专利名称：选择性亚型α2肾上腺素能药物及其使用方法
技术领域：
本发明总体上涉及用于治疗哺乳动物中 各种类型疼痛的方法。本发明具体而言涉 及使用某些氨基咪唑啉、氨基噻唑啉、氨基噁唑啉化合物及其药物组合物来治疗疼痛。
背景技术：
人的肾上腺素能受体是分为两大类的膜内在蛋白，S卩α和β肾上腺素能受体。这 两种受体与儿茶酚胺、去甲肾上腺素和肾上腺素结合后介导外周交感神经系统的作用。去甲肾上腺素是由肾上腺素能神经末梢产生的，而肾上腺素是由肾上腺髓质产生 的。肾上腺素能受体对这些化合物的结合亲和力形成一个分类基础α受体对去甲肾上腺 素的结合力最强，其次是肾上腺素，对于合成的化合物异丙肾上腺素的结合力最弱。而β 受体对这些激素的优先结合亲和力则与之相反。在许多组织中，由α受体活化所诱导的功 能性应答(如平滑肌收缩)与β受体结合所诱导的应答相反。随后，通过对不同动物和组织来源的这些受体的药理学表征，α受体和β受体的 功能性差异得到更进一步突出和完善。结果，α和β肾上腺素能受体进一步细分为α 、 α 2、β 1和β 2亚型。α 1和α 2受体的功能性差异已经得到认知，并且对这两种亚型表现 出选择性结合的化合物已经得到开发。因此，在公开的国际专利申请WO 92/0073中，报道 了特拉唑嗪(terazosin)的R(+)对映异构体选择性结合α 1亚型肾上腺素能受体的选择 能力。该化合物的α 1/α 2选择性的公开很有意义，因为据称对α 2受体的激动刺激作用 可以抑制肾上腺素和去甲肾上腺素的分泌，而据称对α 2受体的拮抗作用可以增加这些激 素的分泌。因此，据称非选择性α肾上腺素能阻滞剂(如酚苄明(phenoxybenzamine)和 酚妥拉明(phentolamine))的使用因其α 2肾上腺素能受体介导的如下作用而受到限制 诱导血浆儿茶酚胺浓度增加以及伴随的生理后遗症(心率的增加和平滑肌的收缩)。如读者要更深一步的了解α肾上腺素能受体，则可参阅Robert R. RuffoIo， Jr. , alpha—Adrenoreceptors :Molecular Biology, Biochemistry and Pharmacology, (Progress in Basic and Clinical Pharmacology series, Karger, 1991),其中石if究了 α 1/α 2亚型分类的原则、分子生物学、信号转导、激动剂的构效关系、受体功能和具有α 肾上腺素受体亲合力的化合物的治疗应用。通过对于来自动物组织的α受体亚型的克隆、测序和表达已经将α 1肾上腺素受 体进一步细分为α ΙΑ、α IB和α ID。类似地，α 2肾上腺素受体已分为α 2k、α 2B和α 2C 受体。每一个α2受体亚型看来都具有自己的药理学和组织特异性。相对于α2受体泛激 动剂(如药物可乐宁(clonidine))或泛拮抗剂，对这些亚型的一种或多种具有一定程度特异性的化合物可能是对一种既定的适应症具有更高特异性的治疗剂。 在其他的适应症如青光眼、高血压、性功能障碍和抑郁症的治疗中，某些具有α 2 肾上腺素能受体激动剂活性的化合物是已知的镇痛剂。可是，很多具有这样活性的化合物 在治疗由α 2肾上腺素受体调控的障碍中，并没有表现出理想的活性和特异性。例如，很多 在疼痛治疗中被发现是有效药剂的化合物经常被发现具有不良副作用，如在全身有效剂量 下产生低血压和镇静作用。这就需要缓解疼痛而不产生那些不良副作用的新药物。而且， 需要一种表现出抗疼痛活性的药剂，尤其是抗慢性疼痛如慢性神经性疼痛和内脏疼痛。
发明内容
本发明提供了用于治疗哺乳动物疼痛的方法。特别是，本发明提供了明确定义的 氨基咪唑啉、氨基噻唑啉、氨基噁唑啉及其药物组合物来治疗疼痛。在本发明的一个实施方案中，提供了用于治疗疼痛的方法。可以通过以下方式实 施该方法，例如通过给予需要治疗的哺乳动物一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有 效量的至少一种具有下述结构的化合物或其任意结合物，或者其可药用盐、水合物、溶剂化 物、晶形、异构体、互变异构体、对映异构体和非对映异构体
Onh结构1其中，X为 0、S 或 NH;η禾口 m各自独立地为1至Ij 5 ；R1和R2各自独立地为氢原子、烷基、环烷基、芳基、烯基、炔基、卤化物、羟基、烷氧 基、三氟甲基、-N(R6)2, -CN、-CO2R6，或-CH2OH ；并且R3, R4, R5和R6各自独立地为氢原子或是低级烷基。
具体实施例方式应理解，上文概括说明和下下详细说明只是举例说明和进行解释，并非对要求保 护的本发明做出限制。除非另外有具体说明，本文使用的单数包含复数在内。除非另有说 明，本文使用的“或”表示“和/或”。此外，词语“包含”以及其他形式如“包括”和“含有” 的使用不具有限制性。本文中使用的各部分标题只是出于组织目的，并不能解释为限制所 述主题。
