专利名称：2-芳基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶的多取代衍生物及其制备和治疗用途的制作方法
2-芳基-6-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶的多取代衍生物及其制备和治疗用途
本发明涉及2-芳基-6-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶的多取代衍生物，涉及它们的 制备以及它们在治疗或预防涉及Nurr-I核受体的疾病中的应用，所述Nurr-I核受体也称 为 NR4A2、NOT、TINUR、RNR-I 禾口 HZF3。
本发明的主题是式(I)化合物
权利要求
1.式⑴的化合物
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于R1表示苯基或萘基，其任选被相互独立的一个或多个选自下列的原子或基团取代卤 素原子或(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、硝基、-S(O)2(C1-Cltl)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰 基、(C1-Cltl)烷硫基、殿aRb、NRcCORd、羟基(C1-Cltl)亚烧基、NRcSO2Re、CONRaRb、NRcC (0) ORe、 SO2NRaRb 或 MaRb (C1-C10)亚烷基；Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或(C1-Cltl)烷基； 或者Ra和Rb与和它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基或吗啉基； Rc和Rd彼此独立地表示氢原子或(C1-Cltl)烷基； Re表示(C1-C10)烷基。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于X表示1或2个彼此相同或不同的取代基，其选自卤素、(C1-Cltl)烷基或(C1-Cltl)烷氧 基，对于(C1-Cltl)烷基可任选被羟基取代；R2和X可与和它们相连的碳原子一起形成5或6个碳原子的碳环。
4.根据前述任意一项权利要求的式(I)化合物，其特征在于 R2和民彼此独立地表示氢原子或(C1-Cltl)烷基。
5.根据前述任意一项权利要求的式(I)化合物，其特征在于 R4表示氢原子或(C1-Cltl)烷基，该基团任选被Rf基团取代； Rf表示(C1-Cltl)烷氧基。
6.根据前述任意一项权利要求的式(I)化合物，其特征在于 取代基
7.根据前述任意一项权利要求的式(I)化合物，其特征在于R1表示苯基或萘基，其任选被相互独立的一个或多个选自下列的原子或基团取代卤 素原子或(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、硝基、-S(O)2(C1-Cltl)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰 基、(C1-Cltl)烷硫基、殿aRb、NRcCORd、羟基(C1-Cltl)亚烧基、NRcSO2Re、CONRaRb、NRcC (0) ORe、 SO2NRaRb 或 MaRb (C1-C10)亚烷基；Ra和1 彼此独立地表示氢原子或(C1-Cltl)烷基；或者Ra和Rb与和它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基或吗啉基；Rc和Rd彼此独立地表示氢原子或(C1-Cltl)烷基； Re表示(C1-C10)烷基；X表示1或2个彼此相同或不同的取代基，其选自卤素、(C1-Cltl)烷基、(C1-Cltl)烷氧 基，对于(C1-Cltl)烷基可任选被羟基取代；R2和X可与和它们相连的碳原子一起形成5或6个碳原子的碳环； R2和民彼此独立地表示氢原子或(C1-Cltl)烷基； R4表示氢原子或(C1-Cltl)烷基，该基团任选被Rf基团取代； Rf表示(C1-C10)烷氧基；R3 R2取代基 f在苯环上位于2、3或4位；
8.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于R1表示任选被卤素或(C1-Cltl)烷基或(C1-Cltl)烷氧基取代的苯基；X表示一个或多个卤素、(C1-Cltl)烷基、(C1-Cltl)烷氧基或羟基(C1-Cltl)烷基；R2和民彼此独立地表示氢原子或(C1-Cltl)烷基；R2和X可与和它们相连的碳原子一起形成6个碳原子的碳环；R4表示氢原子；其为碱或者与酸形成加成盐的形式。
9.化合物，其为 {3-[2-(4_氯苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]-2-氟苯基}甲醇； I-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]-2-氟苯基}乙醇； {3-[2-(4_氯苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]-2，6-二氟苯基}甲醇； 1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_6_基]-2，6-二氟苯基}乙醇； I-{5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]-2-氟苯基}乙醇； {3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]-5-甲基苯基}甲醇； {3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]-5-甲氧基苯基}甲醇； 7-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_6_基]-1，2，3，4-四氢萘-1-酚； 5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_6_基]-1，2，3，4-四氢萘-1-酚； {3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]-4-甲基苯基}甲醇； {5-[2-(4_氯苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]-2-氟苯基}甲醇； {5-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]-2-甲基苯基}甲醇； {3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]-2-甲基苯基}甲醇； [2-氟-4-(2-(对甲苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇； [2-氟-6-(2-(对甲苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇； {2-氟-6-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇； {2-氟-4-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇及其盐酸 [2-氟-4-(2-苯基咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基)苯基]甲醇及其盐酸盐； {2-氟-3-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇； [2-氟-6-(2-苯基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇及其盐酸盐； [2-氟-3-(2-(对甲苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇； 1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_6_基]-4-氟苯基}乙醇； {3-[2-(4_氯苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]-4-氟苯基}甲醇； {3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]-4-甲氧基苯基}甲醇； 1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]-4-甲氧基苯基}乙醇； {3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]-5-(羟甲基)苯基}甲醇； [2-氟-3-[2-(萘-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基]甲醇； [2-氟-3-(2-苯基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)苯基]甲醇及其盐酸盐； ⑴-I-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_6_基]-4-氟苯基}乙醇； (_)-1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶_6_基]-4-氟苯基}乙醇； {2-[2-(2，4_ 二氟苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]-6-氟苯基}甲醇； {3-[2-(2，4_ 二氟苯基)咪唑并[1,2-a]批啶_6_基]-2，6-二氟苯基}甲醇； 2-{4-氟-3-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]苯基}丙_2_醇； 1-{4-氟-3-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}乙醇； 2-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]-2，6-二氟苯基}丙_2_醇； 1-[4-氟-2-(2-(萘-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)苯基]乙醇； 6-(2，4-二氟-3-甲氧基甲基苯基)-2-(对甲苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶； {2-氟-6-[2-(4-硝基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇； {2，6-二氟-3-[2-(吡咯烷-1-基)苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基} 甲醇； {3-[2-(3，4_ 二氟苯基)咪唑并[1,2-a]批啶_6_基]-2，6-二氟苯基}甲醇； {2，6_ 二氟-3-[242-氟苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇； {3-[2-(3_溴苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]-2，6-二氟苯基}甲醇； {2，6-二氟-3-[2-甲磺酰基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇； 2-[2-甲基-3-(2-苯基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)苯基]丙_2_醇； 7-[2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[1,2-a]批啶_6_基]茚满-1-醇； 2-(4-氯苯基)-6-[2，4-二氟-3-[ 甲氧基乙基)氧基甲基]苯基]咪唑并[1， 2-a]吡啶； 7-[2-(2，4-二氟苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]-1-甲基茚满-1-醇； 2-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]-2-甲氧基苯基}丙-2-醇； 1-{3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]-2-甲氧基苯基}乙醇； {2-氟-6-[2-(4-三氟甲基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇； {2-氟-6-[2-甲氧基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇； 12-氟-6-[2-(吡咯烷-1-基)苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲 {2-氟-6-[2-(4-氟苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇； {2-[2-(3，4_ 二氟苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]-6-氟苯基}甲醇； 眷346-(3-氟-2-羟甲基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基]苄腈； {2-氟-6-[2-(2-氟苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇； {2-[2-(3_溴苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]-6-氟苯基}甲醇； {2-[2-(4-氯-3-甲基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]-6-氟苯基}甲醇； {2-[2-(3-氯-4-甲基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]-6-氟苯基}甲醇； {2-氟-6-[2-甲磺酰基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇； {2，6-二氟-3-[2-甲氧基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇； {2，6_ 二氟-3-[244-氟苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇； 3-W-(2，4-二氟-3-羟甲基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基]苄腈； {2，6-二氟-3-[2-氯-3-甲基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲 {2，6-二氟-3-[2-(3-氯-4-甲基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲 {2，6-二氟-3-[2-甲硫基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇； 