专利名称：治疗腹泻的中药组合物和中药药物及其制备方法
技术领域：
本发明提供一种中药组合物和含有该组合物的中药制剂及其制备方法，其 是一种可以治疗腹泻的中药组合物，尤其适用于小儿腹泻，是一种安全有效的 儿科用药。
背景技术：
儿童人数众多，受关注度高，家长选择药物治疗的愿望强烈。2005年我国 0 7岁儿童人口占国内总人口的12.4%，总数约为1.6亿。而流行病学数据显示， 我国0 7岁儿童患病率为16.3%。众所周知，儿童尤其是低龄儿童由于其生理 特点腹泻患病比例高，次数频繁，因此用于治疗小儿腹泻的药物有巨大的市场。 腹泻病也主要见于儿童，尤其是5岁以下儿童发病率最高，根据WHO 2004的 资料，5岁以下儿童中，每年发生腹泻基本在1.3亿人次以上，因腹泻造成的病 死患儿约320万，小儿腹泻主要发生在发展中国家以及不发达国家例如亚、非、 拉地区。腹泻由小儿的生理特征决定的，基本不可避免。孩子的胃肠道尚未发 育成熟，特别是胃酸比成人低，杀菌能力差；各种消化酶也比成人分泌得少， 这不利于食物的消化，容易引起消化不良，与成人对比，儿童胃肠道的负担相 对较重，更容易发生消化功能紊乱。
当前儿童用药品种规格少，尚满足不了临床需要；抗感染用药占儿童用药 市场的比例较大，副作用比较大，导致抗生素滥用；而治疗小儿腹泻的药物例 如蒙脱石、微生态制剂、部分中药制剂等近几年有一定的发展，市场销售良好。 中医药在儿科领域有一定优势，但中成药品种特别是临床使用面广，大家充分认可的中成药品种占儿童用药市场的比例较小；剂型单一，不能满足临床需要,
普通片、胶囊、针剂等传统剂型仍是儿童用药的主要剂型，小儿用药方面的不
利因素很多，例如顺应性差等；正是由于儿童用药的特点造成适用于儿童的药 物数据积累少，很多小儿用药量都是成人计量折算得到，这样不可避免地存在 很大的用药安全隐患。
治疗小儿腹泻的同类品种市场情况
1、 抗生素加补液治疗目前小儿腹泻应用各种抗生素的现象非常普遍，而 实际上小儿腹泻约一半以上为病毒所致，或者由于饮食不当引起，或由于冷热 情况导致，对这些原因引起的腹湾，抗生素药物不但无效还会杀死肠道中的正 常菌群，引起菌群紊乱，加重腹泻。
2、 蒙脱石类制剂为口服制剂，通过吸附消化道内壁的毒素、保护消化道 黏膜起效。市场反应良好，但口服用药有顺应性问题，对因治疗较差，使用不 当可能导致小儿便秘等。
3、 微牛态制剂主要是双歧杆菌、乳酸杆菌、益生元优质低聚糖等，多为 口服制剂，仍存在用药顺应性的问题。目前常用的微生态制剂有米雅BM、丽珠 肠乐及金双枝、整肠生、培菲康及贝飞达、乳酸菌素、益生元、妈咪爱等，主 要针对胃肠功能失调等腹泻，使用范围有较大限制。
4、 部分中药制剂主要的同类产品有山西亚宝的"丁桂儿脐贴"、"小儿腹 泻外敷散"等。"丁桂儿脐贴"为纯中药贴剂，载药量小，反复使用效果差，并 且仍存在一定的过敏等不良情况。
因此，本领域急需发明一种适用于儿童的纯正的中药制剂，目的是可以治 疗小儿腹泻，并且具有用药儿童顺应性好，副作用小，不存在安全隐患等优点， 弥补目前儿童治疗腹泻的中药制剂的市场缺陷，更好地为儿童的身心健康做出 实质性的贡献。
发明内容
本发明经过大量的实验，研制出一种适合儿童的具有治疗腹泻的中药组合 物含含有该组合物的中药制剂及其制备方法，该组合物成分简单、疗效确切、 具有儿童用药的顺应性好、几乎没有副作用的特点。
本发明目的在于提供一种中药组合物，该组合物具有明确的治疗腹泻的效 果，尤其适用于小儿腹泻。
本发明目的在于提供一种含有该中药组合物的药物制剂，该制剂具有治疗小 儿腹泻的效果，对小儿腹泻的中药制剂的研究进一步提供有针对性的指导意义。 本发明的目的还在于提供上述中药组合物在制备治疗腹泻的药物中的用途； 以及，本发明还提供了含有该中药组合物的药物制剂在治疗腹泻方面的应用。 本方面的中药组合物以及含有该组合物的药物尤其适用于儿童腹泻。 本发明提供了一种中药组合物，该组合物至少包括0.5 5重量份的胡椒和 0.5 1.5重量份吴茱萸；所述的胡椒和吴茱萸为该两种中药材粉末的混合物，或 为该药材的挥发油及该药材经水提醇沉后的提取物的混合物。
为了更清楚地限定提取物，以收率为测定指标，以药材的重量为100%计， 经过水提醇沉后，收率达到大约3~30%wt的(浸膏收率约7.8°/。)提取物为本发 明上述的提取物，而挥发油的收率大约为0.5 5Mwt。
