专利名称：杂环脲衍生物及其应用方法
技术领域：
本发明涉及显示抗菌活性的化合物、制备它们的方法、含有它们作为活性成分的 药物组合物、它们作为药物的用途和它们在制备用于温血动物诸如人中治疗细菌感染的药 物中的用途。尤其，本发明涉及用于温血动物诸如人中治疗细菌感染的化合物，更具体地涉 及这些化合物在制备用于温血动物诸如人中治疗细菌感染的药物中的用途。
背景技术：
国际微生物界连续表达了以下严重关注抗生素耐药性的演化会导致对目前可用 的抗菌剂出现无效的菌株。通常，细菌病原体可以分类为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。 对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体两者具有有效活性的抗生素化合物通常被认为具有广 谱活性。本发明的化合物被认为有效对抗革兰氏阳性病原体和一些革兰氏阴性病原体。革兰氏阳性病原体，例如葡萄球菌、肠球菌、链球菌和分枝杆菌，是特别重要的，因 为抗性株的发展一旦建立，就难以治疗并且难以从医院环境中根除。此类菌株的实例是耐 甲氧西林金黄色葡萄球菌〈staphylococcus aureus ) (MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄 球菌(MRCNS)、耐青霉素肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae)和多重耐药粪肠球菌 (Enterococcus faecium)。优选的用于治疗这种耐药性革兰氏阳性病原体最后手段的临床有效抗生素是万 古霉素。万古霉素是一种糖肽，与多种毒性(包括肾毒性)有关。此外，并且最重要的是， 也正在出现对万古霉素和其它糖肽的抗菌耐药性。该耐药性正在以稳定的速率增加，使得 这些药剂在治疗革兰氏阳性病原体上越来越弱效。如今，对用于治疗上呼吸道感染(也由 包括流感嗜血杆菌Qi influenzae)和卡他莫拉菌(M. catarrhal is)的一些革兰氏阴性菌 株引起)的诸如β-内酰胺、喹诺酮和大环内酯的药物出现的耐药性也在增加。因此，为了克服广泛传播的多重耐药性生物的威胁，持续需要开发新的抗生素，特 别是具有新型作用机制和/或含有新药效基团的那些抗生素。脱氧核糖核酸(DNA)促旋酶是控制细胞中DNA的拓扑状态的II型拓扑异构酶家 族的成员(Champoux, J. J. ；2001. Ann. Rev. Biochem. 70 :369_413)。II 型拓扑异构酶利用 来自三磷酸腺苷(ATP)水解的自由能，通过在DNA中引入瞬时双链断裂，经过该断裂催化 链横越(strand passage)并再密封该DNA，从而改变DNA的拓扑结构。DNA促旋酶(DNA gyrase)是细菌中必需的和保守的酶，并在拓扑异构酶的引入负超螺旋进入DNA的能力中 是独特的。该酶由两个亚单位(由WTA和^rB编码)组成，形成A2B2四聚体复合物。促 旋酶(GyrA)的A亚单位牵涉DNA断裂和再密封，含有保守酪氨酸残基，其在链横越过程中 形成与DNA的瞬时共价连接。B亚单位(GyrB)催化ATP水解，并且与A亚单位相互作用，以 将水解产生的自由能转化为酶的构象变化，从而使链_横越和DNA再密封。细菌中的另一保守和必需的II型拓扑异构酶，称为拓扑异构酶IV，其主要负责复 制中产生的连接闭合的环状细菌染色体的分离。该酶与DNA促旋酶密切相关，并且具有由 与Gyr A和Gyr B同源的亚单位形成的类似四聚物结构。在不同细菌种类中促旋酶和拓扑异构酶IV之间的整体序列同一性很高。因此，靶向细菌II型拓扑异构酶的化合物具有抑 制细胞中两种靶标(DNA促旋酶和拓扑异构酶)IV的潜力；现有的喹诺酮抗菌剂就是如此 (Maxwell, Α. 1997,Trends Microbiol. 5 102-109)。DNA促旋酶是充分验证的抗菌剂靶标，所述抗菌剂包括喹诺酮类和香豆素类。喹 诺酮(例如环丙沙星)是广谱抗菌剂，其抑制该酶的DNA断裂和再连接的活性，并俘获与 DNA 共价键络合的 GyrA 亚单位(Drlica，K.和 X. Zhao，1997，Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61 :377-392)。这类抗菌剂的成员也抑制拓扑异构酶IV，因此，这些化合物的主要 靶标在物种之间改变。虽然喹诺酮类是成功的抗菌剂，但是主要由靶标(DNA促旋酶和 拓扑异构酶IV)突变产生的耐药性在包括金黄色葡萄球菌(5 aureus)和肺炎链球菌 {Streptococcus pneumoniae)在内的几种生物体中正成为越来越多的问题(Hooper，D. C.， 2002,The Lancet Infectious Diseases 2 :530_538)。另外，喹诺酮类作为一类化学物质， 存在毒副作用，所述毒副作用包括妨碍其在儿童中应用的关节病(Lipsky，B. Α.和Baker， C. Α.，1999，Clin. Infect. Dis. 28 :352_364)。此外，作为喹诺酮类有关的毒性，已经论述了 如由QTc间隔延长所预期的心肌毒性的潜在性。存在几种已知的与ATP竞争结合GyrB亚单位的DNA促旋酶的天然产物抑制剂 (Maxwell，A.禾口 Lawson，D.M. 2003，Curr. Topics in Med. Chem. 3 283—303)。香豆素 类是从链霉菌属印tomyces spp.)分离的天然产物，其实例是新生霉素、氯新生霉素 和香豆霉素Al。