专利名称：用于治疗神经精神疾患的nmda受体拮抗剂的制作方法
用于治疗神经精神疾患的NMDA受体拮抗剂相关申请的交叉引用本申请要求2008年5月9日提交的美国临时专利申请第61/127，098号的优先权。发明领域本发明提供治疗神经精神疾患，包括抑郁症、焦虑症和其他相关的疾病，的NMDA受体阻断剂，包括PH敏感的NMDA受体阻断剂。
背景技术：
谷氨酸和天冬氨酸在中枢神经系统中起双重作用，即作为必需氨基酸和作为最重要的兴奋性神经递质(以下简称兴奋性氨基酸或EAA)。有至少四类的EAA受体NMDA、AMPA(2-氨基-3-(甲基-3-羟基噁唑-4-基)丙酸)、红藻氨酸盐和促代谢受体。这些 EAA受体调控很多影响所有的生理脑功能的信号传导事件。例如，已经报道，NMDA受体拮抗剂在某些条件下产生止痛效果(Wong等人(1995) Acta Anaesthesiologica. Sinica 33,227-232)。谷氨酸门控离子通道的NMDA亚型调控中枢神经系统中的神经元之间的兴奋性突触传递(Dingledine 等人(1999), Pharmacological Reviews51 :7-61) NMDA 受体参与中枢神经系统中的很多生理过程和病理过程。已经在脑的皮质缘(cortico-limbic)区域中发现高密度的NMDA受体，这已经被推测在情绪功能、焦虑症和抑郁症中起作用(Tzschentke TM(2002)Amino Acids 23:147-152)。广泛的研究已经证明了 NMDA 受体的多种拮抗剂的抗抑郁剂样效果。已经报道了 NMDA受体的竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂以及无机抑制剂的抗抑郁剂样活性(见Decollogne等人(1997)Pharmacol BiochemBehav 58 :261-268 ;Kroczka 等人(2001)fcain Res Bull55 :297-300 ;Kroczka 等人(2000) Pol J Pharmacol. 52 :403-406 ;Poleszak 等人(2004) Pharmacol Biochem Behav78 :7-12 ；Poleszak 等人(2007)Pharmacol Biochem Behav 88 158-164 ；Poleszak 等人(2007) Pharmacol Rep57 :654-658 ;Przegalifiski等人(1997) Neuropharmacology 36 31-37 ;Przeg Przegalifiski等人(1998) Pol J Pharmacol 50 :349-354 ;Skolnick P Eur JPharmacol 375 :31-40 ;Skolnick 等人(2001) Pharmacol Res 43 :411-423 ;以及 Trullas等人(1990) Eur J Pharmacol 185 :1-10)。Poleszak等人表示,某些拮抗剂(具体地是CGP37849和L-701，324)的NMDA受体结合与它们的抗抑郁剂样效果直接相关(Poleszak等人(2007)Pharm. Reports59 :595-600)。NMDA受体包括NR1、NR2 (A、B、C和D)和NR3 (A和B)亚基，它们决定了天然的NMDA受体的功能特性。NRl亚基单独的表达不产生功能性受体。需要一个或多个NR2亚基的共表达以形成功能性通道。除谷氨酸之外，NMDA受体需要与共拮抗剂(co-agonist)甘氨酸的结合，以使得受体起作用。在NRl和NR3亚基上发现甘氨酸结合位点，而在NR2亚基上发现谷氨酸结合位点。在静止膜电位，由于通道孔被镁离子电压依赖性阻断(voltage-dependentblock)，NMDA受体基本上是非活化的。去极化释放该通道阻断，并且允许钙和其他离子的通过。
