专利名称：3-或4-取代的哌啶化合物的制作方法
3-或4-取代的脈啶化合物技术领域
本发明一般涉及外消旋或对映异构体富集的新型3或4-取代的哌啶衍生物及其 药学上有用的盐，包含有效量的外消旋或对映异构体富集的新型3或4-取代的哌啶衍生物 的组合物作为单胺神经递质再摄取抑制剂以治疗中枢神经系统疾病，以及治疗哺乳动物中 枢神经系统疾病的方法。本发明涉及具有各种唑类部分的外消旋或对映异构体富集的新型 3或4-取代的哌啶衍生物及其药学上有用的盐，用于治疗中枢神经系统的疾病如如抑郁、 焦虑和和疼痛病症。
5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺这三种生物胺是与CNS疾病如抑郁最相关的物 质。目前使用的绝大部分的抗抑郁药选择性抑制5-羟色胺和/或去甲肾上腺素的再摄取。 虽然认为强效抑制多巴胺再摄取活性存在不希望的中枢刺激效果的风险，许多报道揭示三 联单胺神经递质，即5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂可用于治疗CNS疾病 如抑郁、焦虑、注意缺陷障碍伴多动症、肥胖、药物成瘾和疼痛病症。例如，国际专利申请WO 2004/072071揭示了可用作单胺神经递质再摄取抑制剂的新型8-氮杂-二环[3，2，1]辛烷 衍生物。
3-取代的哌啶化合物可有效用于控制各种中枢神经系统(CNS)病症。例如，国际 专利申请WO 02/51837揭示了适用于治疗焦虑、抑郁、睡眠障碍的3-取代的哌啶衍生物。针 对3-取代的哌啶化合物在治疗CNS病症中的应用一直都存在积极的研究和开发努力。发明内容
技术问题
本发明的主要目的是提供以下结构式⑴所代表的3或4-取代的哌啶衍生物或 其任意的异构体或其药学上可接受的盐
权利要求
1. 一种以下结构式(I)所代表的外消旋或对映异构体富集的3-或4-取代的哌啶化合 物或其任意的异构体及其药学上可接受的盐
2.如权利要求1所述的外消旋或对映异构体富集的3-取代的哌啶化合物，其特征在 于，所述化合物选自以下结构式(III)所代表的化合物及其药学上可接受的盐
3.如权利要求2所述的外消旋或对映异构体富集的3-取代的哌啶化合物，其特征在 于，所述化合物选自以下结构式(XXII)所代表的化合物及其药学上可接受的盐
4.如权利要求1所述的外消旋或对映异构体富集的4-取代的哌啶化合物，其特征在 于，所述化合物是以下结构式(IV)所代表的化合物及其药学上可接受的盐
5.如权利要求3所述的3-取代的哌啶化合物，其特征在于，所述化合物选自 3-[萘-2-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶，(3R)-3-[(R)-萘-2-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶， (3S)-3-[(S)_萘-2-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶， (3R)-3-[(S)-萘-2-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶， (3S)-3-
哌啶， 3-[(6-氯萘-2-基)^1-四唑-2-基)甲基]哌啶， (3幻-3-
哌啶， (35)-3-[(5)-(6-氯萘-2-基)0!1-四唑-2-基)甲基]哌啶， (3幻-3-[(5)-(6-氯萘-2-基)0!1-四唑-2-基)甲基]哌啶， (35)-3-[(1 )-(6-氯萘-2-基)0!1-四唑-2-基)甲基]哌啶， 3-[(6-氟萘-2-基)^1-四唑-2-基)甲基]哌啶， (3幻-3-
哌啶， (35)-3-[(5)-(6-氟萘-2-基)0!1-四唑-2-基)甲基]哌啶， (3幻-3-[(5)-(6-氟萘-2-基)0!1-四唑-2-基)甲基]哌啶，和 (35)-3-[(1 )-(6-氟萘-2-基)0!1-四唑-2-基)甲基]哌啶。
6.如权利要求1所述的3-或4-取代的哌啶化合物，其特征在于，所述化合物选自 (3R)-3-[(R)-萘-2-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S)-3-[(S)_萘-2-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3R)-3-[(S)-萘-2-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-
哌啶 (3R)-3-[(R)-萘-2-基(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(S)_萘-2-基(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶 (3R)-3-[(S)_萘-2-基(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(R)-萘-2-基(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(R)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(萘-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(S)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(萘-2-基)甲基]哌啶 (3R)-3-[(S)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(萘-2-基)甲基]哌啶 (3R)-3-[(R)-(5-甲基-2H-四唑_2_基)(萘-2-基)甲基]哌啶 (3R)-3-[(R)-萘-2-基(2H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(S)_ 萘-2-基(2H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]哌啶 (3幻-3-
哌啶(3S-3-⑶-(3，4- 二氯苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3R-3-(R)-(4-氯苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-(4-氯苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3R-3-⑶-(4-氯苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)-(4-氯苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3R-3-(R)-奈-1-基OH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-奈-1-基OH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3R-3-(R)-(4-异丙基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-(4-异丙基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3R-3-⑶-(4-异丙基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)-(4-异丙基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶_(3，4- 