专利名称：稳定的可注射的水包油型多烯紫杉醇纳米乳剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及到包含多烯紫杉醇(docetaxel)的水包油型纳米乳剂。本发明特别涉 及用于胃肠外给药的稳定的包含多烯紫杉醇的水包油型纳米乳剂。背景和现有技术多烯紫杉醇是一种商业可获得的品牌名为泰索帝(Taxotere)的浓缩注射剂， 并建议用于乳腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌的治疗中。泰索帝在作为增溶剂的聚山梨 酯80中配制。泰索帝注射剂包含需要在注入前两步稀释的两种分隔制剂(compartment formulation)。第一步包括用稀释液瓶的内容物(13%乙醇在水中，用于注射)稀释和第二 步包括使用用于肠胃外给药的稀释液例如葡萄糖注射液或常规的生理盐水等进一步稀释。聚山梨醇80引起严重的超敏反应和体液潴留(fluid retention)，因此患者需要 预先药物处理(pre-medication)。所以已上市的制剂在处理以及副作用方面具有严重的局 限性。聚山梨酯80不能通过PVC给药装置使用，这是由于它的浸出(leach)高毒性的邻
苯二甲酸二乙基己基酯的趋势。为了避免在注射前混合两种溶液的难题，以下的发明已经被报道-US5478860披露了稳定的微乳组合物，该组合物包括油、疏水化合物和聚乙二醇连 接的脂类的混合物，其中该混合物被单层极性脂类所包围。在一个方案中，该混合物进一步 包括磷脂。在一个优选实施方案中，该疏水性化合物是治疗剂。在一个实施例中，它描述了紫杉醇(paclitaxel)乳剂的制备。在该工艺中，紫杉 醇首先被添加到玉米油中，并被添加到MePEGS. 2000-DSPE和EPC在氯仿中的混合物中； 和然后除去氯仿以获得脂类薄膜。该薄膜用HEPES缓冲盐水溶液(pH 7. 4)水合；然后通 过加入蛋卵磷脂(egg-phosphatidylcholine phospholipids)-得到直径为70nm的小泡 (vesicles)。混合物通过微乳化器(micro-emulsifier)以获得微乳，这表示该过程经历了 脂质体形成。US 2006/0067952A1披露了紫杉醇类(taxoid)药物的可注射的水包油型乳剂， 特别是，紫杉醇和多烯紫杉醇，包括磷脂和植物油，它必须在给药前用水性流体(aqueous fluid)稀释。多烯紫杉醇乳剂的典型工艺包括混合多烯紫杉醇(0. 05% )，低油(3. )(大豆 油和额外的MCT油)，蛋卵磷脂(Egg lecithin) (3. 1% )和足够量的乙醇以形成澄清溶液。 该溶液被在真空下干燥至残留乙醇低于2. 0%重量。水相通过在水中溶解甘油(1. 75)和甘 氨酸(0. 5)而制备的。然后水相在更高剪切混合机下加入到油相中以获得粗乳剂。pH被调 节到约4-4. 5和该乳剂经过微射流器(microfluidiser)和所得到的乳剂经过无菌的0. 2 μ 滤器过滤ο我们发现在US 2006/0067952Α1披露的乳剂组合物涉及紫杉醇，除了一个披露多 烯紫杉醇之外。紫杉醇和多烯紫杉醇在不同的PH下具有稳定性。紫杉醇在大约7的pH下 更稳定，多烯紫杉醇在大约4. 5的pH下更稳定。包括的植物油的乳剂在酸性pH下是高度不稳定的。在该乳剂中游离脂肪酸形成和油珠的聚结已经报道。因此，在没有不利地影响 多烯紫杉醇的稳定性或同样所述乳剂稳定性的情况下，披露用于紫杉醇的组合物不能被适 用于多烯紫杉醇。进一步的US 2006/0067952A1的组合物披露了包括高达0. 5mg/mL的药物的稳定 的组合物。但是，为了获得更高的药物含量，油含量必须被提高到超过10% w/v。正如该文 献自身总结的"...所形成的乳剂作为安全的肠胃外的药物输送载体不再是可接受的”。因 此，如果所需药物含量超过0. 5mg/mL, US2006/0067952A1的组合物在商业上是不可行的。