经过大量的实验，发明人发现，在上述组合物的基础上再增加1 3重量份的 砂仁和/或0.5~1.5重量份的陈皮，组合物的配方治疗腹泻效果更好。
因此，本发明还提供了一种中药组合物，该组合物包括0.5 5重量份的胡椒、 0.5 1.5重量份吴茱萸和1 3重量份的砂仁；上述的胡椒、吴茱萸和砂仁为该三 种中药材粉末的混合物，或为该三种药材的挥发油及该三种药材经水提醇沉后 的提取物的混合物；以药材的重量为100%计，水提醇沉后的提取物的收率为 3~30%wt、挥发油收率为0.5~5%wt。
本发明还提供了一种中药组合物，该组合物包括0.5~5重量份的胡椒、 0.5 1.5重量份吴茱萸和0.5 1.5重量份的陈皮；上述的胡椒、吴茱萸和陈皮为该三种中药材粉末的混合物，或为该三种药材的挥发油及该三种药材经水提醇沉
后的提取物的混合物；以药材的重量为100%计，水提醇沉后的提取物的收率为 3~30%wt、挥发油收率为0.5~5%wt。
因此，本发明还提供了一种中药组合物，该组合物包括0.5~5重量份的胡椒、 0.5 1.5重量份吴茱萸、1 3重量份的砂仁和0.5~1.5重量份的陈皮；上述的胡椒、
吴茱萸、砂仁和陈皮为该四种中药材粉末的混合物，或为该四种药材的挥发油 及该四种药材经水提醇沉后的提取物的混合物；以药材的重量为100%计，水提 醇沉后的提取物的收率为3 30%wt、挥发油收率为0.5~5%wt。
本发明上述的0.5~5重量份的胡椒、0.5~1.5重量份吴茱萸以及在此二种组 方基础上再增加1 3重量份的砂仁和/或0.5~1.5重量份的陈皮的组方，这些重量 份的中药组合均为可以达到本发明的治疗腹泻尤其是小儿腹泻的治疗效果的配 方配比，而且上述中药可以是这些药材的原料的混合例如原药材直接粉碎成粉 末后的组合形式入药，也可以是提取物的形式入药，该提取物的形式优选指的 是各药材的挥发油和水提醇沉后得到的提取物的混合。以上均可以得到具有治 疗腹泻尤其是小儿腹泻的中药组合物。
上述的0.5 5重量份的胡椒、0.5~1.5重量份吴茱萸以及在此二种组方基础 上再增加1~3重量份的砂仁和/或0.5~1.5重量份的陈皮的组方，其配比优选是 1.5 2.5重量份的胡椒、0.5 1.5重量份吴茱萸以及在此二种组方基础上再增加 1.5 2.5重量份的砂仁和/或0.5 1.5重量份的陈皮。
本发明上述的胡椒包括黑胡椒和白胡椒，从药效的角度考虑，优选白胡椒。
在本发明的优选实施例中，提供了一种治疗小儿腹泻的中药组合物，包括 白胡椒2重量份和吴茱萸l重量份。
在本发明的另一优选实施例中，还提供了一种治疗小儿腹泻的中药组合物， 包括白胡椒2重量份、吴茱萸l重量份和砂仁2重量份。
在本发明的再一优选实施例中，还提供了一种治疗小儿腹泻的中药组合物， 包括白胡椒2重量份、吴茱萸l重量份和陈皮l重量份。在本发明的又一优选实施例中，还提供了一种治疗小儿腹泻的中药组合物， 包括白胡椒2重量份、吴茱萸1重量份、砂仁2重量份和陈皮1重量份。
上述的白胡椒均可用黑胡椒替换或者二者(黑胡椒、白胡椒)的混合，同 样可以达到治疗小儿腹泻的疗效和作用。
上述的白胡椒、吴茱萸、砂仁和/或陈皮均为各种中药材的原料药直接粉碎 成粉末的混合物，或者是各种中药材的原料药经过提取得到的挥发油(收率大
约1.25。/。wt，以原药材的重量为100y。wt计)以及经过水提醇沉后得到的提取物 的混合物(收率大约为3 30%wt，若提取物浓缩成浸膏，则收率约7.8%)。 本发明组合物配方配比是在对大量的实验数据总结的基础上筛选形成的， 该配方配比的筛选试验以药物贴剂为例(简称为药物帖)摘录如下
药物贴1:胡椒200g、吴茱萸100g、砂{:二 200g;
药物贴2:胡椒240g、吴茱萸120g、砂{::160g、陈皮80g;
药物贴3:胡椒200g、吴茱萸100g、砂t二 200g、陈皮100g;
药物贴4:胡椒160g、吴茱萸120g、砂{::220g、陈皮100g;
药物贴5:胡椒180g、吴茱萸360g、丁香48g;
药物贴6:胡椒40g、吴茱萸240g、砂t:200g、陈皮120g;
药物贴7:胡椒360g、吴茱萸80g、砂仁腦g、陈皮60g;
药物贴8:胡椒300g、吴茱萸40g、砂仁160g、陈皮100g;
