专利名称：具有脲结构的新型噻吩二胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种作为药物有用的具有脲结构的新型噻吩二胺衍生物或其盐。该衍 生物具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性，期待可以用作组蛋白去乙酰化酶抑制剂有效的疾病 的预防及/或治疗剂。另外，该衍生物还兼具对小梁细胞的形态变化作用及降眼压作用，作 为与房水循环及/或眼压相关的疾病的预防及/或治疗剂也是有用的。
背景技术：
真核生物的染色体DNA卷绕在核心组蛋白即组蛋白H2A、H2B、H3、H4等上，形成称 为核小体的基本结构。另外，通过该核小体结构集合而形成染色质结构。组蛋白的翻译后 修饰与该染色质结构的构成密切相关，作为所述翻译后修饰，已知乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等。
例如，一般认为组蛋白的乙酰化与基因的转录诱导、复制、修复等有关。
该组蛋白的乙酰化可以通过组蛋白乙酰化酶(以下称作“HAT”)及组蛋白去乙酰 化酶(以下称作“HDAC”)可逆地控制。
通常认为如果抑制该HDAC，则由HAT引起的组蛋白的乙酰化亢进，接着基因的转 录诱导、复制、修复等被激活，可能预防及/或治疗与细胞增殖、老化等相关的各种疾病，例 如癌、自身免疫疾病、神经变性疾病、感染症等(非专利文献1、专利文献1、专利文献2)。
作为HDAC抑制剂的代表例，已知具有细胞周期停滞作用、转化细胞的正常化 及分化作用等的丁酸(非专利文献2)，具有细胞周期停滞作用、分化诱导(induction of differentiation)作用等的微生物代谢产物即曲古抑菌素A(Trichostatin Α)(非 专利文献3、非专利文献4、非专利文献幻，具有细胞增殖抑制作用的微生物代谢产物即 Trapoxin(非专利文献6、非专利文献7)等。
另外，眼内的房水循环与眼压密切相关，该房水循环被抑制时，对眼压有很大影 响。该房水循环被阻碍时，眼压上升，可以引起青光眼、高眼压症等与眼压有关的疾病。
通常，房水通过血浆成分的过滤和主动运输产生，其大部分由小梁流出通路流出 眼球外。即，通过使用药剂等使小梁细胞的形态变化，能够减弱房水流出阻力，使房水流出 亢进，从而可以预防及/或治疗与眼压相关的疾病。
例如，作为使小梁细胞的形态变化、使房水流出亢进的药物，已知有作为肌动蛋白 聚合抑制剂的latrunculin A、作为肌球蛋白轻链激酶(MLCK)抑制剂的H-7、作为Iih0激酶 抑制剂的Υ_39983(专利文献3、专利文献4)等。
另一方面，专利文献5及专利文献6公开了具有噻吩二胺结构的化合物作为肿瘤 细胞增殖抑制剂。但是，尚未有关于具有脲结构的新型噻吩二胺衍生物的具体记载。
专利文献1 日本特开2005-272419号公报
专利文献2 日本特表2006-517532号公报
专利文献3 国际公开第97/30701号说明书
专利文献4 国际公开第00/09162号说明书
专利文献5 国际公开第2005/030704号说明书
专利文献6 国际公开第2005/030705号说明书
非专利文献1 蛋白质核酸酶Vol. 51. No. 14(2006)
非专利文献2 J. Biol. Chem.，254，1716-1723 (1979)
非专利文献3 :Cancer Res.，47，3688-3691 (1987)
非专利文献4 :Exp. Cell Res.，177，122-131 (1988)
非专利文献5 J. Biol. Chem.，265，17174-17179 (1990)
非专利文献6 J. Antibiotics, 43,1524-1534 (1990)
非专利文献7 J. Biol. Chem.，268，22429-22435 (1993)发明内容
具有脲结构的新型噻吩二胺衍生物或其盐的合成研究及与其衍生物的药理作用 相关的研究是一个非常有趣的课题。
本发明人等对具有新型化学结构，即，具有脲结构的新型噻吩二胺衍生物或其盐 的合成进行研究，成功创制出多种新型化合物。