WO 2008/042841A2披露了包括包含共溶剂例如乙醇和丙二醇的多烯紫杉醇、磷脂 和聚乙二醇化磷脂的预缩合物组合物，其适用于在用水性流体稀释后胃肠外给药以治疗肿 瘤。该预缩合物是非水性溶液和经稀释形成乳剂。但是当较大剂量使用时，由于溶剂例如 乙醇的毒性，它可能是有害的。WO 2008/0^841A2包括共溶剂，当较大剂量给予时，它是有害的。发明目的本发明的主要目的是制备多烯紫杉醇制剂，该多烯紫杉醇制剂不会导致超敏反应 和体液潴留，由此避免了预先药物处理。本发明的另一个目的是避免该制剂中的共溶剂如乙醇，由此消除由共溶剂引起的 副作用。本发明的再另一个目的是制备具有更高含量的多烯紫杉醇/ml的组合物的稳定 的多烯紫杉醇制剂。本发明的又另一个目的是制备能提供更高血浆浓度的多烯紫杉醇的稳定的多烯 紫杉醇制剂。本发明的又另一个目的是提供具有提高的稳定性和保质期的多烯紫杉醇制剂。发明概述因此，本发明提供了 pH为4. 0-5. 5的稳定的可注射的水包油型多烯紫杉醇纳米 乳剂组合物，该组合物不会导致超敏反应和体液潴留，包括多烯紫杉醇，合成甘油三酸酯 油，N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE PEG-2000)，纯化的天然磷脂，多元醇和注射用水。用于制备这些多烯紫杉醇纳米乳剂组合物的方法包括如下步骤i)多烯紫杉醇通过超声处理或加热溶于合成的甘油三酸酯油以获得澄清溶液，形 成油相；ii)多元醇增溶于注射用水以形成水相；iii)N_ (羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1,2- 二硬脂酰基-sn-甘油_3_磷酸乙醇 胺分散在步骤i的油相中、或步骤ii的水相中、或部分在步骤i的水相中和部分在步骤ii 的油相中；iv)纯化的天然磷脂分散在步骤ii制备的水相中；ν)该油相在搅拌下加入到水相中，以获得粗乳剂；vi)均质化粗乳剂以得到小于200·、优选低于IOOnm的平均小球粒径；vii)在步骤ν或步骤vi中所获得乳剂的pH被调节到4. 0-5. 5 ；viii)在最后步骤vii所获得的纳米乳剂通过0. 2μ滤器无菌过滤，并在氮气下填充到瓶中。本发明的另一个实施方案是提供形成稳定的可注射的水包油型多烯紫杉醇 纳米乳剂组合物的用于胃肠外给药的冻干组合物，其具有PH 4. 0-5.5，经重构(on reconstitution)，不会导致超敏反应和体液潴留，包括多烯紫杉醇，合成甘油三酸酯 油，N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1,2- 二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE PEG-2000)，纯化的天然磷脂，多元醇和选自蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖或它们混合物的冷 冻保护剂。用于制备这些冻干的多烯紫杉醇纳米乳剂组合物的方法包括如下步骤i)多烯紫杉醇通过超声处理或加热溶于合成甘油三酸酯油以获得澄清溶液，形成 油相；ii)多元醇和冷冻保护剂增溶于注射用水以形成水相；iii)N_ (羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1,2- 二硬脂酰基-sn-甘油_3_磷酸乙醇 胺分散在步骤i的油相中、或步骤ii的水相中、或部分在步骤i的水相和部分在步骤ii的 油相中；iv)纯化的天然磷脂分散在步骤ii制备的水相中；ν)该油相在搅拌下加入到水相中，以获得粗乳剂；vi)均质化粗乳剂以获得小于200·、优选低于IOOnm的平均小球粒径；vii)在步骤ν或步骤vi中所获得乳剂的ρΗ被调节到4. 0-5. 5 ；viii)在最后步骤vii所获得的纳米乳剂通过0. 2μ滤器无菌过滤，填充到瓶中并 被冻干。