2-[2-氯-3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基]丙_2_醇； 1-[2-氯-3-[2-(4-氯苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]苯基]乙醇； {2-[2-(4_氯苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基]-6-氟苯基}甲醇； 2-(4-氯苯基)-6-[3-氟-2-[ 甲氧基乙基)氧基甲基]苯基]咪唑并[l，2-a] 吡啶； N-{3-[6-(3-氟-2-羟甲基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基]苯基}乙酰胺； {446-(3-氟-2-羟甲基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲醇 {346-(3-氟-2-羟甲基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲醇； N-{4-[6-(3-氟-2-羟甲基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲磺酰胺； 446-(3-氟-2-羟甲基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-N，N-二甲基苯甲酰胺； {4-[6-(3_氟-2-羟甲基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]苯基}氨基甲酸甲眷446-(3-氟-2-羟甲基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基]-N-甲基苯甲酰胺； N-{4-[6-(3-氟-2-羟甲基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基]苯基}乙酰胺； {2-氟-6-[2-(吗啉-4-基)苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基]苯基}甲醇； 346-(3-氟-2-羟甲基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-N，N-二甲基苯磺酰胺； O-氟-6-{244-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基} 苯基)甲醇； 2-氟-4-[6-(3-氟-2-羟甲基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-N，N-二甲基苯 甲酰胺； N-{3-[6-(2，4-二氟-3-羟甲基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]苯基}乙酰胺； {4-[6-(2，4-二氟-3-羟甲基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲醇； {3-[6-(2，4-二氟-3-羟甲基苯基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]苯基}甲醇；
10.药物，其特征在于其包含权利要求1-9中任一项的式(I)化合物或该化合物与可药 用酸的加成盐。
11.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1-9中任一项的式(I)化合物或该化合物 的可药用盐及至少一种可药用赋形剂。
12.权利要求1-9中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗及预防神经变性疾病的药 物中的用途。
13.权利要求1-9中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗及预防脑损伤和癫痫症的 药物中的用途。
14.权利要求1-9中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗及预防精神病的药物中的用途。
15.权利要求1-9中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗及预防炎性疾病的药物中 的用途。
16.权利要求1-9中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗及预防骨质疏松和癌症的 药物中的用途。
17.根据权利要求1-9中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗及预防帕金森病、阿尔 茨海默病、tau蛋白病或多发性硬化病的药物中的用途。
18.根据权利要求1-9中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗及预防精神分裂症、抑 郁症、物质依赖或注意力缺陷多动症的药物中的用途。
19.权利要求1的式(I)化合物的合成方法，其中式(II)化合物与通式(III)的衍生 物反应，
20.权利要求1的式(I)化合物的合成方法，其中通式(VI)的化合物与通式(VII)的 溴酮反应，
21.权利要求1的式(I)化合物的合成方法，其中通式(II)化合物与通式(III’ )的 衍生物反应，以得到通式(IV)化合物，(
22.式(I)化合物的合成方法，其中通式(VI)化合物与通式(VII)的溴酮反应，
23.权利要求1的式(I)化合物的合成方法，其中通式(VI)化合物与通式(VII)的溴 酮反应以得到通式(VIII)的化合物，
24.权利要求1的式(I)化合物的合成方法，其中通式(XI)的化合物与通式(XII)的 衍生物反应以得到通式(I)的化合物
25.权利要求1的式(I)化合物的合成方法，其中通式(XI)的化合物与通式(XII)的 衍生物反应以得到通式(VIII)的化合物
26.中间体化合物，其为
27.根据权利要求19、20、21、22、23、24或25的合成方法，其中通式(II)、(VI)、(X) 和(XI)的化合物为通式(IIa)、(lib), (He)、(lid)、(He)、(IIf)、(IIg)、(Via)、(VIb)、 (Xa)、(XIa)和(XIb)的化合物。
全文摘要
式(I)化合物，其中R1表示苯基或萘基，其任选被一个或多个原子或基团取代；X表示1到4个彼此相同或不同的取代基，且选自卤素原子、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、NRaRb、氰基、或硝基，所述(C1-C10)烷基可被卤素或NRaRb或羟基取代；R2和R3彼此独立地表示氢原子或者(C1-C10)烷基，该基团任选被Rf或者芳基取代，所述芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素或(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、卤代(C1-C10)烷氧基、NRaRb、羟基、硝基或者氰基；R2和X可与和它们相连的碳原子一起形成5至7个碳原子的碳环，R4表示氢原子，任选被Rf取代的(C1-C10)烷基，或任选被取代的芳基，所述化合物为碱或与酸形成加成盐的形式。本发明在治疗和合成方法中的应用。
文档编号A61K31/437GK102036988SQ200980118564
公开日2011年4月27日 申请日期2009年3月20日 优先权日2008年3月21日
发明者丹妮尔·德佩雷蒂, 扬妮克·伊瓦诺 申请人:赛诺菲-安万特