。在一个具体的实施方案中，本发明所述的药物组合物的主要原料三七总皂苷，可 以直接从市场上购得；也可利用国家部颁标准WS3-B-3590-2001(Z)或WS3-B-3829-98的 制备方法获取；还可以采用以下方法从三七中提取，提取的方法包括以下步骤取三七药 材，用水或乙醇提取，收集提取液，浓缩或回收乙醇后的提取液过大孔吸附树脂，先用水或 5-20%的低浓度乙醇洗脱，除去溶于极性溶剂的杂质，弃去，再用30-95%的高浓度乙醇洗 脱，收集此高浓度乙醇洗脱液，将回收乙醇后的洗脱液干燥，即得三七总皂苷，其含量测定 如下色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流速1. Oml/ min ；检测波长为203nm ；柱温35°C ；流动相A为乙腈，B为水，梯度如下 对照品溶液的制备精密称取三七皂苷R1、人参皂苷Rgl和人参皂苷Rbl对照品 适量，加甲醇分别制成每HiL含0. 2mg三七皂苷Rl的溶液，每mL含0. 4mg人参皂苷Rgl的 溶液，每mL含0. 4mg人参皂苷Rbl的溶液。供试品溶液的制备精密称取本品约15mg，置IOmL量瓶中，加流动相溶解并稀释 至刻度，摇勻，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10 μ L，注入液相色谱仪，测 定，即得。另一方面，本发明提供了本发明所述的药物组合物在制备用于治疗心脑血管病的 药物中的应用，所述心脑血管病主要包括脑血栓、脑缺血、冠心病、心绞痛、心肌缺血、心衰 和心律失常。又一方面，本发明提供了一种药物制剂，所述药物制剂含有本发明所述的药物组 合物，所述药物制剂的剂型选自胶囊剂、片剂、颗粒剂、滴丸、软胶囊剂、缓释片、分散片、口 腔崩解片、注射液、输液和粉针。在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物可采用本领域技术人员已知的方法 将丹参的提取物与三七总皂苷混合均勻后，与任何一种或一种以上药剂学上辅料如淀粉、 糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉 钠、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、甘氨酸等混合制成的各种剂 型，例如，可制成胶囊剂、片剂、颗粒剂、滴丸、软胶囊剂、缓释片、分散片、口腔崩解片、注射液、输液、粉针等。再一方面，本发明提供了一种处理丹参的方法，该方法包括以下步骤1)将丹参粉碎，用溶剂将其浸泡，所述溶剂选自水、醇、酮溶剂中的一种或几种；2)然后采用热回流、温浸或渗漉法提取；3)回收浓缩，再调节PH至2-4，边搅拌边加入醇至醇浓度为85% ；和4)抽取上清液，减压浓缩至稠膏。优选地，所述方法中使用的醇选自甲醇、乙醇及其混合物；所述处理方法中使用的 酮为丙酮。与现有技术相比，本发明的具有以下的优越技术效果本发明所述的药物组合物原料来源易得，易于产业化，可根据需要制成各种剂型， 为临床提供更加方便、更加有效、质量更加可控的现代中药，为患者带来更多的利益，从而 产生巨大的社会效益。本发明所述的药物组合物含有丹参和三七总皂苷，能活血化瘀、产生协同作用，比 单用同剂量丹参或单用同剂量三七总皂苷效果均大大提高，经药效学试验证明其疗效显
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具体实施例方式以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅 用于说明本发明的目的，其不以任何方式限制本发明的范围。三七总皂苷从市场上购得(购自云南植物药业有限公司)。其中三七皂苷R1、人 参皂苷Rg1和人参皂苷Rb1总和为68. 6%。实施例1取丹参药材10kg，加3倍量95%乙醇浸泡6小时后，移至渗漉桶中，以95%乙醇 渗漉，收集10倍量渗漉液，回收乙醇，浓缩成稠膏(I)，备用；药渣再用30%乙醇渗漉，收集 15倍量渗漉液，减压浓缩至适当体积，以稀盐酸调节pH至3 4，边搅拌边加乙醇至含醇浓 度85%，静置24小时，取上清液，浓缩成稠膏(II)；稠膏I和II合并，减压干燥，即得丹参 提取物，备用。