药物贴9:胡椒400g、吴茱萸200g。
经过多指标测试和实验验证，以上均具有治疗腹泻的作用，但是以药物贴3 的技术方案为最优方案。
本发明还提供了上述的中药组合物的制备方法，该方法包括 取各中药材加水1 20倍量(重量倍)提取挥发油，收集挥发油和蒸馏后水 液，备用；药渣加水煎煮，滤过，合并滤液及蒸馏后的水溶液，浓縮至中药材 总重量的1/10 1/2 (约1/5左右)，加乙醇使含醇量达50。/。wt 95。/。wt (优选大约 70%wt)，放置，滤过，滤液回收乙醇，以各药材的重量为100%计，该提取物为水提醇沉后收率在3~30%Wt时得到的提取物即为该中药提取物。
例如，在本发明的优选实施例中，该中药组合物包括胡椒200g、吴茱萸100g、 砂仁200g、陈皮100g，该胡椒优选白胡椒；该中药组合物的制备方法包括-
取胡椒200g、吴茱萸100g、砂仁200g、陈皮100g，加水2 15倍量(重量 倍)提取挥发油，大约2 6小时，收集挥发油〔挥发油收率大约为1.25%)和蒸 馏后水液，备用；药渣加水煎煮，优选煎煮2 4次，每次加大约5 10倍量(重 量倍)水，煎煮大约1 3小时，优选大约1.5小时，滤过，合并滤液及蒸馏后的 水溶液，浓縮至约120L左右(该浸膏的收率大约为7.8%)，静置，冷至室温后 加乙醇使含醇量达65 75。/owt，优选大约70%，搅匀，放置过夜；滤过，滤液回 收乙醇，回收后水液收干膏，粉碎成细粉即得。
上述方法得到的中药组合物经药学实验测试具有明确的治疗腹泻的作用， 尤其适用于儿童腹泻。
本发明还提供了一种中药药物，该药物为治疗腹泻的外用制剂，该中药药 物包含治疗有效量的上述的中药组合物，以及还包含药学可接受的外用辅料。
在本发明的优选实施例中，所提供的中药药物主要是外用制剂的剂型，包 括凝胶剂、涂膜剂、膏剂、贴剂的等外用制剂，所述的膏剂包括软膏剂、硬膏 剂等，所述的贴剂包括湿敷贴剂、凝胶贴、橡胶贴膏等。
本发明上述含有中药组合物的中药药物的制备方法包括
将外用辅料溶解；
将中药组合物粉碎成细粉；
将上述细粉与上述外用辅料混合，制成该中药药物所需的外用制剂即可。 以下分别以几种常规的外用药物剂型为例，提供含有本发明的上述中药组 合物的这些常规外用制剂的制备方法。 贴剂
取纯化水560-840，加入山梨醇32-48份与甘油15-35份溶解搅拌后，加入 羟甲基纤维素钠21-39份，适当加热搅拌，得溶液I，吐温-8028-48份与上述细粉(过100目筛)混合研磨得溶液II，将溶液II缓缓加入溶液I中，并不断研磨，
补加纯化水400-600份，通过胶体磨研制至均匀无色点，放置出气，再铺到涂有 石蜡的模板上，厚度为3mm，经50-7(TC干燥成膜片，测含量后经紫外灭菌切割 成贴片，包装即得。 橡胶膏剂.-
将生橡胶100份切成适宜大小的条块，在炼胶机中炼成网状胶片，并摊开 放冷，将网状胶片浸入300份汽油中，浸泡18小时，至完全溶胀成凝胶状，将 凝胶移入打膏桶内搅拌3-4小时后，依次加入凡士林10份和羊毛脂25份和松香 合植物油5份，氧化锌制成基质，再加入上述干粉，继续搅拌，成均匀膏桨时， 滤过，涂布，回收溶剂，切割加衬，封装，即得。
膏药
取植物油110-350份置锅内，用武火炼至滴水成珠，另取红丹50份加入植 物油中，搅匀，将膏浸泡于水中，取膏用温火熔化，加入上述药物细粉，搅匀， 分摊于背衬材料上，即得。
软膏剂
取适量明胶加5-8倍的水使充分溶胀，沥取多余的水，加甘油，6(TC加热使 充分溶解，蒸去水分，加入上述药物细粉，充分混匀，搅拌至软硬适中，色泽 一致的软膏状，制丸，贴于无纺布上，即得。
凝胶剂
取上述配方量的药材，加水10倍量提取挥发油4小时，收集挥发油和蒸馏 后水液，备用；药渣加水煎煮2次，每次加8倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合 并滤液及蒸馏后的水溶液，浓縮至约120L左右，静置；冷至室温后加乙醇使含 醇量达70%，搅匀，放置过夜。滤过，滤液回收乙醇，回收后水液收干膏，粉 碎成细粉即得。加入10%的1， 2-丙二醇和5%的卡波姆，氢氧化钠溶液调PH6.0， 搅拌均匀，灌装，即得凝胶剂。
