专利名称：偏头痛治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及偏头痛的治疗和/或预防剂。
背景技术：
偏头痛(Migraine)是持续4小时 72小时的头痛发作，并伴有恶心、呕吐、光敏 感、声敏感等[《默克手册》(Merck Manual)第17版、168章；日本神经学会治疗指南；头痛 国际分类第 2片反(International Classification of Headache Disorders-II ICHD-II) Λ 2004年]。作为偏头痛的病理生理和发病机理之一，提出了包括颞浅动脉在内的颅外血管 和/或颅内血管的血管扩张的理论[Arch. Neurol. Psychiatr.、第39卷、737-763页(1938 年)；C印halagia、第1卷、H3-H7页(1渊1年)；内科、第81卷、601-609页(1998年)；内 科、第81卷、639页(1998年)]。另外已知，不能通过血脑屏障的5-羟色胺受体5_Η \ (5-羟 基色胺1)的亲水性激动剂麦角生物碱和舒马曲坦(sumatriptan)由于作用于脑血管平滑 肌的5-羟色胺受体5-Η \而使扩张的血管收缩，因此对偏头痛的治疗有效[Arm. N. Y. Acad. Sci.、第 600 卷、587-600 页(1990 年)；Neurology、第 43 卷、S43-S47 页(1993 年)]。由以上可以认为，通过抑制颅外血管和/或颅内血管的血管扩张，可以治疗偏头 痛。另外，作为偏头痛发病的原因，已经报道了由三叉神经和脑血管周围或硬膜血管周围 的神经原性炎症引起发病的学说、由皮质扩散性抑制等中枢神经的活化引起发病的学说等 [Lancet、第 363 卷、381-391 页(2004 年)]。还有若干与偏头痛相关的报道(参见非专利文献1 3)。作为偏头痛的治疗剂，现在临床使用的有例如舒马曲坦(Sumatriptan)等曲坦 类药剂、布洛芬(Ibuprophen)等非留体类消炎镇痛剂；作为偏头痛的预防剂，现在临床使 用的有例如托吡酯(Topiramate)等抗癫痫剂、氟桂利嗪(Flimarizine)等钙拮抗剂等。另一方面，已知偏头痛发作1小时后，偏头痛患者血浆中的腺苷浓度比平时平均 增加68% ；腺苷A2受体被腺苷激活时，血小板对5-羟色胺的摄取受到腺苷的浓度依赖性 抑制，结果，急剧释放5-羟色胺从而引起血管扩张[Can. J，Neurol. Sci.、第2卷、55-58页 (1998年)]；以及对偏头痛患者静脉施用腺苷增强剂会诱发偏头痛发作[Med. J. Aust.、第 162卷、389-390页(1995年)]等。另外已知，腺苷具有强大的血管扩张作用，并且已知， 腺苷A2a受体和腺苷A2b受体与偏头痛时的血管扩张作用和腺苷诱发的血管扩张作用相关 [Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.、第 280 卷、2329-23 页(2001 年)]。由以上可以 认为，通过抑制腺苷诱发的血管扩张可以治疗偏头痛。另外已知，特异性低但具有腺苷拮抗作用的咖啡因有缓解偏头痛的作用，但是 副作用是有精神依赖性，并且会引起咖啡因戒断性头痛[参见Ι^ ι、1991年、第44卷、 151-155页；Drugs、1998年、第49卷、37-50页]。另外已知，黄嘌呤衍生物作为偏头痛的治 疗药有用(参见专利文献1)。已知腺苷在生物体内广泛分布，通过其受体对中枢神经系统、心肌、肾脏、平滑肌 等显示出各种生理作用(参见非专利文献4)。
例如已知，腺-A1拮抗剂具有促进排便的作用(Jpn. J. Pharmacol.、1995年、第68 卷、119页)。另外已知，腺苷A2a受体特别是与中枢神经系统相关，其拮抗剂作为例如帕金森 病等的治疗药(参见非专利文献5)、睡眠障碍的治疗药(参见Nature Neuroscience.2005 年、1页；专利文献幻等有用。另外，还有若干关于腺苷受体与偏头痛关系的报道(参见非专利文献6 13)。作为具有腺苷A2a受体选择性拮抗作用的化合物，已知例如下式⑴、(II)、(III)、 (IV)、(V)、(VI)、(VII)等表示的化合物(参见专利文献3 9、非专利文献14和15)。
权利要求
1.一种偏头痛的治疗和/或预防剂，其含有具有腺苷A2a受体选择性拮抗作用的化合 物或其药学上允许的盐作为有效成分。
2.如权利要求1所述的药剂，其中，具有腺苷A2a受体选择性拮抗作用的化合物是对腺 苷A2a受体的亲和性为对腺苷A1受体的亲和性的10倍以上的化合物。
3.如权利要求1所述的药剂，其中，具有腺苷A2a受体选择性拮抗作用的化合物是选自 由下式(I) (VII)表示的化合物组成的组中的化合物，
4.如权利要求1所述的药剂，其中，具有腺苷A2a受体选择性拮抗作用的化合物是下式 (I)或(II)表示的化合物，