本发明药物的疗效由以下药效学试验证明1.实验材料1.1药物及试剂丹参提取物棕黄色粉末，每克提取物相当于6. 5克丹参药材，批号041120。三七总皂苷浅黄色粉末，批号20041102。复方丹参片剂，石家庄市华龙药业股份有限公司产品，批号20041004。用0. 5% CMC配成合适浓度的混悬液使用。丹七片由丹参、三七组成，每片含生药0. 5g，批号2120648，由北京同仁堂科技发 展股份有限公司制药厂产品，实验前用0. 5% CMC配成适浓度使用。氯化硝基四氮唑蓝(N-BT)批号041126，上海蓝季科技发展有限公司产品，用 PH7. 4磷酸盐缓冲液配成0. 5% N-BT溶液作心肌染色用。1. 2 仪器
7
心电图机ECG 6501/6511，日本电光工业株式会社产品。1. 3 动物大鼠=Wistar种，雌雄兼用，合格证号津实动准字第001号，由天津药物院动物室 提供。2.实验方法与结果2. 1正交设计结合金氏概率法筛选丹参与三七总皂苷抗心肌缺血的最佳配比选用健康雄性Wistar种大鼠，体重262 285g，按实验设计要求，随机分为16组， 每组4只，见表1。进行灌胃给药，每天1次，连续7天，末次给药后1小时，腹腔注射乌拉 坦0. 9g/kg麻醉，打开胸腔，结扎冠状动脉前降支。结扎后4小时，处死大鼠，取出心脏，在 结扎部位下将心室肌切成5片，置于0. 5% N-BT染色液中，振摇染色15分钟后取出，正常心 肌染为暗蓝色，梗塞心肌则不着色，分别称量正常和梗塞心肌的重量，计算梗塞面积百分比 (梗塞心肌重/梗塞心肌重+正常心肌重*100% )，观察药物的作用；用对梗塞面积的抑制 百分率[抑制％=(对照组梗塞％ -给药组梗塞％ )/对照组梗塞％ *100]为指标，求出各 组的Q值(Q = EAB/ (EA+EB-EAXEB)，规定Q > 1有协同作用)，结果见表2 表5。实验结果显示，丹参与三七总皂苷均有明显的抗心肌缺血作用，并有明显交互作 用，F检验结果分别为(丹参P < 0. 01、三七总皂苷P < 0. 05，A*B < 0. 05)，用金氏概率相 加法计算得最佳配比为丹参提取物三七总皂苷(10 1)，即丹参三七总皂苷(65 1)， 此配比下的实验结果，Q=L 20，表明两药预防心肌缺血有明显的协同作用。表1正交设计结合金氏概率法实验分组
丹参三七总皂苷
表4正交实验结果[L9CB4)]
实验号
列号
2
3
实验结果(梗塞百分率)
合计
因 素
2
YilYi2Yi3Yi4Yi14.5617.4118.2519.1069.3217.5415.2117.9418.2268.9117.8920.2714.6515.5868.3913.6514.2616.0219.0062.9313.9215.3013.3015.2057.7213.5115.5913.7212.5055.3218.0219.8017.1017.1972.11
1 2
3
4
5
6 7
1 1 1 2 2 2 3
1 2 3 1 2 3 1
1 2 3 2 3 1 3
1 2 3 3 1 2 2
10 表5方差分析 2. 2验证最佳配比抗心肌缺血的有效性在以上实验筛选结果的基础上，进一步采用结扎大鼠冠状动脉前降支造成大鼠心 肌缺血模型，对丹参提取物与三七总皂苷的不同配比进行实验研究，观察相同剂量下各配 比药物组成的作用。选取健康wistar种大鼠，雌雄兼用，体重220 260g。按性别、体重随机分为 模型对照组、样品1 7剂量组(丹参提取物与三七总皂苷比例分别为样品1(15 1)、 样品 2(10 1)、样品 3(5 1)、样品 4(2. 5 1)、样品 5(1 1)、样品 6(1 3)、样品 7(1 7))、阳性药丹七片4g生药/kg，共9组，进行灌胃给药，每天一次，连续7天，给药容 量均为lml/100g体重，对照组给予等容量蒸馏水，末次给药于手术前1小时灌胃给予，乌拉 坦0. 9g/kg腹腔注射麻醉后，记录结扎前心电图标准II导联，然后打开胸腔，结扎冠状动 脉前降支，分别记录结扎后5分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时标准II导联心电 图。观察动物心电图ST段的变化，用ST段值(mv)表示心肌缺血的程度。结扎后4小时， 处死大鼠，取出心脏，同上方法，计算梗塞区的百分比[梗塞心肌重/ (梗塞心肌重+正常心 肌重)X 100% ]，结果采用两组均数统计分析_t值法进行显著性检验，见表6。
