专利名称：一种含非布索坦的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有非布索坦的药物组合物，适用于治疗尿酸过高症。尤其是利 用特定添加剂增强稳定性以及用小颗粒的非布索坦制备的制剂，具有稳定的、良好溶出度， 能保证活性成分快速充分的释放。
背景技术：
痛风是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸在体内蓄积，导致尿酸 盐结晶在关节及各脏器沉淀。目前临床治疗痛风药主要分为促进尿酸排泄和抑制尿酸生 成，并采用适当措施改善相关症状。随着人民生活水平的提高，主要是各种动物性食品在饮 食结构中的比重逐渐增加，使得原来少见的痛风患病率与日俱增。如何开发一种有效、安全 而且服用方便的药物成了继续解决的一个问题。几十年来，别嘌呤醇是临床上唯一的一个 用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，但需要重复大剂量 给药来维持较高的药物水平，同时造成药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。非布索坦(Febuxostat)为新型的非嘌呤类X0R酶抑制剂，其对X0R具有高度的选 择性，可以减少尿酸生成，对绝大多数患有痛风和高尿酸血症的病人有效，能够使血尿酸水 平下降并稳定在6.0mg/dl以下，减少急性痛风发作。非布索坦较别嘌呤醇，具有很高的选 择性、安全性和更强的活性。然而，非布索坦为难溶性药物，提供一种稳定的，提高生物利用度的制剂至关重 要。CN03806919的专利公开了一种含有单一晶型的固体制剂，提到使用最稳定的晶型也无 法得到溶出曲线偏差小的制剂。溶出速率上的差异直接导致活性成分起效的时间。因此，寻找有效的途径，提供一种稳定的，溶出迅速的非布索坦制剂是十分迫切 的。
发明内容
申请人:意外的发现通过减小非布索坦的粒径，能够提高其溶出度生物利用度，并 获得良好的溶出性能。申请人同时发现通过添加少量的表面活性剂能够使非布索坦制剂稳 定的迅速溶出。一种含有非布索坦的药物组合物，含有非布索坦及表面活性剂。本发明公开的药物组合物中非布索坦为晶体形式，其X-射线粉末衍射图在2 e为 6. 80士0. 2，10. 04士0. 2，11. 00士0. 2，13. 56士0. 2，15. 72士0. 2，17. 60士0. 2，20. 34士0. 2， 22. 08士0. 2,23. 72士0. 2,24. 72士0. 2,25. 34士0. 2。本发明公开的药物组合物，非布索坦的粒径(D90)小于150微米。本发明公开的药物组合物，含非布索坦80mg或120mg。本发明公开的药物组合物，进一步含有选自填充剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、粘合 剂、助流剂和螯合剂的一种或多种药学上可接受的载体。本发明公开的药物组合物，表面活性剂含有吐温-80、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油甘油醚中的一种或几种。本发明公开的药物组合物，表面活性剂是以粘合剂或润湿剂的方式加入的。本发明公开的药物组合物为片剂形式。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但并不局限于下述的实施例。实施例1 制备方法将聚维酮K30、吐温-80溶于一定量的乙醇，作为粘合剂；将处方量的非布索坦与 乳糖、微晶纤维素羟丙纤维素，混合后加入上述粘合剂，搅拌制剂；在40-6(TC温度条件下 干燥得干颗粒；将干颗粒，用整粒机整粒，并加入硬脂酸镁，压片，15%欧巴代水分散体包 衣，包装，即得。实施例2
制备方法将SDS溶于一定量的热水，加入淀粉，制成10%淀粉浆，作为粘合剂；将处方量的 非布索坦与乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素，混合后加入上述粘合剂，搅拌制剂；在40-60°C 温度条件下干燥得干颗粒；将干颗粒整粒，并加入硬脂酸镁，压片，15%欧巴代水分散体包 衣，包装，即得。实施例3 随 85G __
制成1000片制备方法将聚氧乙烯蓖麻油甘油醚(Cremophore EL)溶于一定量的纯化水，作为润湿剂； 将处方量的非布索坦与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠，混合后加入上述润湿剂，搅 拌制剂；在40-60°C温度条件下干燥得干颗粒；将干颗粒整粒，并加入硬脂酸镁，压片，15%欧巴代水分散体包衣，包装，即得。实施例4 制备方法将聚氧乙烯40硬脂酸酯溶于一定量的纯化水，作为润湿剂；将处方量的非布索坦 与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠，混合后加入上述润湿剂，搅拌制剂；在40-60°C温 度条件下干燥得干颗粒；将干颗粒，用整粒机整粒，并加入硬脂酸镁，压片，15%欧巴代水分 散体包衣，包装，即得。注实施例1-4例中使用的非布索坦均为X晶型，经微粉化处理，D90小于150微 米。实施例5 制备方法
将SDS溶于一定量的热水，加入淀粉，制成10%淀粉浆，作为粘合剂；将处方量的 非布索坦与乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素，混合后加入上述粘合剂，搅拌制粒；在40_60°C 温度条件下干燥得干颗粒；将干颗粒整粒，并加入硬脂酸镁，压片，15%欧巴代水分散体包 衣，包装，即得。实施例6
制成1000片、制备方法制备10%淀粉浆，作为粘合剂；将处方量的非布索坦与乳糖、微晶纤维素、羟丙纤 维素、SDS，混合后加入上述粘合剂，搅拌制粒；在40-6(TC温度条件下干燥得干颗粒；将干 颗粒整粒，并加入硬脂酸镁，压片，15%欧巴代水分散体包衣，包装，即得。实施例7 制备方法制备10%淀粉浆，作为粘合剂；将处方量的非布索坦与乳糖、微晶纤维素、羟丙纤
维素，混合后加入上述粘合剂，搅拌制粒；在40-60°C温度条件下干燥得干颗粒；将干颗粒整粒，并加入硬脂酸镁，压片，15%欧巴代水分散体包衣，包装，即得。实施例8将实施例1-4和对比实施例1-3置(75% 士5%，40°C 士2°C )条件下，进行初步稳 定性考察，检查15min时溶出度(桨法，900ml，水，50转)。结果见下表。
因此，从表所示的结果可以看出，本发明的组合物提供的非布索坦片溶出相对稳 定，迅速，同时其他各项检验结果也证明由该组合物制备的制剂很稳定，因此是一种优良的 制剂。
权利要求
一种含有非布索坦的药物组合物，其特征在于含有非布索坦和表面活性剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的非布索坦为晶体形式，其X-射线粉末衍射图在2 θ 为 6. 80士0. 2，10. 04士0. 2，11. 00士0. 2，13. 56士0. 2，15. 72士0. 2， 17. 60士0. 2,20. 34士0. 2,22. 08士0. 2,23. 72士0. 2,24. 72士0. 2,25. 34士0. 2。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述非布索坦的粒径(D90)小于150 微米。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于含非布索坦80mg或120mg。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于含有选自填充剂、稀释剂、崩解剂、润 滑剂、粘合剂、助流剂和螯合剂的一种或多种药学上可接受的载体。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述表面活性剂选自吐温-80、十二烷 基硫酸钠、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油甘油醚中的一种或几种。
7.如权利要求1-7所述的药物组合物，其特征在于为片剂形式。
全文摘要
本发明公开了一种含有非布索坦的药物组合物，含有非布索坦和表面活性剂，能够稳定的，迅速的溶出，适用痛风的治疗。
文档编号A61K47/34GK101862326SQ20091008225
公开日2010年10月20日 申请日期2009年4月20日 优先权日2009年4月20日
发明者尚丽霞 申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司