进而，研究了上述衍生物或其盐的药理作用，结果本发明人等发现上述衍生物或 其盐具有HDAC抑制活性，作为HDAC抑制剂有效的疾病的预防及/或治疗剂有用。另外， 进一步研究的结果，发现上述衍生物或盐还兼具对小梁细胞的形态变化作用及降低眼压作 用，作为与房水循环及/或眼压相关的疾病的预防及/或治疗剂有用，从而完成了本发明。
S卩，本发明涉及一种下述通式(1)表示的化合物或其盐(以下称作“本发明化合 物”)及含有它们的药物组合物。
另外，其药物用途中优选的发明为涉及HDAC抑制剂有效的疾病的预防及/或治疗 剂的发明，所述疾病例如为癌、自身免疫疾病、炎症性疾病、神经变性疾病、感染症、造血障 碍、纤维症、循环系统疾病、与血管新生相关的疾病等，另外，因为还兼具改变小梁细胞形态 的作用及降低眼压的作用，所以也是涉及与房水循环及/或眼压相关的疾病例如青光眼、 高眼压症等的预防及/或治疗剂的发明。
权利要求
1.下述通式(1)表示的化合物或其盐，
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，在通式(1)中，R1及R2相同或不同，表示氢原子、低级烷基、具有低级烷氧基作为取代基的低级烷基、 具有低级烷氧基羰基作为取代基的低级烷基、低级链烯基、低级炔基或下述通式( 表示 的基团；
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，在通式(1)中，
4.如权利要求1 2中任一项所述的化合物或其盐，在通式(1)中，环A表示环戊烷、 环己烷、苯、茚满、噻吩、呋喃、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、2，3- 二氢-1-苯并呋喃、噻唑、2， 3-二氢苯并[1，4] 二氧杂环己烯或吡啶。
5.如权利要求3所述的化合物或其盐，在通式(1)中，环A表示环戊烷、环己烷、苯、茚 满、噻吩、呋喃、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、2，3-二氢-1-苯并呋喃、噻唑、2，3-二氢苯并 [1,4] 二氧杂环己烯或吡啶。
6.如权利要求1 2中任一项所述的化合物或其盐，在通式(1)中，环B表示吡咯烷、R2表示氢原子；R3表示-NRaRb或下述通式( 表示的基团；哌嗪或吗啉。
7.如权利要求3所述的化合物或其盐，在通式(1)中，环B表示吡咯烷、哌嗪或吗啉。
8.选自下述化合物中的化合物或其盐， N-(4-氨基噻吩-3-基)-5-[3-(2，3-二氢苯并[1，4] 二氧杂环己烯_6_基)-1-(2-二 甲基氨基乙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、 N- (4-氨基噻吩-3-基)-4- [3- (2，3- 二氢-1-苯并呋喃_5_基)-1-[3-(吗啉-4-基) 丙基]脲基甲基]苯甲酰胺、 N-(4-氨基噻吩-3-基)-5-[1-(2- 二甲基氨基乙基)-3-(噻吩-3-基)脲基甲基] 吡啶-2-甲酰胺、 N-(4-氨基噻吩-3-基)-5-[1-(2_ 二甲基氨基乙基)-3-苯乙基脲基甲基]吡 啶-2-甲酰胺、 N- (4-氨基噻吩-3-基)-5- [1- (3- 二甲基氨基丙基)-3-(噻吩-3-基)脲基甲基] 吡啶-2-甲酰胺、 N-(4-氨基噻吩-3-基)-5-[3-环戊基-1-[3-(吗啉-4-基)丙基]脲基甲基]吡 啶-2-甲酰胺、 N-(4-氨基噻吩-3-基)-5-[1-(2_ 二甲基氨基乙基)-3-异丙基脲基甲基]吡 啶-2-甲酰胺、 N-(4-氨基噻吩-3-基)-5-[3-异丙基-1-[3-甲基哌嗪-1-基)丙基]脲基甲 基]吡啶-2-甲酰胺、 N-(4-氨基噻吩-3-基)-5-[1-[4-(吗啉-4-基)丁基]-3-苯乙基脲基甲基]吡 啶-2-甲酰胺、 N- (4-氨基噻吩-3-基)-5- [3-环戊基-1- [2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲基甲基] 