专利名称：：一种脑靶向抗癌药物及其制备方法
技术领域：
：本发明是一种脑靶药物及其制备方法，更具体的说涉及-J种脑靶向抗癌药物及其制备方法。
背景技术：
：随着医学的进步，普通传染病逐渐被控制，恶性肿瘤成为常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一，其死亡人数仅次于心血管病，严重威胁着人们的生命，各国都投入大量人力和物力进行研究。我国的肿瘤研究也受到政府的重视，控制癌症已成为我国卫生战略重点之一。目前，对于肿瘤的治疗主要有手术治疗、化学药物治疗、放射治疗等方法，其中化学治疗在肿瘤治疗上的地位不可动摇。但是，抗肿瘤药物对正常细胞和肿瘤细胞的选择性差异及肿瘤细胞耐药性问题是目前临床肿瘤治疗的两大难题。传统的肿瘤药物在临床上己被广泛运用，但这些药物作用大多是非选择性的，在杀伤癌细胞的向时，或多或少地对机体正常细胞，特别对增殖旺盛的细胞有杀伤作用。同时，由于给药后自由地分布于体内，而不是定向分布于药理学的受体，通常只有小部分药物到达靶器官靶组织靶细胞。要提高靶区药物浓度，提高药物疗效就必须提高给药剂量，这同时又增大了药物的毒副作用，对主要器官也有较大损伤，毒副作用大，病人顺应性差。因此，开发出更有效而毒性较低的抗癌药物，特别是治疗生长缓慢的实体瘤、肺癌和脑癌的药物，仍然是一个迫切需要解决的问题。龙脑z异龙脑是常用中药，其味辛，性苦、凉，归心肺经。能"通诸窍，散忧火"，"芳香走窜，引药上行"，"独行则势弱，佐使则有功"，故在医治祌魂、惊厥诸证的开窍方中常可见到。现代研究表明，龙脑是一小分子脂溶性单萜类物质，口服后胃肠道能迅速吸收，并很快透过血脑屏障。服用5分钟后即可在脑组织中测到，且在脑组织中的蓄积时间较脑外组织长，蓄积量也相当高，并且已证实龙脑能够增加伊文氏蓝、泛影葡胺、庆大霉素等药物透过血脑屏障在脑内的浓度。故借助龙脑及异龙脑对抗癌药物维甲酸进行结构修饰，所得新化合物有较好的趋脑性。
发明内容本发明的目的在于提供一种脑耙向抗癌药物以及其制备方法。本发明的目的通过如下技术方案来实现一种脑靶向抗癌药物为维甲酸和龙脑或异龙脑的酯化产物，其结构式如下3(I)其中，Rl为龙脑或异龙脑的羟基官能团。合成脑靶向抗癌药物其具体步骤在于A.将维甲酸和草酰氯发生酰氯化反应，得到维甲酰氯；B.龙脑或异龙脑分别与维甲酰氯反应得到维甲酸龙脑脂和维甲酸异龙脑脂;C.通过硅胶柱层析方法得到维甲酸龙脑脂和维甲酸异龙脑脂的单体。龙脑以及异龙脑包括其光学异构体分别如下2S2R2S2R歩骤A所述的酰氯化反应在避光条件下进行，反应温度为-56(TC，反应结束后采用3070°C减压蒸馏以除去过量草酰氯。步骤B所述的龙脑或异龙脑分别与维甲酰氯反应避光条件下进行，反应温度为0-90°C，反应结束后采用307(rC减压蒸馏以除去反应溶剂。歩骤C所述的硅胶柱层析的流动相为，石油醚、乙醚、乙酸乙酯、三氯甲烷、丙酮中的一种或多种的混合溶剂。歩骤A和歩骤B所述的反应溶剂为苯、二乙胺、三乙胺、吡啶、二甲基亚砜、—=氯甲烷中的一种或几种的混合物。有益技术效果龙脑和异龙脑能提高血脑屏障的通透性，促进药物透过血脑屏障，是其辛香走窜，引药上行，开窍醒神的药理学基础之一，龙脑和异龙脑的化合物能够有效的透过血脑屏障，使药物到达脑靶器官靶组织靶细胞，通过结构修饰形成的药物的靶向作用(Drugtargeting)可使药物按预定目标达到某器官或组织，增加药物在靶位的利用度，同时减小在其它部位，尤其是易显现毒性的部位的作用，闲而，药物靶向是一个重要的研究领域。