二甲氧基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)_(3，4- 二甲氧基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶_(3，4-二甲氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)_(3，4-二甲氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-苯基OH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)-苯基OH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-2H-四唑-2-基三氟甲基)苯基]甲基}哌啶(3S-3-(R)-2H-四唑-2-基三氟甲基)苯基]甲基}哌啶(3S-3-⑶-(6-甲氧基萘-2-基)OH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)-(6-甲氧基萘-2-基)OH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-(4-甲基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)-(4-甲基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-(3-氯苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)-(3-氯苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-(2,4- 二氟苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)-(2,4- 二氟苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-(4-甲氧基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)-(4-甲氧基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-(4-甲氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)-(4-甲氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-(4-苯氧基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)-(4-苯氧基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-(4-苯氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)-(4-苯氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-(4-氟苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)-(4-氟苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-联苯-4-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)-联苯-4-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S)-3-{(S)-2H-四唑-2-基[3-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶 (3S)-3-{(R)-2H-四唑-2-基[3-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶 (3S) -3- [ (S) - (4-丙基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶 (35)-3-[(1 )-(4-丙基苯基)0!1-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(S)-(4-甲基-萘-1-基M2H-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(R)-(4-甲基-萘-1-基M2H-四唑_2_基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(S)-(3-甲基苯基M2H-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(R)-(3-甲基苯基M2H-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(S)-(3-甲氧基苯基M2H-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(R)-(3-甲氧基苯基M2H-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(S)-I-苯并噻吩-5-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(R)-I-苯并噻吩-5-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3幻-3-
哌啶 (3S) -3-[⑶-(6-氯萘-2-基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3幻-3-[(5)-(6-氯萘-2-基)^1-四唑-2-基)甲基]哌啶 (35)-3-[(1 )-(6-氯萘-2-基)0!1-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S) -3-[⑶-(6-氟萘-2-基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶 (35)-3-[(1 )-(6-氟萘-2-基)0!1-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-1-乙基-3-[(S)-萘-2-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3R)-3-[(R)_萘-2-基-(5-苯基-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[⑶-萘-2-基-(5-苯基-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3R)-3-[(S)_萘-2-基-(5-苯基-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-
哌啶 1-{(S)-萘-2-基[(3S)-哌啶-3-基]甲基}-IH-苯并三唑1-{(R)-萘-2-基[(3S)-哌啶-3-基]甲基}-IH-苯并三唑2-{(S)-H -2-基[(3S)-哌啶-3-基]甲基} -2H-苯并三唑 2- {(R)-萘-2-基[(3S)-哌啶-3-基]甲基} -2H-苯并三唑 (3S)-3-[(R)-I-苯并噻吩-3-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3幻-3-