NMDA受体被很多内源的和外源的化合物(包括钠、钾和钙离子)调节，这些化合物不仅能通过NMDA受体通道而且能调节受体的活性。锌通过含有NR2A和NR2B的受体的非竞争性和电压依赖性的方式阻断通道。多胺也可以强化或抑制谷氨酸介导的响应。包括精神分裂症和双相型障碍和心境障碍的神经精神疾患每年影响超过6千万美国人。心境障碍的四种基本形式是重性抑郁症、循环性精神病(一种双相型障碍的轻微形式)、SAD(季节性情感障碍)和躁狂症(欣快、活动过度、自我膨胀、不切实际的乐观)。美国人口的约20%在给定的月份中报告至少一种抑郁症状，并且12%报告在一年中有两次或更多。一项在1992年进行的调查发现，在之前的30天重性抑郁症的比率达到5%，其中17%是终生的。双相型障碍不常见，以总人口 I %的比率发生，但是某些人相信诊断经常是被忽视的，因为躁狂性情绪愉快(manic elation)极少被作为疾病报道。抑郁症正式地被称为重性抑郁症、重性抑郁疾患或临床抑郁症，是涉及精神和躯体的医学疾病。大多数的健康专业人员现今把抑郁症看作是一种需要长期治疗的慢性病，与糖尿病或高血压非常相像。虽然某些人仅经历抑郁症的一次发作，但是大多数人在他们 的一生中具有抑郁症症状的反复发作。抑郁症还是精神病的常见特征，无论精神病的性质和起因如何。有任何严重的精神异常的病史的人有与过去已经患有重性抑郁症的某些人具有一样高的发展为重性抑郁症的可能性。大多数有重性抑郁症的人还显示出焦虑症的某些体征，并且15-30%具有惊恐发作。抑郁症也与躯体疾病相关。住院的医疗患者中的约25%具有明显的抑郁症状并且约5%患有重性抑郁症。与抑郁症相关的慢性医学病症包括心脏病、癌症、维生素缺乏、糖尿病、肝炎和疟疾。抑郁症还是神经障碍，包括帕金森病和阿尔茨海默病、多发性硬化症、中风和脑肿瘤，的常见影响。甚至中度的抑郁症状也与动脉硬化、心脏病发作和高血压的高于平均比相关。抑郁症可以模拟医学疾病，并且对于患有抑郁症的人，任何疾病感觉更坏。导致抑郁症的具体原因是未知的。如同许多精神疾病一样，人们认为多种生化的、遗传的和环境的因素都可以导致抑郁症。虽然由于对神经药理学的更好的理解，有了许多进展，但是许多精神疾病仍然未被治疗或被用现有的药剂不充分地治疗。此外，许多现有的药剂与很多细胞靶相互作用，潜在地导致可能严重影响疗法的总体结果的副作用。许多对于抑郁症的治疗法是可用的，包括几十种药物。典型的方案包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。SSRI包括氟西汀(Prozac，Sarafem)、帕罗西汀(Paxil)、舍曲林(Zoloft)、西酞普兰(Celexa)和依他普仑(Lexapro)。抗抑郁剂的其他常见的首要选择包括5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)、结合的再摄取抑制剂和受体阻断剂以及四环类抗抑郁剂。三环类抗抑郁剂(TCA)也是有效的，但是因为TCA趋于具有更多和更严重的副作用，它们经常较少出现在处方中。当其他药物已经不起作用时，单胺氧化酶抑制剂(MAOI)经常出现在处方中，作为最后的手段。NMDA受体复合物的功能性拮抗剂在啮齿动物测试和抑郁症的模型中展现出抗抑郁剂样活性。1990年，Trullas和Skolnick证明了 AP-7、MK_801和ACPC在小鼠受迫游泳测试(FST)和尾悬挂测试(TST)中的抗抑郁剂活性(Trullas R，Skolnick P (1990) Eur JPharmacol 185:1_10)。从那时起，许多报道已经证实并且扩展了该发现。NMDA拮抗剂在小鼠(Layer 等人(1995)Pharmacol Biochem Behav 52 :621-627 ；Maj 等人(1992)PolJ Pharmacol 44 :337-346)和大鼠(Moryl，等人(1993)Pharmacol Toxicol72 :394-397 ;Przegalifiski 等人(1997)Neuropharmacology 36 :31-37)的 FST 中是活性的，并且在小鼠(Layer 等人(1995)Pharmacol Biochem Behav52 :621-627)的尾悬挂测试中是活性的，并且在获得性无能(Meloni 等人(1993) Pharmacol Biochem Behav 46 :423-426)、慢性不可知应激(Ossowska 等人(1997) J Physiol Pharmacol 48 :127-135)、慢性适度应激(Papp 等人,Eur J Pharmacol 263 1-7)和切除模型(Redmond 等人(1997) PharmacolBiochem Behav 58:355-359)中是活性的。