发明详述纳米乳剂牛艮据 International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)对乳齐[J的 定义显示“在乳剂中，液滴和/或液晶(liquid crystal)分散在液体中”。显然，微乳剂 被排除在这个定义之外，如果“分散的”被解释为非平衡并且与可以用于微乳剂和胶束体系 (micellar system)的术语“增溶的”相对立。因此，在微乳剂和纳米乳剂之间存在根本的 差异。微乳剂是平衡体系(即热力学稳定)，纳米乳剂是具有分离成组分相(constituent phases)的自动趋势的非平衡体系。但是，通过添加表面活性剂和其它赋形剂，它们是稳定 的。根据本发明，纳米乳剂是具有小液滴粒径(在纳米范围，例如20-200nm)的乳剂 (非均衡体系)。纳米乳剂不能被误认为是传统的“微乳剂”，微乳剂是热力学稳定的和往往被称为 “自乳化体系”。当表面张力减少至近于零时形成微乳剂，且微乳剂仅能通过特定的表面活 性剂、组合或具有表面活性剂和助表面活性剂的所吸附的层的特定的堆积而形成。这些表 现出非常低的粘度和基本上包括具有增溶的油(solubilized oil)(和药物)的溶胀胶束。 微乳剂体系是透明的(光学各向同性)，但是经稀释它们可以形成常规的乳剂体系。本发明的纳米乳剂组合物本发明公开了两种形式的纳米乳剂i)作为液体(纳米乳剂)和ii)作为固态冻 干粉末(经重构产生纳米乳剂)。
多烯紫杉醇在实施例中所使用的多烯紫杉醇一般是三水合物，且以液体组合物中的无水物质 为基础表示，在该纳米乳剂中多烯紫杉醇的浓度是0. 05% -2.0% w/v，优选在该组合物中 该浓度是 0. 1% -2. 0% w/v0合成甘油三酸酯油经过大量的实验之后，我们发现使用常规可注射油的多烯紫杉醇纳米乳剂不具有 良好的保质期。使用MCT油和植物油的混合物的纳米乳剂的保质期是不令人满意的。不 受理论的约束，我们认为有酯交换作用和脂解反应缓慢损坏具有植物油的纳米乳剂的稳定 性。我们惊讶的发现如果我们使用合成甘油三酸酯，这种损坏作用不会发生。中链甘油三酸酯(MCT oil)是使用天然来源的甘油酯、或部分地或全部地合成的 物质而合成制备的。中链甘油三酸酯是由通常具有约8至约12个碳长度的游离脂肪酸制备 的。代表是商业上可获得的 “Miglyol 840，MIGLY0L 812，CR0DAM0L GTCC-PN，NEOBEE M-5 油。在本发明的纳米乳剂组合物中使用的合成甘油三酸酯油具有脂肪酸，该脂肪酸选 自己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸和它们的混合物，优选辛酸为50% -100%重 量，更优选辛酸为85% -100%重量。本发明所使用的合成甘油三酸酯油选自中链甘油三酸酯、三辛酸甘油酯、三油酸 甘油酯和它们的混合物。磷脂磷脂作为乳化剂也作为稳定剂应用于纳米乳剂。所使用的磷脂是纯化的天然的或 合成的磷脂。磷脂是具有两个脂肪酸和一个磷酸根离子的甘油的三酯。该纯化的天然磷脂 选自纯化的蛋卵磷脂和纯化的大豆卵磷脂和它们的混合物。合成的磷脂的实例包括但不限于卵磷脂、二棕榈酰基卵磷脂 (dipalmitoylphosphatidylcholine) (DPPC)、二硬脂酰基卵磷脂(DSPC)和它们的混合物。多元醇该多元醇选自甘油、丙二醇和它们的混合物。多元醇对于制备稳定的纳米乳剂是有用的。DSPE PEG-2000 (聚乙二醇化二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺)这是化学上已知的N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1，2_ 二硬脂酰基-sn-甘 油-3-磷酸乙醇胺。它是作为本发明纳米乳剂中的乳化剂和稳定剂。用于本发明的磷脂-PEG共轭物是PEG-磷脂酰乙醇胺DSPE-PEG。此磷脂中的PEG 链优选的分子量的范围是2000至5000。DSPE PEG-2000是优选的。当制备乳剂时，该DSPE PEG-2000被加入到水相、或油相、或部分在水相和部分在 油相。赋形剂本发明的组合物可任选包括药学上可接受的添加剂，如酸化剂、碱化剂、缓冲剂、 稳定剂、张力调节剂(tonicity modifying agent)和其它生物相容物质。这些成分通常存 在于水相中，有助于稳定乳剂。酸化剂的实例是盐酸、柠檬酸、乙酸等，但是不限于这些酸。