虽然这些化合物是DNA促旋酶的有效抑制剂，但是由于其在真核生物中 的毒性和在革兰氏阴性细菌中的弱渗透性，它们的治疗用途受到限制(Maxwell，Α. 1997， Trends Microbiol. 5 102-109)。以GyrB亚单位为靶标的另一天然产物类化合物是环噻 利定(cyclothialidines)，它是从菲律宾链霉菌kStreptomyces filipensis)中分离的 (ffatanabe, J.等人，1994，Antibiot. 47 32-36) 尽管环噻利定对DNA促旋酶具有有 效的活性，但它是仅对一些真菌物种显示活性的弱抗菌剂(Nakada，N, 1993，Antimicrob. Agents Chemother. 37 2656-2661)。靶向DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的B亚单位的合成抑制剂是本领域中已知 的。例如，含香豆素化合物在专利申请号WO 99/35155中有描述，5，6_双环杂芳族化合 物在专利申请WO 02/060879中有描述，和吡唑化合物在专利申请WO 01/52845 (US专利 US6, 608, 087)中有描述。阿斯利康(AstraZeneca)也已经公开了描述抗菌化合物的一些 申请W02005/026149、W02006/087544、W02006/087548、W02006/087543、W02006/092599、 W02006/092608、和 W02007/071965。发明概述
我们已经发现了有用于抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的新类型的化合物。在一个实施方案中，根据本发明，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 为 N、CH 或 CR4 ；
L为Cp6亚烷基、-αι=αι-((ν4亚烷基)、或-c ^ C-^4亚烷基)，其中当L 为-CH=CH- (C1^4亚烷基)或-C E C- (Cl_4亚烷基)时，双键或三键为与环A的连接点；
R1选自Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基或C3_6环烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个 R7取代；
R2选自氢或CV6烷基；其中所述Cp6烷基可任选被一个或多个独立选自卤素、氰基、羟 基、硝基和氨基的基团取代；
或R1和R2与它们连接的氮一起形成杂环基；其中所述杂环基可任选在一个或多个碳原 子上被一个或多个R8取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分(moiety)，则氮可 任选被一个氧代基团(0X0 group)取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如 果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R9的基团取代；
权利要求
1.式⑴的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 为 N、CH 或 CR4 ；L为Cp6亚烷基、-αι=αι-((ν4亚烷基)、或-c ^ C-^4亚烷基)，其中当L 为-CH=CH- (C1^4亚烷基)或-C E C- (Cl_4亚烷基)时，双键或三键为与环A的连接点；R1选自Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基或C3_6环烷基；其中R1可任选在碳上被一个或多个 R7取代；R2选自氢或CV6烷基；其中所述Cp6烷基可任选被一个或多个独立选自卤素、氰基、羟 基、硝基和氨基的基团取代；或R1和R2与它们连接的氮一起形成杂环基；其中所述杂环基可任选在一个或多个碳 原子上被一个或多个R8取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选 被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂环基含 有-NH-部分，则氮可任选被选自R9的基团取代；R3为氢、CV6烷基、和_6烷基)3甲硅烷基、C3_14碳环基或杂环基；其中R3可任选在一个 或多个碳原子上被一个或多个Rw取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮 可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂环 基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R11的基团取代；R4，每次出现时，独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6 炔基、CV6烷氧基、((V6烷基)氨基、化(Cp6烷基)2氨基、和CV6烷基硫基；其中R4，每 次出现时，独立地任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R12取代；R5为氢或杂环基；其中杂环基可任选在一个或多个碳原子上被=0、=S、或一个或多个 R14取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和 硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选 