本发明所涉及的细粉均为可以过100目筛的粉末。本发明还提供了上述中药组合物和制剂在制备治疗腹泻的药物中的用途； 尤其提供了上述中药组合物和制剂在制备治疗小儿腹泻的药物中的用途。
小儿腹泻主要指的是年龄在14岁以下的人群的腹泻，尤其指的是年龄低于 12岁的儿童的腹泻。
一、药效学试验研究
1、实验材料
1.1药物样品l-9组均为棕褐色膏体，含生药量1.5g/g。阳性药物丁 桂儿脐贴，山西亚宝药业集团股份有限公司生产，批号080525，规格L6g/ 贴扶他林，北京诺华制药有限公司生产，批号X0855，规格20克0.2克
(以双氯芬酸钠计)
1.2动物昆明种小鼠，体重19 25g，雌雄各半。
1.3试剂硫化钠规格500g/瓶，分析纯，由天津市科密欧化学试剂有限 公司生产，批号20070201，称取8g加入100ml生理盐水，配制8°%硫化钠溶 液供实验用。生理盐水规格500ml/瓶，无色澄明液体，由四川科伦药业股份 有限公司生产，批号B070414。甲基橙冰醋酸规格500ml/瓶，分析纯， 由中国成都化学试剂厂产品，批号20060523，吸取冰醋酸0.3ml加入生理盐水 至50ml，配成0.6%醋酸溶液供实验用。
1.4仪器FA1004型电子天平，量程:100g，精密度:0.1mg，上海良平仪器仪 表有限公司生产；分光光度仪。
2、实验方法和结果
2.1对小鼠胃排空运动的影响
2丄1方法取昆明种小鼠120只，给药前24h剪去小鼠背部长毛，然后用8 %硫化钠溶液对其脱毛处理，脱毛面积2.5cmx2.5cm。第二天将脱毛且皮肤无破 损的小鼠按体重性别随机分成12组，每组10只，雌雄各半。阳性对照组贴6.4g/kg 体重，模型对照组和阴性组涂抹生理盐水10ml/kg体重，药物l-9组分别涂抹药物 3.0g (生药)/kg体重。每天给药前用生理盐水擦洗给药处，待皮肤干燥后再给予药物涂抹。每日给药一次，连续给药五天，末次给药前禁食12小时，末次给 药后40min，各组小鼠灌胃0.1。/。甲基橙溶液0.2ml/鼠，20min后处死动物，剖腹取 胃置小烧杯中，加入10ml蒸馏水，用小剪刀沿胃大弯剪开胃，将胃内容物充分 洗于蒸馏水中，用NaHCCb溶液调节pH值至6.0 6.5移入10ml刻度离心管， 以2000r/min离心30min，取上清液用分光光度计(波长420nm)测定，用蒸馏 水调零，测量溶液的光密度。测得的光密度为胃中甲基橙光密度，并以0.1%甲 基橙0.2ml加入10ml蒸馏水摇匀后测量其光密度作为基数甲基橙光密度，并按下
式计算甲基橙胃残留率，甲基橙胃残留率的高低可反映胃排空的快慢。
胃甲基橙光密度 甲基橙胃残留率(％) = -xioo%
基数甲基橙光密度
2丄2结果见表1。
表1药物对小鼠胃排空运动的影响
组别动物数剂量g/kgOD值甲基橙胃残留率
空白对照组10—0.0337±0.0180
模型对照组10—0.2291±0駕124.65±9.86
阳性对照组106.40.3233±0扁136.54±11.75**
药物贴1103g生药/kg0.2246±0.096324.09±12.16
药物贴2103g生药/kg0.2802±0.062930.58±7.94*
药物贴3103g生药/kg0.3273±0.049937.05±6.30**
药物贴4103g生药/kg0.2857±0.096331.32±8.25*
药物贴5103g生药/kg0.2295士0.037424.72士4.72
药物贴6103g生药/kg0.2302±0.050323.89士5.33
药物贴7103g生药/kg0.3237±0.077536.32士7.35"
药物贴8103g生药/kg0.3141±0.034535.22±5.12**
药物贴9103g生药/kg0.2341±0週229.12±11.23*
注:与模型对照组比较-叩<0.05， **PO.01
表1结果表明，与空白对照组比较，药物贴2、 3、 4、 7、 8、 9具有增加甲 基橙胃残留率，抑制胃排空的作用，其中药物贴2、 4、 9作用显著(PO.05)， 药物贴3、 7、 8的作用非常显著(PO.01)，但是在给药期间，可观察到药物贴 7、 8、 9组有部分小鼠皮肤出现不同程度发红、出血点等刺激性反应。2.2对蓖麻油诱发小鼠腹泄的作用