哌啶 (3R)-3-[⑶-(6-氟萘-2-基M2H-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(S)-(6-甲基萘-2-基M2H-四唑_2_基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(R)-(6-甲基萘-2-基M2H-四唑-2-基)甲基]哌啶 (35)-3-[(5)-(4-氟萘-1-基)0!1-四唑_2_基)甲基]哌啶 (35)-3-[(1 )-(4-氟萘-1-基)^1-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(R)-萘-2-基(4H-1，2，4-三唑-4-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(S)_ 萘-2-基(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(R)-萘-2-基(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(R)-萘-2-基(1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶(3S)-3-[(S)-I-苯并噻吩-2-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-[(R)--苯并噻吩-2-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-[(S)-3，4-二氟苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-[(R)-3，4-二氟苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-[(S)-2，3-二氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-[(R)-2，3-二氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3R-3-[(R)-1-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-[(S)-1-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3R-3-[(S)-1-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-[(R)-1-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3R-3-[(R)-1-氟萘-2-基)(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-[(S)-1-氟萘-2-基)(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3R-3-[(S)-1-氟萘-2-基)(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-[(R)-1-氟萘-2-基)(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3R-3-[(R)-1-氟萘-2-基)(5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-[(S)-1-氟萘-2-基)(5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3R-3-[(S)-1-氟萘-2-基)(5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-[(R)-1-氟萘-2-基)(5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3R-3-[(R)-6-氟萘-2-基)(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-1-丁基--3-[(幻-萘-2-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶4-[S)-萘-2--基UH-四唑_2-基)甲基]哌啶4-[R)-萘-2--基UH-四唑_2-基)甲基]哌啶4-[S)-萘-2--基(1Η-四唑_2-基)甲基]哌啶4-[R)-萘-2--基(1Η-四唑_2-基)甲基]哌啶4-[S)-(4-甲基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶4-[R)-(4-甲基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶4-[S)-(4-甲基苯基)(1H-四唑-2-基)甲基]哌啶4-[R)-(4-甲基苯基)(1H-四唑-2-基)甲基]哌啶4-[S)-萘-2--基(2Η-1,2,3-三唑-2-基)甲基]哌啶4-[R)-萘-2--基(2Η-1,2,3-三唑-2-基)甲基]哌啶4-[S)-萘-2--基(1Η-1,2,3-三唑-2-基)甲基]哌啶4-[R)-萘Ι--基(1H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]哌啶4-[S)-Ο， 4-二氯苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶，和4-[R)-(3,4-二氯苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶
7.—种药物组合物，其包含一定量如权利要求1所述的外消旋或对映异构体富集的式 (I)的化合物，能够有效治疗抑郁、焦虑和疼痛病症。
8.—种药物组合物，其包含一定量如权利要求2所述的外消旋或对映异构体富集的式 (III)的化合物，能够有效治疗抑郁、焦虑和疼痛病症。
9.一种药物组合物，其包含一定量如权利要求3所述的外消旋或对映异构体富集的式 (XXII)的化合物，能够有效治疗抑郁、焦虑和疼痛病症。
10.一种药物组合物，其包含一定量如权利要求4所述的外消旋或对映异构体富集的 式(IV)的化合物，能够有效治疗抑郁、焦虑和疼痛病症。
11.一种在需要这种治疗的哺乳动物中治疗抑郁、焦虑和疼痛病症的方法，所述方法包 括给予所述哺乳动物有效量如权利要求1所述的外消旋或对映异构体富集的式(I)的化合 物。
12.—种在需要这种治疗的哺乳动物中治疗抑郁、焦虑和疼痛病症的方法，所述方法包 括给予所述哺乳动物有效量如权利要求2所述的外消旋或对映异构体富集的式(III)的化 合物。
13.一种在需要这种治疗的哺乳动物中治疗抑郁、焦虑和疼痛病症的方法，所述方法包 括给予所述哺乳动物有效量如权利要求3所述的外消旋或对映异构体富集的式(XXII)的 化合物。
14.一种对需要治疗的哺乳动物进行抑郁、焦虑和疼痛治疗的方法，所述方法包括给予 所述哺乳动物有效量的如权利要求4所述的外消旋或对映异构体富集的式(IV)的化合物。
全文摘要
本发明揭示了以下结构式(I)所代表的外消旋或对映异构体富集的3-或4-取代的哌啶化合物或其任何异构体，或其药学上可接受的盐。也揭示了包含所述化合物的药物组合物。所述化合物可用于治疗中枢神经系统的疾病，具体是抑郁、焦虑和疼痛病症。
文档编号A61K31/445GK102036971SQ200980118470
公开日2011年4月27日 申请日期2009年6月5日 优先权日2008年6月6日
发明者尹海祯, 慎容济, 朴天应, 李基好, 柳银珠, 申惟轸, 金元, 闵庚玄 申请人:Sk株式会社