专利名称：一种利巴韦林-壳聚糖季铵盐纳米微粒的制备方法
技术领域：
本发明 涉及一种利巴韦林-壳聚糖季铵盐纳米微粒的制备方法。
背景技术：
壳聚糖具有良好的生物相容性、生物粘附性和生物可降解性，已在生物医药领域 得到了深入的研究和广泛的应用。壳聚糖季铵盐是壳聚糖经季铵化改性后的产物，它在作 为生物体内的缓释及靶向载体方面已有研究。利巴韦林是一种核苷类广谱抗病毒药，该产品能抑制脱氧核糖型病毒和核糖型病 毒的生长，其结构与鸟苷和肌苷相似，在人体内参与鸟嘌呤代谢，干扰鸟嘌呤、GMPC-磷酸鸟 苷的生物合成，阻止病毒RAN或DNA的复制。近年，人们还发现利巴韦林在SARS治疗中有 应用价值。国内外已有报道利巴韦林的相关专利技术，中国专利CN 03122357. 5、欧洲专利 CA2609998 (Al)、CN 1437936(A)及美国专利20060083785都描述了利巴韦林作为缓释片剂 和小丸的制备方法及用途，但所述产品都不能满足靶向给药的需求。目前，有关壳聚糖季铵 盐纳米微粒作为利巴韦林的载体的专利未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以壳聚糖季铵盐为载体的利巴韦林纳米微粒的制备 方法，将药物制成纳米微粒通过静脉注射的方式能将药物直接送到病灶部位，达到靶向给 药的目的。本发明提供的技术方案是利巴韦林-壳聚糖季铵盐纳米微粒的粒径为 Inm-lOOOnm，它由利巴韦林、壳聚糖季铵盐和三聚磷酸钠组成。利巴韦林的重量百分 比为8% -15%，壳聚糖季铵盐的重量百分比为56% -79%，三聚磷酸钠的重量百分比 为12% -23%。其中所用壳聚糖季铵盐的平均分子量为5. OX IO4-S. OX 105，取代度为 10% -50%。本发明提供的上述纳米微粒的制备方法是先取适量壳聚糖季铵盐溶解于质量分 数为0. 5% -1. O %的醋酸溶液中，制成浓度为1. 0-2. 5mg/mL, pH值在3. 0-6. O之间的壳聚 糖季铵盐溶液，在25°C条件下按所需比例加入浓度为1. 0-2. Omg/mL的三聚磷酸钠水溶液， 充分搅拌后，将产物高速离心分离，真空冷冻干燥即得壳聚糖季铵盐纳米微粒，壳聚糖季铵 盐的重量百分比为56% -79%，三聚磷酸钠的重量百分比为12% -23%。其中所用壳聚糖 季铵盐的平均分子量为5.0X 104-8.0X 105，取代度为30% -50%。包埋利巴韦林时，先将利巴韦林溶于壳聚糖季铵盐溶液中，再于25°C条件下加入 浓度为1. 0-2. Omg/mL的三聚磷酸钠水溶液，充分搅拌后，将产物用高速离心分离，真空冷 冻干燥即得壳聚糖季铵盐纳米微粒。所制备的载药纳米微粒具有良好的缓释效果，包封率可达22.5%，载药量可达 20%，利巴韦林-壳聚糖季铵盐纳米微粒在pH = 7. 4的磷酸缓冲液中释放2天以上，可用于体内的长循环。本发明的制备条件温和，不需要特殊仪器，制备过程简单，所用的壳聚糖季铵盐具 有良好的生物相容性，对所包埋的药物具有良好的缓释效果，同时可增强药物对细胞膜表 面的靶向性和渗透能力，达到靶向给药的目的，提高药物在体内的生物利用度。
具体实施方式