11果显示，大鼠连续灌胃给药7天，与模型对照组比较，样品1(15 1)、样品 3(5 1)均明显抑制大鼠冠状动脉前降支结扎后ST段的升高，明显减少
大鼠梗塞心肌的重量百分比，表明对大鼠急性心肌缺血均有明显的保护作用。其中，样品 2 (丹参提取物与三七总皂苷比例为10 1，即丹参与三七总皂苷的比例为65 1)效果最 好。3.实验结论以上实验结果表明，样品1(15 1)、样品2(10 1)、样品3(5 1)连续灌胃给 药6天，对急性心肌缺血有明显保护作用，明显抑制高粘滞血症全血粘度的升高，其中，样 品2(丹参提取物与三七总皂苷比例为10 1，即丹参与三七总皂苷的比例为65 1)作用最佳。实施例2取丹参药材10kg，加3倍量95%乙醇浸泡6小时后，移至渗漉桶中，以95%乙醇 渗漉，收集10倍量渗漉液，回收乙醇，浓缩成稠膏(I)，备用；药渣再用30%乙醇渗漉，收集 15倍量渗漉液，减压浓缩至适当体积，以稀盐酸调节pH至3 4，边搅拌边加乙醇至含醇浓 度85%，静置24小时，取上清液，减压浓缩成稠膏(II)；稠膏I和II合并，加入三七总皂苷 0. 1kg，混合均勻，加入4. Okg熔融的聚乙二醇4000中，采用滴丸制备工艺，即制得含有100 份丹参和1份三七总皂苷的滴丸剂型的药物组合物。实施例3取丹参药材10kg，加3倍量95 %乙醇浸泡6小时后，移至渗漉桶中，以95 %乙醇渗 漉，收集10倍量渗漉液，回收乙醇，浓缩成稠膏(I)，备用；药渣加水煎煮，煎液滤过，滤液浓 缩至适当体积，以稀盐酸调节PH至3 4，边搅拌边加乙醇至含醇浓度85%，静置24小时， 取上清液，减压浓缩成稠膏(II)；稠膏I和II合并，加入三七总皂苷0.2kg，混合均勻，加入 2. 5kg熔融的聚乙二醇6000中，采用滴丸制备工艺，即制得含有50份丹参和1份三七总皂 苷的滴丸剂型的药物组合物。实施例4取丹参药材10kg，先用6倍量药用乙醇回流提取2小时，滤过，滤液回收乙醇至稠 膏(I)；药渣加10倍量50 %乙醇回流提取1. 5小时，滤过，药渣再加10倍量水煎煮1小时， 煎液滤过，合并二次滤液，减压浓缩至适当体积，以稀盐酸调节pH至3 4，边搅拌边加乙 醇至含醇浓度85%，静置24小时，取上清液，减压浓缩成稠膏(11)；稠膏〗*n合并，加入 三七总苷0. 5kg，糊精7kg，混合均勻，制粒，过筛，干燥，即制得含有20份丹参和1份三七总 苷的颗粒剂型的药物组合物；或将制得的颗粒经进一步压片，干燥，即制得含有20份丹参 和1份三七总皂苷的片剂剂型的药物组合物。实施例5取丹参药材10kg，先用6倍量药用乙醇回流提取2小时，滤过，滤液回收乙醇至稠 膏(I)；药渣加10倍量50%乙醇回流提取1.5小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至适当 体积，以稀盐酸调节pH至3 4，边搅拌边加乙醇至含醇浓度85%，静置24小时，取上清液， 减压浓缩成稠膏(II)；稠膏I和II合并，加入三七总皂苷lkg，微粉硅胶适量，混合均勻，采 用胶囊制备工艺，即制得含有1份丹参和1份三七总皂苷的胶囊剂型的药物组合物。实施例6取丹参药材1kg，先用5倍量药用乙醇在50°C温浸提取二次，每次5小时，滤过，滤 液回收乙醇至稠膏(I)；药渣加10倍量50%乙醇回流提取1.5小时，滤过，滤液浓缩，加入乙醇，静置使沉淀，取上清液，回收乙醇，浓缩成稠膏，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至适 当体积，以稀盐酸调节PH至3 4，边搅拌边加乙醇至含醇浓度85%，静置24小时，取上清 液，减压浓缩成稠膏(II)；稠膏I和II合并，减压干燥，粉碎，加入三七总皂苷5g，微晶纤维 素120g，羧甲基纤维素钠30g，微粉硅胶适量，混合均勻，压片，即制得含有200份丹参和1 份三七总皂苷的分散片剂型的药物组合物。