2.2.1方法取昆明种小鼠120只，给药前24h剪去小鼠背部长毛，然后用 8%硫化钠溶液对其脱毛处理，脱毛面积2.5cmx2.5cm。第二天将脱毛且皮肤无 破损的小鼠按体重性别随机分12组，每组10只，雌雄各半。阳性对照组贴6.4g/kg 体重，模型对照组和阴性组涂抹生理盐水10ml/kg体重，药物1-9组分别涂抹药 物3.0g (生药)/kg体重。每天给药前用生理盐水擦洗给药处，待皮肤干燥后再 给予药物涂抹。每日给药一次，连续给药五天，末次给药前禁食12h，末次给药 0.5h后，除阴性组其余各组小鼠灌服蓖麻油0.15ml/只。然后将小鼠放在垫纸铁 丝网上，上罩大漏斗，每隔2h换垫纸，计算6h内腹泻累积次数及稀便级数。
稀便次数分为5种，正常便、外形正常但水份多便、外形不正常的软便、 水样便及黏液便，后3种为腹泻，以滤纸上的腹泻便滩数计为腹泻次数。
稀便级数以稀便污染滤纸形成污迹面积的大小定级，分4级，标准如下
级数1234
污迹直径(cm)<11-1.92-3>3
2.2.2结果见表2。
表2药物4小时内腹泻累积次数
组别动物数剂量(g/kg)排稀便潜伏时间rnin稀便总次数稀便总级数
空白对照组10—
模型对照组10_69.1±23.112.8±6.3415.10±8.01
阳性对照组106.4102.0±50.9*6.44±2.13*5.78士1.79"
药物贴1103g生药/kg72.7±16.47.29±3.62*9.44±4.45
药物贴2103g生药/Tcg78.6±24.17.30士3.28^11.22±6.04
药物贴3103g生药/kg96.0±24.4*6.75±1.39*6.38±2.00*
药物贴4103g生药/kg70.1±18.78.78±2.287.11±2.67*
药物贴5103g生药/kg70.9±26.68.11±1.27*8.78±1.92
药物贴6103g生药/kg69.0±22.48.75±1.428.38±1.88
药物贴7103g生药/kg88.0士20"6.85±1.26*6.77±2.05*
药物贴8103g生药/kg90.9±26.6*7.24±1.15*6.96±1.76*
药物贴9103g生药/kg77.3±22.16.74±1.24*9.36±3.96*
注:与模型对照组比较*P<0.05， **P<0.01表2结果表明，与空白对照组比较，九种不同处方的药物贴对蓖麻油所致腹
泻小鼠的腹泻次数、稀便级数均有不同程度的减少，其中药物贴3、 7、 8能显 著延迟排稀便时间，减少稀便总次数和稀便总级数(P<0.05)。在给药期间观察 到药物贴7、 8、 9组有部分小鼠皮肤出现不同程度发红、出血点等刺激性反应。
2.3对醋酸所致的小鼠扭体实验
2.3.1方法取昆明种小鼠120只，给药前24h剪去小鼠背部长毛，然后用 8%硫化钠溶液对其脱毛处理，脱毛面积2.5cmx2.5cm。第二天将脱毛且皮肤无 破损的小鼠按体重性别随机分成12组，每组10只，雌雄各半。阳性对照组涂 抹扶他林0.67g/kg体重，阴性组涂抹生理盐水10ml/kg体重，药物l-9组分别、凃 抹各组药物3.0g (生药)/kg体重。每天给药前用生理盐水擦洗给药处，待皮肤 干燥后再给予药物涂抹。每日给药一次，连续给药五天，末次给药后lh，各组 小鼠腹腔注射0.6%醋酸溶液0.2ml/鼠，观察记录各鼠在腹腔注射醋酸后15min 内扭体次数，进行组间比较其显著差异性。
2.3.2结果见表3。
表3药物对醋酸致小鼠疼痛反应的影响
组别动物数 (只)齐慢扭体数 (次，x±s)镇痛率(％)
空白对照组10一23.8±9.83_
阳性对照组100.67g/kg10.3土6.45**56.7
药物贴l103g生药/kg18.1±5.7623.9
药物贴2103g生药/kg15.3±6督35.7
药物贴3103g生药/kg12.4士5.97"47.9
药物贴4103g生药/kg13.2士8.26**44.5
药物贴5103g生药/kg15.6±8.17+34.4
药物贴6103g生药/kg13.6士6.42"42.8
药物贴7103g生药/kg16.1±6.31*32.4
药物贴8103g生药/kg19.2±8.5519.3
药物贴9103g生药/kg31.9
注:与模型对照组比较*P<0.05， **P<0.01表3结果表明，与空白对照组比较，各药物贴组能不同程度程度抑制醋酸所