碱化剂的实例包括氢氧化钠、柠檬酸钠等。冷冻保护剂如蔗糖、海藻糖、乳糖、甘露醇是用于保护冻干过程中纳米乳剂的性 能。经重构，冻干产品再次产生具有与冻干前存在的相似规格的纳米乳剂。其它生物相容物质包括但不限于白蛋白、山梨醇、甘氨酸、右旋糖酐等。在纳米乳剂组合物中，合成甘油三酸酯油和多烯紫杉醇的重量比是 1 1-100 1，优选是 10 1-50 1。在纳米乳剂组合物中，合成甘油三酸酯油和N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1， 2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的重量比是1 1-100 1，优选是5 1-20 1。在纳米乳剂组合物中，合成甘油三酸酯油和纯化的天然磷脂的重量比是
4 1-40 1，优选是 7 1-20 1。在纳米乳剂组合物中，多元醇含量是组合物的0. 5-3% w/Vo冻干纳米乳剂组合物在冻干纳米乳剂组合物中，多烯紫杉醇在冻干前是0. 05% -2. 0% w/v，优选在冻 干前浓度是0. 1% -2. 0% w/Vo在冻干纳米乳剂组合物中，合成甘油三酸酯油具有脂肪酸-己酸、辛酸、癸酸、 月桂酸、肉豆蔻酸、油酸和它们的混合物，优选辛酸是50 % -100 %重量，更优选辛酸是 85% -100%重量。在冻干纳米乳剂组合物中，合成甘油三酸酯油选自中链甘油三酸酯、三辛酸甘油 酯、三油酸甘油酯和它们的混合物。在冻干纳米乳剂组合物中，纯化的天然磷脂选自纯化的蛋卵磷脂和纯化的大豆卵 磷脂和它们的混合物。在冻干纳米乳剂组合物中，多元醇选自甘油、丙二醇和它们的混合物。在冻干纳米乳剂组合物中，合成甘油三酸酯油和多烯紫杉醇的重量比是 1 1-100 1，优选是 10 1-50 1。在冻干纳米乳剂组合物中，合成甘油三酸酯油和N-(羰基-甲氧基聚乙二醇 2000)-1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的重量比是1 1-100 1，优选是
5 1-20 1。在冻干纳米乳剂组合物中，合成甘油三酸酯油和纯化的天然磷脂的重量比是 4 1-40 1，优选是 7 1-20 1。在冻干纳米乳剂组合物中，多元醇含量是0.5-3% w/v重量。在冻干纳米乳剂组合物中，蔗糖含量为达到20%重量。
实施例本发明将在实施例的帮助下而举例说明。实施例仅用于举例说明目的，而不限制本发明的范围。全部实施例1-20和实施例28的制剂在表1中给出(No.沈页)。制备的纳米乳剂的实施例1至实施例14和实施例28的样品的观察在表2中给出 (No. 27和沘页)。稳定性结果在表3中记载(No.观页)。
在实施例1-20和实施例观的制剂之后，毒性和其它生物研究的实施例已经被编 号为实施例No. 21至实施例No. 26。实施例27提供了保质期的数据。这些实施例中所使用的物质是可注射用等级/药用等级和可以在本地获得的。多烯紫杉醇三水合物来自Dr. Reddy，s laboratory。无水多烯紫杉醇来自Dabur Pharma Ltd。乙醇来自 Hayman。MCT油，大豆油，DSPE PEG-2000钠，二棕榈酰基卵磷脂(DPPC)，蛋卵磷脂，油酸钠 来自 Lipoid。三辛酸甘油酯，三油酸甘油酯，蔗糖，海藻糖来自Sigma。甘油来自Qualigen。甘氨酸来自Merck。当提及时，在实施例中使用的比较样品是Sanofi-Aventis制造的泰索帝。使用的设备水浴，UltraTurrax IKA 搅拌器，浴槽式超声破碎仪(bath sonicator), Nitro Soavi均质器。实施例1配制方