权利要求
一种治疗心脑血管病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由按以下重量配比的原料制成三七总皂苷1份，丹参 1 200份；其中，所述丹参须经选自水、醇、酮、醇水混合物以及酮水混合物的溶剂提取后浓缩干燥处理；并且在上述重量配比中，所述丹参重量为以未经处理前丹参药材计入药的重量。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，两种原料的重 量配比为，三七总皂苷1份丹参5-150份；进一步优选为，三七总皂苷1份丹参32. 5-97. 5份； 最优选为，三七总皂苷1份丹参65份。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，对所述丹参药材的处理包括以 下步骤1)将丹参粉碎，用溶剂将其浸泡，所述溶剂选自水、醇、酮、醇水混合物以及酮水混合物；优选地，所使用的醇选自甲醇、乙醇及其混合物，所使用的酮为丙酮；2)然后采用热回流、温浸或渗漉法提取；3)收集提取液，浓缩，调节pH至2-4;和4)抽取上清液，减压浓缩至稠膏。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，对所述丹参药材的处理 包括1)取丹参药材，加3倍量95%乙醇浸泡6小时后，移至渗漉桶中，以95%乙醇渗漉，收 集10倍量渗漉液，回收乙醇，浓缩成稠膏备用；2)药渣再用30%乙醇渗漉，收集15倍量渗漉液，减压浓缩至适当体积，以稀盐酸调节 pH至2 4，边搅拌边加乙醇至含醇浓度85%，静置，取上清液，浓缩成稠膏；3)将步骤1)和2)中所制得的稠膏合并，减压干燥。
5.权利要求1-4中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗心脑血管病的药物中的 应用，所述心脑血管病主要包括脑血栓、脑缺血、冠心病、心绞痛、心肌缺血、心衰和心律失堂巾ο
6.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂含有权利要求1-5中任一项所述的药物 组合物，所述药物制剂的剂型选自胶囊剂、片剂、颗粒剂、滴丸、软胶囊剂、缓释片、分散片、 口腔崩解片、注射液、输液和粉针。
7.—种处理丹参的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤1)将丹参粉碎，用溶剂将其浸泡，，所述溶剂选自水、醇、酮、醇水混合物以及酮水混合物；2)然后采用热回流、温浸或渗漉法提取；3)回收浓缩，再调节pH至2-4，和4)抽取上清液，减压浓缩至稠膏。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法中使用的醇选自甲醇、乙醇及其混合物；所述处理方法中使用的酮为丙酮。
全文摘要
本发明提供了一种治疗心脑血管病的药物组合物，所述药物组合物的主要原料为三七总皂苷和丹参，其质量比为1∶(32.5-97.5)，其中，在上述重量配比中，所述丹参为经处理后入药的重量，其处理方法包括以下步骤将丹参粉碎，用溶剂将其浸泡，所述溶剂选自水、醇、酮溶剂中的一种或几种；然后采用热回流、温浸或渗漉法提取；回收浓缩，再调节pH至2-4，边搅拌边加入醇至醇浓度为85％；抽取上清液，减压浓缩至稠膏。本发明还提供了所述药物组合物在制备治疗心脑血管药物中的应用。本发明还提供了含有本发明所述药物组合物的药物制剂。
文档编号A61P9/06GK101926848SQ20091006936
公开日2010年12月29日 申请日期2009年6月19日 优先权日2009年6月19日
发明者侯文彬, 单琪, 岳南, 张铁军, 许浚, 赵专友 申请人:天津药物研究院