致小鼠疼痛，其中药物贴3、4、6的镇痛率分别为47.9%、 44.5%、42.8%(P<0.01)， 药物贴2、 5、 7、 9镇痛率分别为35.7%、 34.4%、 32.4%、 31.9% (P<0.05)，药 物贴l、 8则没有显著差异(P>0.05)。
3、试验结果
九个处方的药效学筛选研究表明，与空白对照组比较，药物贴2、 3、 4、 7、 8、 9具有增加甲基橙胃残留率，抑制胃排空的作用，其中药物贴2、 4作用显著 (PO.05)，药物贴3、 7、 8的作用非常显著(PO.01);各处方药物贴对蓖麻 油所致腹泻小鼠的腹泻次数、稀便级数均有不同程度的减少，其中药物贴3、 7、 8能显著延迟排稀便时间，减少稀便总次数和稀便总级数(PO.05);各药物贴 组能不同程度程度抑制醋酸所致小鼠疼痛，其中药物贴3、 4、 6的镇痛率分别 为47.9%、 44.5%、 42.8% (PO.01)，药物贴2、 5、 7、 9镇痛率分别为35.7%、 34.4%、 32.4%、 31.9% (PO.05)，药物贴1、 8则没有显著差异(P>0.05)。
在以上各试验给药期间，观察到药物贴7、 8、 9组有部分小鼠皮肤出现不同 程度发红、出血点等刺激性反应。
综合考虑三个方面的药效学结果以及在用药过程中皮肤出现刺激性、过敏性 反应的现象，药物贴3具有较好的抑制胃排空、抗腹泻、镇痛的作用，且未发 现有刺激性、过敏性反应，选择其为最佳处方。
二、毒理学研究结果
选择处方3，制备中试样品，进行了急性毒性、皮肤刺激性和过敏性的研究。 1.急性毒性试验
完整及破损皮肤兔各8只， 一日内给予处方3提取浸膏粉一次，连续观察 14天，兔呼吸频率、自主活动无异常。皮肤色泽、进食、大小便正常，各天然 孔无异常分泌物，各外观体征均未见异常。其最大给药量为20g (生药)/kg (临 床一日量为7.5g (生药)/人，以人60kg体重计，即0.125g (生药)/kg。故约
15相当于人日用剂量的160倍)。对其动物体重增长也无明显影响。(2)完整及 破损皮肤兔各8只， 一日内给予赋形剂一次，连续观察14天，兔呼吸频率、自 主活动无异常。皮肤色泽、进食、大小便正常，各天然孔无异常分泌物，各外 观体征均未见异常。对其动物体重增长也无明显影响。 2.皮肤剌激性和过敏性试验
完整及破损皮肤兔各6只，单次涂抹处方3的药膏后的皮肤刺激各观察时间 点评分均为0分，刺激强度评价为0-0.49分，故处方3的药膏单次给药对兔完整及 破损皮肤无刺激性。病理组织学检査处方3的药膏给兔完整和破损皮肤单次涂 抹给药，给药局部皮肤表皮层，真皮层组织结构正常，组织无变性坏死，与赋 形剂组结果一致。故处方3的药膏单次给药对兔完整及破损皮肤无刺激性。
完整及破损皮肤兔各6只，在连续7天涂抹处方3的药膏后的皮肤刺激各 观察时间点评分均为0分，刺激强度评价为0-0.49分，故处方3的药膏多次给 药对兔完整及破损皮肤无刺激性。病理组织学检査处方3的药膏给兔完整和 破损皮肤多次涂抹给药，给药局部皮肤表皮层，真皮层组织结构正常，组织无 变性坏死，与赋形剂组结果一致。故处方3的药膏多次给药对兔完整及破损皮 肤无刺激性。
豚鼠脱毛皮肤涂抹本发明的药膏过敏试验中，各观察时间点未见皮肤红斑 和水肿反应，评分为0分，致敏率为0°/。，故对豚鼠不发生皮肤过敏反应。处方 3的药膏涂抹于豚鼠皮肤后对其动物体重增长无明显影响。
经过药理药效实验结果验证，本发明制得的中药组合物具有治疗腹泻的作 用和效果，该组合物成分简单、疗效确切、具有儿童用药的顺应性好、几乎没 有副作用的特点。
具体实施例方式
以下结合实施例详细说明本发明，但不限定本发明的实施范围。 实施例1:白胡椒246g 吴茱萸354g。
取上述配方量的药材，加水10倍量提取挥发油4小时，收集挥发油和蒸馏 后水液，备用；药渣加水煎煮2次，每次加8倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合 并滤液及蒸馏后的水溶液，浓縮至约120L左右，静置；冷至室温后加乙醇使含 醇量达70%，搅匀，放置过夜。滤过，滤液回收乙醇，回收后水液收干膏，粉 碎成细粉即得(浸膏收率为7.8%、挥发油收率为1.25%)。
实施例2
白胡椒300g 吴茱萸300g。