权利要求
1.具有pH4. 0-5. 5的稳定的可注射的水包油型多烯紫杉醇纳米乳剂组合物，该组合 物不会导致超敏反应和体液潴留，包含多烯紫杉醇，合成甘油三酸酯油，N-(羰基-甲氧基 聚乙二醇2000)-1，2- 二硬脂酰基-sn-甘油_3_磷酸乙醇胺，纯化的天然磷脂，多元醇和注 射用水。
2.如权利要求1所述的组合物，其中多烯紫杉醇是该组合物的0.05% -2. 0% w/Vo
3.如权利要求1所述的组合物，其中合成甘油三酸酯油具有脂肪酸，该脂肪酸选自己 酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸和它们混合物。
4.如权利要求1所述的组合物，其中合成甘油三酸酯油具有85%-100%重量的辛酸。
5.如权利要求3所述的组合物，其中合成甘油三酸酯油选自中链甘油三酸酯、三辛酸 甘油酯和三油酸甘油酯以及它们的混合物。
6.如权利要求1所述的组合物，其中该纯化的天然磷脂选自纯化的蛋卵磷脂和纯化的 大豆卵磷脂和它们的混合物。
7.如权利要求1所述的组合物，其中多元醇选自甘油、丙二醇和它们的混合物。
8.如权利要求1所述的组合物，其中合成甘油三酸酯油与多烯紫杉醇的重量比为 1 1-100 1。
9.如权利要求1所述的组合物，其中合成甘油三酸酯油与多烯紫杉醇的重量比为 10 1-50 1。
10.如权利要求1所述的组合物，其中合成甘油三酸酯油与N-(羰基-甲氧基聚乙二醇 2000)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的重量比为1 1-100 1。
11.如权利要求1所述的组合物，其中合成甘油三酸酯油与N-(羰基-甲氧基聚乙二醇 2000)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的重量比为5 1-20 1。
12.如权利要求1所述的组合物，其中合成甘油三酸酯油与纯化的天然磷脂的重量比 为 4 1-40 1。
13.如权利要求1所述的组合物，其中合成甘油三酸酯油与纯化的天然磷脂的重量比 为 7 1-20 1。
14.如权利要求1所述的组合物，其中多元醇含量是该组合物的0.5% -3% w/Vo
15.用于制备如权利要求1所述的多烯紫杉醇纳米乳剂组合物的方法，该方法包括下 列步骤i)多烯紫杉醇通过超声处理或加热溶于合成甘油三酸酯油以获得澄清溶液，形成油相； )多元醇增溶于注射用水以形成水相；iii)N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺分 散在步骤i的油相中、或步骤ii的水相中、或部分在步骤i的水相中和部分在步骤ii的油 相中；iv)纯化的天然磷脂分散在步骤ii制备的水相中；ν)该油相在搅拌下加入到水相中，以获得粗乳剂；vi)均质化该粗乳剂以获得低于200nm优选低于IOOnm的平均小球粒径；vii)在步骤ν或步骤vi中所获得乳剂的pH被调节到4.0-5. 5 ；viii)在最后步骤vii所获得的纳米乳剂通过0.2μ滤器无菌过滤，并在氮气下填充到瓶中。
16.形成稳定的可注射用的水包油型多烯紫杉醇纳米乳剂组合物的用于胃肠外给药的 冻干组合物，其具有PH 4. 0-5. 5，经重构，不会导致超敏反应和体液潴留，包含多烯紫杉醇， 合成甘油三酸酯油，N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1，2- 二硬脂酰基-3-磷酸乙醇胺， 纯化的天然磷脂，多元醇和冷冻保护剂，该冷冻保护剂选自蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖或它 们的混合物。
17.如权利要求16所述的冻干组合物，其中多烯紫杉醇在冻干前是0.05% -2. 0% w/Vo