NMDA拮抗剂在临床研究中也表现出效力。氯胺酮在重性抑郁症中表现出有效(Berman等人(2000)Biol Psychiatry 47 :351-354 ；Zarate等人(2006)Arch Gen Psychiatry 63 :856-864)，虽然美金刚的临床效力不是那么明确的(Ferguson 等人(2007)Clin Neuropharmacol 30 :136-144 ;Zarate 等人(2006)Am JPsychiatryl63 :153-155)。此外，已经提出了非特异性NMDA拮抗剂(金刚烷胺和锌)补充抗抑郁剂疗法的治标效应。在另一方面，抗抑郁剂诱导NMDA受体复合物中的适应性改变(Skolnick 等人(1996) Pharmacopsychiatry29 :23-26 ;Skolnick 等人(2001) Pharmacol
Res 43 :411-423)。该受体复合物中的变化在用于抗抑郁剂筛选(FST)的动物范例中、抑郁症(Nowak 等人(1998) Pol J Pharmacol 50 :365-369 ;Nowak 等人(1995) J Neurochem64 925-927)和自杀受害者(Nowak等人(1995)Brain Res 675 :157-164)的模型中被证实。因此，抑郁症可能与增强的NMDA信号转导相关，并且抗抑郁剂效果的机制与该传导的减少有关。Pfizer的美国专利第7，019，016号提供了用于治疗包括抑郁症的某些疾患的方法，其包括施用某些NR2B亚基选择性NMDA拮抗剂。可以通过本发明治疗的疾患包括听力损失、视力损失、由癫痫发作导致的神经退行性变、神经毒素中毒、腿多动综合征、多系统萎缩、非血管性头痛和抑郁症。美国专利第5，710，168号要求保护某些具有NR2B亚基选择性的化合物在治疗对通过NMDA受体位点的阻断的治疗敏感的疾病或病症的用途，所述疾病或病症包括外伤性脑损伤、脊髓损伤、疼痛、精神病病症、药物成瘾、偏头痛、低血糖、焦虑病症、尿失禁，以及由CNS手术、心脏直视手术或任何在其期间心血管系统的功能受到损害的过程导致的缺血事件。AstraZeneca的美国专利第6，479，553号提供了潜在地可作为抗抑郁剂使用的某些化合物，特别是美金刚、布地品、金刚胺、5-氨基羰基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5，10-亚胺、右美沙芬和NPS 1506，以及EP 279937和EP 633 879中公开的化合物，具体地是(S)-I-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺。特别地，预期化合物用于与神经退化性疾病，例如阿尔茨海默病，相关的抑郁症的治疗。Hoffman La-Roche的美国专利第6，432，985号提供了有作为NMDANR2B亚型选择性拮抗剂的活性的神经保护性取代哌啶化合物。Merck&Co.的PCT公布第WO 06/017409号提供，某些1，3_ 二取代杂芳基化合物
是用于治疗神经病症，例如疼痛、帕金森病、阿尔茨海默病、焦虑症、癫痫症和中风的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。Emory大学的PCT公布第WO 02/072542号描述了一类pH依赖性的NMDA受体拮抗齐U，其展现出使用卵母细胞测定和在癫痫症的实验模型中体外测试的pH灵敏度。