取上述配方量的药材，加水10倍量提取挥发油4小时，收集挥发油和蒸馏 后水液，备用；药渣加水煎煮2次，每次加8倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合 并滤液及蒸馏后的水溶液，浓缩至约120L左右，静置；冷至室温后加乙醇使含 醇量达70%，搅匀，放置过夜。滤过，滤液回收乙醇，回收后水液收干膏，粉 碎成细粉即得(浸膏收率为7.8%、挥发油收率为1.25%)。
实施例3
白胡椒402g 吴茱萸198g。
取上述配方量的药材，加水10倍量提取挥发油4小时，收集挥发油和蒸馏 后水液，备用；药渣加水煎煮2次，每次加8倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合 并滤液及蒸馏后的水溶液，浓缩至约120L左右，静置；冷至室温后加乙醇使含 醇量达70%，搅匀，放置过夜。滤过，滤液回收乙醇，回收后水液收干膏，粉 碎成细粉即得(浸膏收率为7.8%、挥发油收率为1.25%)。
实施例4
白胡椒155g 吴茱萸55g 砂仁2卯g。
取上述配方量的药材，加水10倍量提取挥发油4小时，收集挥发油和蒸馏 后水液，备用；药渣加水煎煮2次，每次加8倍量水，煎煮L5小时，滤过，合 并滤液及蒸馏后的水溶液，浓縮至约120L左右，静置；冷至室温后加乙醇使含醇量达70%，搅匀，放置过夜。滤过，滤液回收乙醇，回收后水液收干膏，粉
碎成细粉即得(浸膏收率为7.8%、挥发油收率为1.25%)。 实施例5
白胡椒200g 吴茱萸 100g砂仁200g。
取上述配方量的药材，加水10倍量提取挥发油4小时，收集挥发油和蒸馏 后水液，备用；药渣加水煎煮2次，每次加8倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合 并滤液及蒸馏后的水溶液，浓缩至约120L左右，静置；冷至室温后加乙醇使含 醇量达70%，搅匀，放置过夜。滤过，滤液回收乙醇，回收后水液收干膏，粉 碎成细粉即得(浸膏收率为7.8%、挥发油收率为1.25%)。
实施例6
白胡椒240g 吴茱萸50g砂仁210g。
取上述配方量的药材，加水10倍量提取挥发油4小时，收集挥发油和蒸馏 后水液，备用；药渣加水煎煮2次，每次加8倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合 并滤液及蒸馏后的水溶液，浓縮至约120L左右，静置；冷至室温后加乙醇使含 醇量达70%，搅匀，放置过夜。滤过，滤液回收乙醇，回收后水液收干膏，粉 碎成细粉即得(浸膏收率为7.8%、挥发油收率为1.25%)。
实施例7
白胡椒126g 吴茱萸174g砂仁150g陈皮150g。
取上述配方量的药材，加水10倍量提取挥发油4小时，收集挥发油和蒸馏 后水液，备用；药渣加水煎煮2次，每次加8倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合 并滤液及蒸馏后的水溶液，浓縮至约120L左右，静置；冷至室温后加乙醇使含 醇量达70%，搅匀，放置过夜。滤过，滤液回收乙醇，回收后水液收干膏，粉 碎成细粉即得(浸膏收率为7.8%、挥发油收率为1.25°/。)。
实施例8
白胡椒200g 吴茱萸 100g砂仁200g陈皮100g。取上述配方量的药材，加水10倍量提取挥发油4小时，收集挥发油和蒸馏 后水液，备用；药渣加水煎煮2次，每次加8倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合 并滤液及蒸馏后的水溶液，浓縮至约120L左右，静置；冷至室温后加乙醇使含 醇量达70%，搅匀，放置过夜。滤过，滤液回收乙醇，回收后水液收干膏，粉 碎成细粉即得(浸膏收率为7.8%、挥发油收率为1.25%)。
实施例9
白胡椒234g 吴茱萸72g砂仁210g陈皮84g。
取上述配方量的药材，加水10倍量提取挥发油4小时，收集挥发油和蒸馏 后水液，备用；药渣加水煎煮2次，每次加8倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合 并滤液及蒸馏后的水溶液，浓縮至约120L左右，静置；冷至室温后加乙醇使含 醇量达70%，搅匀，放置过夜。滤过，滤液回收乙醇，回收后水液收干膏，粉 碎成细粉即得(浸膏收率为7.8%、挥发油收率为1.25%)。