5.如权利要求1所述的药剂，其中，具有腺苷A2a受体选择性拮抗作用的化合物是下式 (I)表示的化合物，
6.如权利要求5所述的药剂，其中，R1为可以由羟基取代的乙基或可以由羟基取代的3-甲基丁基。
7.如权利要求1所述的药剂，其中，具有腺苷A2a受体选择性拮抗作用的化合物是下式 (II)表示的化合物，
8.如权利要求7所述的药剂，其中，R3为吡啶基。
9.如权利要求7所述的药剂，其中，R3为四氢吡喃基。
10.一种偏头痛的治疗和/或预防方法，其中，包括给用有效量的具有腺苷A2a受体选 择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐。
11.如权利要求10所述的方法，其中，具有腺苷A2a受体选择性拮抗作用的化合物是对 腺苷A2a受体的亲和性为对腺苷A1受体的亲和性的10倍以上的化合物。
12.如权利要求10所述的方法，其中，具有腺苷A2a受体选择性拮抗作用的化合物是选 自由下式(I) (VII)表示的化合物组成的组中的化合物，
13.如权利要求10所述的方法，其中，具有腺苷A2a受体选择性拮抗作用的化合物是下 式⑴或(II)表示的化合物，
14.如权利要求10所述的方法，其中，具有腺苷A2a受体选择性拮抗作用的化合物是下 式(I)表示的化合物，
15.如权利要求14所述的方法，其中，R1为可以由羟基取代的乙基或可以由羟基取代 的3-甲基丁基。
16.如权利要求10所述的方法，其中，具有腺苷A2a受体选择性拮抗作用的化合物是下 式(II)表示的化合物，
17.如权利要求16所述的方法，其中，R3为吡啶基。
18.如权利要求16所述的方法，其中，R3为四氢吡喃基。
19.具有腺苷A2a受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐在制造偏头痛的 治疗和/或预防剂中的应用。
20.如权利要求19所述的应用，其中，具有腺苷A2a受体选择性拮抗作用的化合物是对 腺苷A2a受体的亲和性为对腺苷A1受体的亲和性的10倍以上的化合物。
21.如权利要求19所述的应用，其中，具有腺苷A2a受体选择性拮抗作用的化合物是选 自由下式(I) (VII)表示的化合物组成的组中的化合物，
22.如权利要求19所述的应用，其中，具有腺苷A2a受体选择性拮抗作用的化合物是下 式⑴或(II)表示的化合物，
23.如权利要求19所述的应用，其中，具有腺苷A2a受体选择性拮抗作用的化合物是下 式(I)表示的化合物，
24.如权利要求23所述的应用，其中，R1为可以由羟基取代的乙基或可以由羟基取代 的3-甲基丁基。
25.如权利要求19所述的应用，其中，具有腺苷A2a受体选择性拮抗作用的化合物是下 式(II)表示的化合物，
26.如权利要求25所述的应用，其中，R3为吡啶基。
27.如权利要求25所述的应用，其中，R3为四氢吡喃基。
28.一种化合物或其药学上允许的盐，用于偏头痛的治疗和/或预防，所述化合物具有 腺苷A2a受体选择性拮抗作用。
29.一种化合物或其药学上允许的盐，用于偏头痛的治疗和/或预防，所述化合物对腺 苷A2a受体的亲和性为对腺苷A1受体的亲和性的10倍以上。
30.一种化合物或其药学上允许的盐，用于偏头痛的治疗和/或预防，所述化合物选自 由下式(I) (VII)表示的化合物组成的组，
31. 一种化合物或其药学上允许的盐，用于偏头痛的治疗和/或预防，所述化合物由下 式(I)或(II)表示，
32. 一种化合物或其药学上允许的盐，用于偏头痛的治疗和/或预防，所述化合物由下 式(I)表示，
33.如权利要求32所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为可以由羟基取代的 乙基或可以由羟基取代的3-甲基丁基。
34.一种化合物或其药学上允许的盐，用于偏头痛的治疗和/或预防，所述化合物由下 式(II)表示，
35.如权利要求34所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R3为吡啶基。
36.如权利要求34所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R3为四氢吡喃基。
全文摘要
本发明提供一种偏头痛的治疗和/或预防剂，其含有具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐作为有效成分；所述化合物对腺苷A2A受体的亲和性为对腺苷A1受体的亲和性的10倍以上。
文档编号A61P25/06GK102105168SQ20098012896
公开日2011年6月22日 申请日期2009年7月23日 优先权日2008年7月23日
发明者市川俊司, 池田淳一, 神田知之, 黑川昌子 申请人:协和发酵麒麟株式会社