被选自R17的基团取代；R6，每次出现时，独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、氨磺酰基、=0、=S、C1^6 烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6烷氧基、((V6烷基)氨基、化^-(C^e烷基)2氨基、其中a为 0、1或2的CV6烷基S (0) -、Ν- ((V6烷基)氨磺酰基4 N- (C1^6烷基)2氨磺酰基、Cp6烷基磺 酰基氨基、(3_14碳环基和杂环基；其中R6，每次出现时，独立地任选在一个或多个碳原子上 被一个或多个R16取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧 代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部 分，则氮可任选被选自R13的基团取代；m是 或1 ； ρ 是 0、1、2 或 3 ；环B为C3_14碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自 R15的基团取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团 取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；R7> R8> R10> R12、R14和R16是在碳上的取代基，每次出现时，独立地选自卤素、硝基、氰基、 羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、Cp6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、CV6烷氧基、CV6 烷酰基、CV6烷酰基氧基、N- (C1^6烷基)氨基4 ((V6烷基)2氨基、CV6烷酰基氨基、N- ((V6 烷基)氨基甲酰基、化N- ((V6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0、1或2的Ch6烷基S (0) a-、(V6 烷氧基羰基、Cp6烷氧基羰基氨基、KCh6烷基)氨磺酰基、化烷基)2氨磺酰基、CV6 烷基磺酰基氨基、-L2-C3_6碳环基或-L2-杂环基；其中R7、R8、R10, R12、R14和R16可各自独立 地任选在一个或多个碳上被一个或多个R19取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则 氮可任选被选自R2°的基团取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部分，则氮可任选 被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；L2 为直接的键、-0-、-N (R18) -、-C (0) -、-N (R18) C (0) -、-C (0) N (R18) -、-S (0) ρ-、-SO2N(Ris)-或-N (R18)SO2-；其中R18，每次出现时，独立为氢或CV4烷基，且ρ为0-2 ；R9、R11、R13、R15、R17、和R20,每次出现时，独立选自C1^6烷基、C3_6环烷基、C1^6烷酰基、C1^6 烷基磺酰基、(V6烷氧基羰基、氨基甲酰基、KCh6烷基)氨基甲酰基WKcv6烷基)氨基 甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中r9、R"、R13、R15、R17、和R2°可各自独 立地任选在碳上被一个或多个R23取代；和R19和R23，每次出现时，独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、 羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨 基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、乙酰氨基、甲基氨基甲酰 基、乙基氨基甲酰基、A 二甲基氨基甲酰基、A 二乙基氨基甲酰基、甲基乙 基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧 基羰基、乙氧基羰基、甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、A 二甲基氨磺酰基、A 二乙 基氨磺酰基或甲基-N-乙基氨磺酰基。
2.权利要求1的化合物，其中X为CH。
3.权利要求1的化合物，其中X为N。
4.权利要求1、2、或3的化合物，其中L为-Cε C-(C1^4亚烷基)。
5.权利要求1、2、或3的化合物，其中L为-CH=CH-((^4亚烷基)。
6.权利要求1、2、或3的化合物，其中L为CV6亚烷基。
7.权利要求1-6中任何一项的化合物，其中环B为5-或6-元杂芳基；其中如果所 述杂芳基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R15的基团取代；和其中如果所述杂芳基含有 =N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代。
8.前述权利要求中任何一项的化合物，其中环B为吡啶基、批嗪基、嘧啶基或噻唑基， 其中吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噻唑基的各个=N-可任选独立地被一个氧代基团取代；和其 中噻唑基的-S-部分可任选被一个或两个氧代基团取代。