实施例10
以上述实施例1 9的中药组合物为主要的药用成分，并且将该中药组合物 粉碎成过IOO目筛的细粉，分别制成以下外用制剂。 贴剂
取纯化水560-840，加入山梨醇32-48份与甘油15-35份溶解搅拌后，加入 羟甲基纤维素钠21-39份，适当加热搅拌，得溶液I，吐温-8028-48份与上述细 粉(过100目筛)混合研磨得溶液II，将溶液II缓缓加入溶液I中，并不断研磨， 补加纯化水400-600份，通过胶体磨研制至均匀无色点，放置出气，再铺到涂有 石蜡的模板上，厚度为3mm，经50-7(TC干燥成膜片，测含量后经紫外灭菌切割 成贴片，包装即得。
橡胶膏剂
将生橡胶100份切成适宜大小的条块，在炼胶机中炼成网状胶片，并摊开 放冷，将网状胶片浸入300份汽油中，浸泡18小时，至完全溶胀成凝胶状，将 凝胶移入打膏桶内搅拌3-4小时后，依次加入凡士林10份和羊毛脂25份和松香
19合植物油5份，氧化锌制成基质，再加入上述干粉，继续搅拌，成均匀膏浆时， 滤过，涂布，回收溶剂，切割加衬，封装，即得。 膏药
取植物油110-350份置锅内，用武火炼至滴水成珠，另取红丹50份加入植 物油中，搅匀，将膏浸泡于水中，取膏用温火熔化，加入上述药物细粉，搅匀， 分摊于背衬材料上，即得。
软膏剂
取适量明胶加5-8倍的水使充分溶胀，沥取多余的水，加甘油，6(TC加热使 充分溶解，蒸去水分，加入上述药物细粉，充分混匀，搅拌至软硬适中，色泽 一致的软膏状，制丸，贴于无纺布上，即得。
权利要求
1、一种中药组合物，该组合物至少包括0.5～5重量份的胡椒和0.5～1.5重量份吴茱萸；所述的胡椒和吴茱萸为该中药材的原料药的混合物，或者是该中药材的原料药经提取得到的挥发油及经水提醇沉后的提取物的混合物。
2、 如权利要求l所述的中药组合物，其中，该组合物还包括1~3重量份的 砂仁和/或0.5~1.5重量份的陈皮；所述的砂仁和/或陈皮为该中药材的原料药的 混合物，或者是该中药材的原料药经提取得到的挥发油及经水提醇沉后的提取 物的混合物。
3、 如权利要求1或2所述的中药组合物，其中，所述的胡椒为白胡椒。
4、 如权利要求1或2所述的中药组合物，其中，该组合物为各种中药材的 原料药经提取得到的挥发油及经水提醇沉后的提取物的混合物，该中药组合物 为外用的中药组合物。
5、 权利要求4所述的中药组合物的制备方法，该方法包括 取各中药材加水1 20倍重量提取挥发油，收集挥发油和蒸馏后水液；药渣加水煎煮，滤过，合并滤液及蒸馏后的水溶液，浓縮至中药材总重量的1/10 1/2， 加乙醇使含醇量达50。/。wt 95Q/。wt，放置，滤过，滤液回收乙醇，以各药材的重 量为100%计，该提取物为水提醇沉后收率在3~30%wt时得到的提取物即为该 中药提取物。
6、 一种治疗腹泻的药物，该药物为外用药物，包含治疗有效量的权利要求 1或2所述的中药组合物，以及还包含外用的药学辅料。
7、 如权利要求6所述的药物，该药物为外用药物制剂，该外用药物制剂为 凝胶剂、涂膜剂、膏剂或贴剂。
8、 权利要求6所述的药物的制备方法，该方法包括 将外用辅料溶解； 将中药组合物粉碎成细粉；将上述细粉与上述外用辅料混合，制成该药物所需的外用制剂。
9、 权利要求6所述的中药组合物在制备治疗腹泻的药物中的用途。
10、 权利要求6所述的中药组合物在制备治疗小儿腹泻的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了一种中药组合物及含有该组合物的药物制剂及其制备方法和用途，该组合物至少包括0.5～5重量份的胡椒和0.5～1.5重量份吴茱萸；所述的胡椒和吴茱萸为该中药材的原料药的混合物，或者是该中药材的原料药经提取得到的挥发油及经水提醇沉后的提取物的混合物；该组合物和含有该组合物的药物成分简单、疗效确切、具有患者的顺应性好、几乎没有副作用的特点。
文档编号A61K36/754GK101596249SQ20091015882
公开日2009年12月9日 申请日期2009年7月8日 优先权日2009年7月8日
发明者廖立东, 张康宁, 婷 杨, 勇 洛 申请人:成都晟铭医药科技有限公司