专利名称：酯肽及其治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的抑制剂，因此具有治疗效用的酯肽。
背景技术：
HDAC是催化乙酰化赖氨酸残基的水解的锌金属酶。在组蛋白中，这使得赖氨酸回到它们的质子化状态并且是真核细胞转录控制的完全机制，导致DNA紧密包装在核小体中。另外，可逆的赖氨酸乙酰化是非组蛋白蛋白质的重要调节过程。因此，能够调节HDAC 的化合物具有重要的治疗潜力。天然产物Π(228(结构I)和Spiruchostatin Α(结构II)是已被报道具有作为 HDAC抑制剂潜力的酯肽。术语酯肽描述了一类链中具有酯键和肽键的寡肽或多肽。Π(228是含有四个单体单元和跨环桥的环状酯肽。该化合物(商品名为 Romid印sin )作为治疗剂已在人类试验中进行测试，已显示其对许多疾病具有有益效Spiruchostatin A是结构上与相关的环状酯肽其是含有三肽、抑胃酶氨
酸单元和跨环桥的酯肽。
权利要求
1. 一种结构IX或X的化合物或其可药用盐
2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2、和/或R5和R6与连接它们的碳原子一起形成具有3-8个碳原子的环烷基。
3.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中所述天然或非天然氨基酸侧链部分为-CH3 (丙氨酸)、-CH (CH3) 2 (缬氨酸)、-CH2CH (CH3) 2 (亮氨酸)、-CH (CH3) CH2CH3 (异亮氨酸)、-(CH2) 4NH2(赖氨酸)、-(CH2) 3NHC( = NH) NH2 (精氨酸)、-CH2-(5-1H-咪唑基)(组氨酸)、-CH2CONH2 (天冬酰胺酸)、-CH2CH2CONH2 (谷氨酰胺)、-CH2COOH (天门冬氨酸)、-CH2CH2COOH (谷氨酸)、-CH2-苯基(苯基丙氨酸)、-CH2-(4-0H-苯基) (酪氨酸)、-CH2- (3-1H-吲哚基)(色氨酸)、-CH2SH (半胱氨酸)、-CH2CH2SCH3 (蛋氨酸)、-CH2OH (丝氨酸)和-CH (OH) CH3 (苏氨酸)、-(CH2) 2_C (0) -O-C (CH3) 3 (谷氨酸叔丁基酯 )、“(CH2) 4-NH-C (0) -O-C (CH3) 3 (N ε -(叔丁氧基羰基)_ 赖氨酸)、_ (CH2) 3_NH_C (0) NH2 (瓜氨酸)、-CH2-CH2OH(高丝氨酸)和-(CH2) 3NH2 (鸟氨酸)、-H(氨基乙酸)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、或可官能化或未官能化的饱和或不饱和杂环。
4.根据权利要求3的化合物，其中所述天然或非天然氨基酸侧链部分为-H(氨基乙酸)、-CH3 (丙氨酸)、-CH (CH3) 2 (缬氨酸)、-CH2CH (CH3) 2 (亮氨酸)、-CH (CH3) CH2CH3 (异亮氨酸)、-(CH2) 4NH2(赖氨酸)、-(CH2) 3NHC( = NH) NH2 (精氨酸)、-CH2-(5-1H-咪唑基)(组氨酸)、-CH2CONH2 (天冬酰胺酸)、-CH2CH2CONH2 (谷氨酰胺)、-CH2COOH(天门冬氨酸)、-CH2CH2COOH(谷氨酸)、-CH2-苯基(苯基丙氨酸)、-CH2-(4-0H-苯基)(酪氨酸)、-CH2-(3_1H-吲哚基)(色氨酸)、-CH2SH (半胱氨酸)、-CH2CH2SCH3 (蛋氨酸)、-CH2OH (丝氨酸)和-CH (OH) CH3 (苏氨酸)。
5.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中X为_CH(= 0)N(R10)-C
6.根据权利要求5的化合物，其具有下列结构之一
7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中X是
8.根据权利要求7的化合物，其具有下列结构之一
9.根据前述权利要求中任一项的化合物，用于治疗。
10.根据前述权利要求中任一项的化合物，用于治疗或预防由组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)介导的病症。
11.根据权利要求10的化合物类似物，其中所述病症为癌症、心脏肥大、慢性心力衰竭、炎症、心血管疾病、血红蛋白病、地中海贫血、镰状细胞病、CNS紊乱、自身免疫性疾病、糖尿病、骨质疏松、MDS、良性前列腺增生、子宫内膜异位、口白斑病、基因相关的代谢障碍、感染、Rubens-Taybi、脆性X综合征、或α -1抗胰蛋白酶缺乏症。
12.根据权利要求10或11的化合物，其中所述病症为慢性淋巴细胞白血病、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、间皮瘤、T-细胞淋巴瘤、心脏肥大、慢性心力衰竭或皮肤炎症，特别是银屑病、痤疮或湿疹。
13.根据权利要求1-8中任一项的化合物，用于加快伤口愈合、保护毛囊或者作为免疫抑制剂。
14.一种药物组合物，含有根据权利要求1-8中任一项的化合物和可药用载体或稀释剂。
15.根据权利要求14的组合物，其为适合于口服、直肠、肠胃外、鼻内或透皮施用或者通过吸入或栓剂施用的形式。
16.根据权利要求15的组合物，其为颗粒剂或片剂，例如舌下片剂、胶囊、糖锭、锭剂、 水性或油性混悬剂或可分散粉末剂的形式。
17.—种产品，含有(a)根据权利要求1-8中任一项的化合物和(b)另一种HDAC抑制剂，在治疗中同时、单独或顺序使用。
18.根据权利要求17的产品，其中所述治疗针对由HDAC介导的病症。
19.一种产品，含有(a)根据权利要求1-8中任一项的化合物和(b)化疗剂或抗肿瘤剂，在治疗中同时、单独或顺序使用。
20.根据权利要求19的产品，其中所述治疗针对癌症。
全文摘要
结构(IX)或(X)的化合物或者其可药用盐，其中X是-C(＝O)N(R10)-或-CH(OPr3)-；R7、R9和R10相同或者不同，表示卤素或者来自天然或者非天然氨基酸的氨基酸侧链部分；Pr1和Pr2相同或不同，表示卤素或硫醇保护基；Pr3是卤素或醇保护基；R1、R2、R5和R6相同或不同，表示来自天然或者非天然氨基酸的氨基酸侧链部分；或者R1和R2和/或R5和R6与将它们连接的碳原子一起形成螺环部分，前提是R1和R2各自不是氢，或者R5和R6各自不是氢。
文档编号A61P35/00GK102170939SQ200980118497
公开日2011年8月31日 申请日期2009年5月22日 优先权日2008年5月22日
发明者亚历山大·理查德·利亚姆·塞西尔, 史蒂芬·约瑟夫·沙特尔沃思, 弗兰克·亚历山大·席尔瓦, 托马斯·詹姆斯·希尔, 西里列·达维·托马西 申请人:卡鲁斯治疗有限公司