这类新药可以克服抗肿瘤药毒性大的弱点，提高药物的安全性，有效性，可靠性和患者顺应性，为癌症的治疗开辟一条新路。具体实施例方式实施例1维甲酰氯的合成取维甲酸30.0g(100mmo1)，加无水苯300ml和草酰氯lOml(lOOmmol)，于30-40。C避光搅拌回流2小时，然后3070。C减压蒸馏以除去过量草酰氯，得红棕油状维甲酰氯。实施例2维甲酸龙脑脂的合成及纯化称取龙脑1.54g(l(Vmol)，以无水苯30mL溶解，避光条件下将用无水苯溶解的维甲酰氯缓慢滴加入到上述体系中，室温(3CTC)搅拌3h。采用柱层析(硅胶)，以石油醚为流动相。分离得到3个化合物，分别为右旋维甲酸龙脑脂，共l.Olg，收率11.1%，纯度94.0%;左旋旋维甲酸龙脑，共l.llg，收率12.3%，纯度97.5%。实施例2维甲酸异龙脑脂的合成及纯化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>称取异龙脑1.54g(lOjiimol)，以无水苯30ml溶解，避光条件下将用无水苯溶解的维甲酰氯缓慢滴加入到上述体系中，室温(30'C)搅拌3h。采用柱层析(硅胶)，以石油醚为流动相。分离得到2个化合物，分别为左旋维甲酸异龙脑脂，共1.30g，收率14.4%，纯度93.3%;左旋维甲酸异龙脑脂，共U4g，收率12.6%，纯度97.0%。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>权利要求1、一种脑靶向抗癌药物，其特征在于其结构通式为其中，R1为龙脑或异龙脑的羟基官能团。2、根据权利要求1所述的脑靶向抗癌药物，其特征在于龙脑或异龙脑的结构式为，2S2R2S2R3、一种如权利要求l所述脑靶向抗癌药物的制备方法，其具体歩骤在于A.将维甲酸和草酰氯发生酰氯化反应，得到维甲酰氯；B.龙脑或异龙脑与维甲酰氯反应得到维甲酸龙脑脂及其光学异构体或维甲酸异龙脑脂及其光学异构体；C.通过硅胶柱层析方法得到维甲酸龙脑脂及其光学异构体或维甲酸异龙脑脂及其光学异构体的单体。4、根据权利要求3所述的脑靶向抗癌药物的制备方法，其特征在于步骤A所述的酰氯化反应在避光条件下进行，反应温度为-56(TC，反应结束后采用307(TC减压蒸馏以除去过量草酰氯。5、根据权利要求3所述的脑靶向抗癌药物的制备方法，其特征在于歩骤B所述的龙脑或异龙脑分别与维甲酰氯反应避光条件下进行，反应温度为090°C，反应结束后采用3070°C减压蒸馏以除去反应溶剂。6、根据权利要求3所述的脑靶向抗癌药物的制备方法，其特征在于歩骤C所述的硅胶柱层析的流动相为，石油醚、乙醚、乙酸乙酯、三氯甲垸、丙酮中的一种或多种的混合溶剂。7、根据权利要求3所述的脑靶向抗癌药物的制备方法，其特征在于步骤A和歩骤B所述的反应溶剂为苯、二乙胺、三乙胺、吡啶、二甲基亚砜、三氯甲烷中的一种或几种的混合物。全文摘要本发明公开了一种脑靶向抗癌药物及其制备方法，本发明涉及结构式为(右上)的一种脑靶向抗癌药物。其中，R1为龙脑或异龙脑的羟基官能团。该类化合物能够有效的透过血脑屏障，使药物到达靶器官靶组织靶细胞，提高靶区药物浓度，增加了药物的疗效，降低了给药量，避免了对其他器官的损伤，龙脑和异龙脑的衍生药物用治某些颅脑病变具有重要的临床意义。文档编号A61K31/12GK101647791SQ20091010472公开日2010年2月17日申请日期2009年8月28日优先权日2009年8月28日发明者李钰婷,王海军,罗维早,瑶覃,勇阳申请人:重庆市中药研究院