吡啶-2-甲酰胺、 N-(4-氨基噻吩-3-基)-5-[2-[3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯_5_基)]乙 基-l-[244-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺、 N- (4-氨基噻吩-3-基)-5- [ 1- [4-(吗啉-4-基)丁基]-3-丙基脲基甲基]吡 啶-2-甲酰胺、 N-(4-氨基噻吩-3-基)-5-[3-乙氧基羰基甲基-1-[3-(吗啉-4-基)丙基]脲基 甲基]吡啶-2-甲酰胺、 N- (4-氨基噻吩-3-基)-5- [1- (2- 二甲基氨基乙基)-3-(噻唑-2-基)脲基甲基] 吡啶-2-甲酰胺、及 N-(4-氨基噻吩-3-基)-5-[1-(2_ 二甲基氨基乙基)脲基甲基]吡啶-2-甲酰胺。
9.一种药物组合物，含有选自权利要求1 8中任一项所述的化合物或其盐中的至少一种。
10.一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，含有选自权利要求1 8中任一项所述的化合物或 其盐中的至少一种作为有效成分。
11.一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂有效的疾病的预防及/或治疗剂，含有选自权利要 求1 8中任一项所述的化合物或其盐中的至少一种作为有效成分。
12.—种降眼压剂，含有选自权利要求1 8中任一项所述的化合物或其盐中的至少一种作为有效成分。
13.一种与房水循环及/或眼压相关的疾病的预防及/或治疗剂，含有选自权利要求 1 8中任一项所述的化合物或其盐中的至少一种作为有效成分。
14.一种组蛋白去乙酰化酶抑制方法，所述方法包括对患者给与药理学上有效量的选 自权利要求1 8中任一项所述的化合物或其盐中的至少一种。
15.一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂有效的疾病的预防及/或治疗方法，包括对患者给 与药理学上有效量的选自权利要求1 8中任一项所述的化合物或其盐中的至少一种。
16.一种降低眼压方法，包括对患者给与药理学上有效量的选自权利要求1 8中任一 项所述的化合物或其盐中的至少一种。
17.一种与房水循环及/或眼压相关的疾病的预防及/或治疗方法，包括对患者给与药 理学上有效量的选自权利要求1 8中任一项所述的化合物或其盐中的至少一种。
18.选自权利要求1 8中任一项所述的化合物或其盐中的至少一种在组蛋白去乙酰 化酶的抑制方法中的应用。
19.选自权利要求1 8中任一项所述的化合物或其盐中的至少一种在组蛋白去乙酰 化酶抑制剂有效的疾病的预防及/或治疗方法中的应用。
20.选自权利要求1 8中任一项所述的化合物或其盐中的至少一种在降低眼压方法 中的应用。
21.选自权利要求1 8中任一项所述的化合物或其盐中的至少一种在与房水循环及 /或眼压相关的疾病的预防及/或治疗方法中的应用。
全文摘要
本发明涉及具有脲结构的新型噻吩二胺衍生物的合成研究及发现该衍生物的药理作用。本发明提供式(1)表示的化合物或其盐。式中，R1及R2相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基等；R3表示羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的低级环烷基氧基等；R4及R5相同或不同，表示卤原子、低级烷基、羟基等；X表示可以具有取代基的低级亚烷基等；Y表示单键或可以具有取代基的低级亚烷基等；W1-W2表示N-CH、CH-N等；l、m等相同或不同，表示0、1等。
文档编号A61P31/12GK102036978SQ20098011870
公开日2011年4月27日 申请日期2009年5月25日 优先权日2008年5月23日
发明者三品纪子, 山崎裕辅, 山本实, 渡边克彦, 田岛久嗣, 米田信次, 茂木宽幸, 藤河顺子 申请人:参天制药株式会社