实施例1将取代度为30%的壳聚糖季铵盐用醋酸溶解完全，得到壳聚糖季铵盐溶液， 其浓度为2. 5mg/mL，再将模型药物利巴韦林溶于壳聚糖季铵盐溶液中，得到利巴韦林的浓 度为2. 5mg/mL ；然后将IOmL的1. 5mg/mL三聚磷酸钠溶液加入到20mL的利巴韦林-壳聚糖 季铵盐溶液中，在25°C条件下以SOOrpm的速度搅拌30分钟制成纳米粒子悬浮液。将悬浮 液在20000rpm的转速下离心30分钟，最后将沉淀物冷冻干燥10小时。得到利巴韦林-壳 聚糖季铵盐纳米微粒。纳米微粒的包封率为16. 8%，载药量为17. 5%，在pH = 7. 4的磷酸 缓冲液中，2天累计释放量达到90%。实施例2将取代度为45%的壳聚糖季铵盐用醋酸溶解完全，得到壳聚糖季铵盐溶液， 其浓度为2. 5mg/mL，再将模型药物利巴韦林溶于壳聚糖季铵盐溶液中，得到利巴韦林的浓 度为2. 5mg/mL ；然后将IOmL的1. 5mg/mL三聚磷酸钠溶液加入到20mL的利巴韦林-壳聚 糖溶液中，在25°C条件下以SOOrpm的速度搅拌30min制成纳米粒子悬浮液。将悬浮液在 20000rpm的转速下离心30分钟，最后将沉淀物冷冻干燥10小时。得到利巴韦林-壳聚糖 季铵盐纳米微粒。纳米微粒的包封率为18%，载药量为18. 2%，在pH = 7. 4的磷酸缓冲液 中，2天累计释放量达到91%。实施例3将取代度为45%的壳聚糖季铵盐用醋酸溶解完全，得到壳聚糖季铵盐溶液， 其浓度为2. 5mg/mL，再将模型药物利巴韦林溶于壳聚糖季铵盐溶液中，得到利巴韦林的浓 度为2. Omg/mL ；然后将IOmL的1. Omg/mL三聚磷酸钠溶液加入到20mL的利巴韦林-壳聚 糖溶液中，在25°C条件下以SOOrpm的速度搅拌30min制成纳米粒子悬浮液。将悬浮液在 20000rpm的转速下离心30分钟，最后将沉淀物冷冻干燥10小时。得到利巴韦林-壳聚糖 季铵盐纳米微粒。纳米微粒的包封率为19. 4%，载药量为20. 2%，在pH = 7. 4的磷酸缓冲 液中，2天累计释放量达到94%。
权利要求
一种利巴韦林-壳聚糖季铵盐纳米微粒的制备方法，其特征在于该纳米微粒的粒径为1nm-1000nm，它由利巴韦林、壳聚糖季铵盐和三聚磷酸钠组成，利巴韦林的重量百分比为8％-15％，壳聚糖季铵盐的重量百分比为56％-79％，三聚磷酸钠的重量百分比为12％-23％，其中所用壳聚糖季铵盐的平均分子量为5.0×104-8.0×105，取代度为30％-50％，先取适量壳聚糖季铵盐溶解于质量分数为0.5％-1.0％的醋酸溶液中，制成浓度为1.0-2.5mg/mL，pH值在3-6之间的壳聚糖季铵盐溶液，在25℃条件下按所需比例加入浓度为1.0-2.0mg/mL的三聚磷酸钠水溶液，充分搅拌后，将产物高速离心分离，真空冷冻干燥即得壳聚糖季铵盐纳米微粒，壳聚糖季铵盐的重量百分比为56％-79％，三聚磷酸钠的重量百分比为12％-23％。其中所用壳聚糖季铵盐的平均分子量为5.0×104-8.0×105，取代度为30％-50％。
2.据权利要求1所述的一种利巴韦林_壳聚糖季铵盐纳米微粒的制备方法，其特征在 于先将利巴韦林溶于壳聚糖季铵盐溶液中，再于25°C条件下加入浓度为1.0-2. Omg/mL的 三聚磷酸钠水溶液，充分搅拌后，将产物用高速离心分离，真空冷冻干燥即得壳聚糖季铵盐 纳米微粒。
全文摘要
一种利巴韦林-壳聚糖季铵盐纳米微粒的制备方法，该载药纳米粒子由利巴韦林、壳聚糖季铵盐和三聚磷酸钠组成，将利巴韦林固体溶于壳聚糖季铵盐的醋酸溶液中，滴入作为交联剂的三聚磷酸钠水溶液中，经离心，冷冻干燥，得到载药的壳聚糖季铵盐纳米微粒。本发明的优点在于将水溶性大、难以作为缓释药物的利巴韦林以物理和化学方式包埋和吸附在纳米微粒中，提高了利巴韦林的生物利用度和缓释效果；制备工艺简单，生产成本低，易于规模化生产。
文档编号A61P31/12GK101804031SQ200910193768
公开日2010年8月18日 申请日期2009年11月3日 优先权日2009年11月3日
发明者佘晓东, 权维燕, 李思东, 章超桦, 董静静 申请人:广东海洋大学