虽然NMDA受体拮抗剂可用于治疗许多非常有挑战性的疾患，但是迄今为止，限制了剂量的副作用已经阻碍了 NMDA受体拮抗剂对这些病症的临床上的用途。因此，虽然谷氨酸拮抗剂有治疗许多严重的疾病的潜力，但是副作用的严重性已经使许多人放弃了可以开发出有更好的耐受性的NMDA受体拮抗剂的希望(Hoyte L等人(2004)Curr.Mol. Med. 4(2) :131-136 ；Muir, K. W.和 Lees，K. R. (1995) Stroke 26 :503-513 ；Herrling,P. L. , ed. (1997) " Excitatory amino acid clinical results with antagonists (兴奋性氨基酸作为拮抗剂的临床结果)"Academic Press ;Parsons等人(1998)Drug NewsPerspective II (药物新闻透视第 II 版):523-569)。仍然需要改进的用于神经精神疾患的治疗和/或预防的神经保护性化合物和方法。特别地，需要在神经精神疾患的治疗中具有增强的效力的化合物。此外，仍然需要在施用时展现出降低的副作用的有效的化合物。特别地，需要对于抑郁症和焦虑症的改进的治疗。因此，本发明的一个目的是提供用于神经精神疾患的治疗，特别是用于抑郁症和焦虑症的治疗的新的药物组合物和方法。发明概述提供了用于治疗或预防神经精神疾患的式I、II、III和IV的化合物。特别地，提供了用于治疗或预防有风险患有或患有疾患的主体的抑郁症或焦虑症的化合物。在某些情况下，具体已知疾患由NMDA受体活化引起。本文所描述的某些NMDA受体拮抗剂在具有由与心境障碍相关的病症引起的低于正常pH的脑组织中具有增强的活性。在一个特别的实施方案中，提供了治疗或预防神经精神疾患，特别是抑郁症和焦虑症的方法，包括将式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物，任选地与药学上可接受的载体结合，施用于需要其的主体
权利要求
1.一种治疗或预防神经精神疾患的方法，包括将式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前体药物或衍生物施用于需要其的主体
2.如权利要求I所述的方法，其中所述化合物具有式II并且每个G独立地是F、Cl、Br、I 并且 f = 0、1 或 2 ;
3.如权利要求I所述的方法，其中所述化合物是式A的化合物式A 其中R1 是 H、F、Cl、Br、CF3, C1^6 烷基、C (0) CH3、C (0) CO- (C卜6 烷基)、CH2OH' CN、NH2、N (C卜6 烷基)2、OH、0- (Cu 烷基)、OCF3、S- (Cu 烷基)、SO2- (C1^6 烷基)； R2 是 H、F、Cl、甲基、CF3 ；R3 是 H、F、C1、CH3、CF3、CN ；R4和R4’中的每个独立地选自H或甲基；R5和R5’中的每个可以是H或0H，或R5和R5’可合在一起以形成=CH2 ；R6是H或F ;X是H或F ;Y是 OH、NHSO2R7 或 NHC (0) NHR8 ；R7是CV6烷基、C6_12芳基或C7_13芳烷基；R8是H、C1^6烷基、C6_12芳基或C7_13芳烷基；或X和Y合在一起以形成杂环，其中部分
4.如权利要求I所述的方法，其中所述化合物是式B的化合物
5.如权利要求I所述的方法，其中所述疾患是抑郁症。
6.如权利要求4述的方法，其中所述主体已经被诊断具有重性抑郁症。
7.如权利要求I所述的方法，其中所述化合物被施用至有风险患有抑郁发作的主体。
8.如权利要求I所述的方法，其中所述化合物与药学上可接受的载体结合施用。
9.如权利要求I所述的方法，其中所述化合物与第二活性剂结合施用或交替施用。
全文摘要
提供了治疗或预防某些神经精神病症，特别是心境障碍的药物组合物和方法。化合物具有如本文所描述的通式I-V。
文档编号A61K31/496GK102762207SQ200980118424
公开日2012年10月31日 申请日期2009年5月11日 优先权日2008年5月9日
发明者斯蒂芬·F·泰纳利斯, 雷蒙德·J·汀莱蒂尼 申请人:爱莫里大学