除非有具体的定义，否则本文中所述的与分析化学、合成有机化学和无机化学相 关的术语和实验室操作及技术在本领域中是已知的。标准的化学符号与由这类符号所代表 的全称可以互换使用。因此，例如，词语“氢”和“H”被认为具有相同的含义。 标准技术可 以用于化学合成、化学分析和制剂。本文使用的“烷基”是指具有1至最高约100个碳原子的直链或支链烃基。每当 一个数字范围在本文中出现时，它(如“1到100”或"C1-Cltl/)是指在所给定范围内的 每个整数；例如"C1-Cltltl烷基”是指一个可只包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等 等，最高达并且包括100个碳原子的烷基，但词语“烷基”也包含其中没有指定碳原子数字 范围的实例。“取代的烷基”是指具有包括下述基团在内的取代基的烷基部分，即烷基、烯 基、炔基、羟基、氧代、烷氧基、巯基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取 代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳氧基、取代的芳氧基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、硝 酮(nitrone)、氨基、低级烷氨基、低级烷二氨基、酰氨基(amido)、叠氮基、-C(O) H、-C(O)R 7、-CH2OR7, -C (0) -、-C (0) -、-S-、-S (O)2, -OC (0) _0_，其中 R7 为氢或低级烷基、酰基、氧酰基 (oxyacyl)、羧基、氨基甲酸酯、磺酰基、磺酰胺、硫酰基(sulfuryl)等等。本文使用的“低级 烷基”指具有1到大约6个碳原子的烷基部分。本文使用的“烯基”是指至少有1个碳_碳双键且具有约2至最高达约100个碳 原子的直链或支链烃基；“取代的烯基”是指进一步具有上文所列的一个或多个取代基的烯 基。本文使用的“低级烯基”是指具有2至约6个碳原子的烯基部分。本文使用的“炔基”是指至少有1个碳_碳三键且具有约2至最高达约100个碳 原子的直链或支链烃基；“取代的炔基”是指进一步具有上文所列的一个或多个取代基的炔 基。本文使用的“低级炔基”是指具有2至约6个碳原子的炔基部分。本文使用的“环烷基”是指通常含有约3至最高达约8个碳原子的环状(即含环) 烷基部分；“取代的环烷基”是指进一步具有上文所列的一个或多个取代基的环烷基基团。本文使用的“芳基”是指具有6至最高达14个碳原子的芳族基团，“取代的芳基” 是指进一步具有上文所列的一个或多个取代基的芳基基团。本文使用的“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(如N、0、S等)作为环状结构 一部分并且环状结构中具有总计5至最高达14个原子(即碳原子和杂原子)的芳族部分。 “取代的杂环基”是指进一步具有上文所列的一个或多个取代基的杂环基基团。本文使用的“杂环基”是指含有一个或多个杂原子(如N、0、S等)作为环状结构 一部分并且具有3至最高达14个碳原子的非芳族环状(即含环)基团；“取代的杂环基”是 指进一步具有上文所列的一个或多个取代基的杂环基基团。本文使用的“卤素”或“卤化物”是指氟、氯、溴或碘。对本领域技术人员来说，容易明了本发明的一些化合物可能包含一个或多个不对 称中心，使得所述化合物可能以对映异构体和非对映异构体形式存在。除非另外特别说明， 本发明的范围包括所有对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物。本发明的一些化合物 可与可药用酸或碱形成盐，本文中所描述化合物的这类可药用盐也属于本发明的范围。此外，结构1所表示的化合物可以经过互变异构转化，并且可以通过下文所示的 互变异构结构表示。参照结构1，当X是N时，可能存在以下的互变异构体
权利要求
1. 一种治疗疼痛的方法，包括给予需要治疗的哺乳动物一种药物组合物，该药物组合 物包含治疗有效剂量的至少一种具有下述结构的化合物或其任意结合物，或者其可药用 盐、水合物、溶剂化物、晶形、异构体、互变异构体、对映异构体和非对映异构体 (R1)n其中，
2.权利要求1的方法，其中R1和&各自独立地为氢、低级烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、 羟基或甲氧基。
3.权利要求1的方法，其中X为S。
4.权利要求3的方法，其中R1和&各自独立地为氢、低级烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、 羟基或甲氧基。
5.权利要求4的方法，其中所述化合物具有下述结构
6.权利要求1的方法，其中X为NH。
7.权利要求6的方法，其中R1和&各自独立地为氢、低级烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、羟基或甲氧基。
8.
9.权利要求1的方法，其中X为0。
10.权利要求9的方法，其中队和1 2各自独立地为氢、低级烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、羟基或甲氧基。
11.权利要求9的方法，其中所述化合物具有下述结构
12.权利要求1方法，其中将所述药物组合物给予哺乳动物以治疗神经性疼痛、慢性疼 痛或内脏疼痛。
13.权利要求1方法，其中将所述药物组合物给予哺乳动物以治疗痛觉异常。
全文摘要
本发明提供了用于治疗哺乳动物疼痛的方法。具体地，本发明提供了明确定义的氨基咪唑啉、氨基噻唑啉、氨基噁唑啉及其药物组合物来治疗疼痛。
文档编号A61K31/421GK102036664SQ200980118725
公开日2011年4月27日 申请日期2009年3月24日 优先权日2008年3月24日
发明者D·W·吉尔, J·A·竹内, K·M·凯德兹, T·M·海德尔堡, W·K·方, 周健雄, 李玲 申请人:阿勒根公司