18.如权利要求16所述的冻干组合物，其中合成甘油三酸酯油具有脂肪酸，该脂肪酸 选自己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸和它们的混合物。
19.如权利要求16所述的冻干组合物，其中合成甘油三酸酯油具有85%-100%重量的辛酸。
20.如权利要求18所述的冻干组合物，其中合成甘油三酸酯油选自中链甘油三酸酯、 三辛酸甘油酯和三油酸甘油酯以及它们的混合物。
21.如权利要求16所述的冻干组合物，其中纯化的天然磷脂选自纯化的蛋卵磷脂和纯 化的大豆卵磷脂和它们的混合物。
22.如权利要求16所述的冻干组合物，其中多元醇选自甘油、丙二醇和它们的混合物。
23.如权利要求16所述的冻干组合物，其中合成甘油三酸酯油与多烯紫杉醇的重量比 为 1 1-100 1。
24.如权利要求16所述的冻干组合物，其中合成甘油三酸酯油与多烯紫杉醇的重量比 为 10 1-50 1。
25.如权利要求16所述的冻干组合物，其中合成甘油三酸酯油与N-(羰基-甲氧基聚 乙二醇2000)-1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的重量比为1 1-100 1。
26.如权利要求16所述的冻干组合物，其中合成甘油三酸酯油与N-(羰基-甲氧基聚 乙二醇2000)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的重量比为5 1-20 1。
27.如权利要求16所述的冻干组合物，其中合成甘油三酸酯油与纯化的天然磷脂的重 量比为4 1-40 1。
28.如权利要求16所述的冻干组合物，其中合成甘油三酸酯油与纯化的天然磷脂的重 量比为7 1-20 1。
29.如权利要求16所述的冻干组合物，其中多元醇含量是0.5-3%重量。
30.如权利要求16所述的冻干组合物，其中蔗糖含量是高至20%重量。
31.用于制备如权利要求16所述的冻干组合物的方法，该方法包括下列步骤i)多烯紫杉醇通过超声处理或加热溶于合成甘油三酸酯油以获得澄清溶液，形成油相； )多元醇和冷冻保护剂增溶于注射用水以形成水相；iii)N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺分 散在步骤i的油相中、或步骤ii的水相中、或部分在步骤i的水相中和部分在步骤ii的油 相中；iv)纯化的天然磷脂分散在步骤ii制备的水相中；ν)该油相在搅拌下加入到水相中，以获得粗乳剂；vi)均质化该粗乳剂以获得小于200nm、优选低于IOOnm的平均小球粒径；vii)在步骤ν或步骤vi中所获得乳剂的pH被调节到4.0-5. 5 ；viii)在最后步骤vii所获得的纳米乳剂通过0.2μ滤器无菌过滤，并填充到瓶中和被 冻干。
32.具有pH4. 0-5. 5的稳定的可注射的水包油型多烯紫杉醇纳米乳剂组合物，该组合 物基本上如在正文和实施例中所描述。
33.用于制备多烯紫杉醇纳米乳剂组合物的方法，该组合物基本上如在正文和实施例 中所描述。
34.形成稳定的可注射的水包油型多烯紫杉醇纳米乳剂组合物、具有ρΗ4.0-5. 5的用 于胃肠外给药的冻干组合物，该组合物基本上如在正文和实施例中所描述。
35.用于制备冻干组合物的方法，该组合物基本上如在正文和实施例中所描述。
全文摘要
本发明描述了稳定的可注射的水包油型多烯紫杉醇纳米乳剂组合物，具有高达20mg/ml的多烯紫杉醇浓度，不会导致超敏反应和体液潴留。它使用了合成甘油三酸酯油，DSPE PEG-2000，天然磷脂，多元醇和注射用水。另一个方案，添加冷冻保护剂的冻干产物也已经被描述，其经重构产生适于胃肠外给药的纳米乳剂。
文档编号A61K31/337GK102105134SQ200980128786
公开日2011年6月22日 申请日期2009年7月22日 优先权日2008年7月23日
发明者G·V·达夫塔里, M·M·库尔卡尼, S·A·派 申请人:印度血清及疫苗有限公司