9.权利要求1-6中任何一项的化合物，其中环B为二环的杂环基，其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R15的基团取代；和其中如果所述杂环基含有 =N-或-S-部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代。
10.权利要求9的化合物，其中环B为喹喔啉基或5，6-二氢[1，3]噻唑并[4，5_ /]哒 嗪-4，7- 二酮，其中5，6- 二氢[1，3]噻唑并[4，5- /]哒嗪-4，7- 二酮的各个-NH-部分可 任选独立地被选自R15的基团取代；和其中喹喔啉基或5，6- 二氢[1，3]噻唑并[4，5- /]哒 嗪-4，7- 二酮的各个=N-可任选独立地被一个氧代基团取代；和其中5，6- 二氢[1，3]噻唑 并[4，5- /]哒嗪-4，7- 二酮的-S-部分可任选被一个或两个氧代基团取代。
11.前述权利要求中任何一项的化合物，其中R1为Cp6烷基。
12.权利要求11的化合物，其中R1为乙基。
13.前述权利要求中任何一项的化合物，其中R2为氢。
14.前述权利要求中任何一项的化合物，其中R3为5-或6-元杂芳基；其中杂芳基可任 选在一个或多个碳原子上被一个或多个Rki取代；和其中如果所述杂芳基含有=N-或-S-部 分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果 所述杂芳基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R11的基团取代。
15.权利要求14的化合物，其中R3为吡啶基。
16.权利要求1-13中任何一项的化合物，其中R3为氢。
17.权利要求1-13中任何一项的化合物，其中R3为三甲基甲硅烷基。
18.前述权利要求中任何一项的化合物，其中R5为5-元芳族杂环基；其中杂环基可任 选在一个或多个碳原子上被一个或多个R14取代；和其中如果所述杂环基含有=N-或-S-部 分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果 所述杂环基含有-NH-部分，则氮可任选被选自R17的基团取代。
19.权利要求18的化合物，其中R5选自1，3，4-二唑基、1，3，4-噻二唑基、IV-四唑 基、1，2，二唑基、IW-吡唑基、3#-1，2，3，5-氧杂噻二唑基、IW-咪唑基、吗啉基、4，5-二 氢唑基、和Ly-1，2，4-三唑基，其中1，3，4-1 §二唑基、1，3，4-噻二唑基、\H~四唑基、 1，2，4-二唑基、放-吡唑基、3#-1，2，3，5-氧杂噻二唑基、放-咪唑基、吗啉基、4，5-二 氢-Pf唑基、和1//-1，2，4-三唑基可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个R14取代； 和其中1，3，4-Pf 二唑基、1，3，4-噻二唑基、IH-四唑基、1，2，4-Hf 二唑基、放-吡唑基、 M-I, 2，3，5-氧杂噻二唑基、IW-咪唑基、4，5-二氢唑基、和W，2，4-三唑基的=N-部 分可任选被一个氧代基团取代和1，3，4-噻二唑基或W-Y, 2，3，5-氧杂噻二唑基的-S-部 分可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中LY-四唑基、1办-吡唑基、3^-1，2，3，5-氧杂噻 二唑基、H咪唑基、吗啉基、或L7-1，2，4-三唑基的-NH-部分可任选被选自R17的基团取 代。
20.权利要求18或19的化合物，其中R14选自CV4烷基或羟基。
21.权利要求18、19或20的化合物，其中其中R17为C^4烷基。
22.权利要求18的化合物，其中R5为5-羟基-1，3，4-二唑-2-基。
23.前述权利要求中任何一项的化合物，其中m为0。
24.前述权利要求中任何一项的化合物，其中ρ为0。
25.前述权利要求中任何一项的化合物，其中ρ为1。
26.药物组合物，其包含权利要求1-25中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐， 和药学上可接受的赋形剂或载体。
27.在需要此类治疗的温血动物中抑制细菌DNA促旋酶和/或细菌拓扑异构酶IV的方 法，其包括给所述动物施用有效量的权利要求1-25中任何一项的化合物或其药学上可接 受的盐。
28.在需要此类治疗的温血动物中产生抗菌效应的方法，其包括给所述动物施用有效 量的权利要求1-25中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐。
29.在有需要的温血动物中治疗细菌感染的方法，其包括给所述动物施用有效量的权 利要求1-25中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐。
30.权利要求29的方法，其中细菌感染选自社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、皮肤和 皮肤结构感染、慢性支气管炎的急性加重、急性鼻窦炎、急性中耳炎、与导管相关的脓毒症、 发热性中性粒细胞减少症、骨髓炎、心内膜炎、泌尿道感染和由耐药菌例如耐青霉素肺炎链 球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌引起的 感染。
31.权利要求27 30中任何一项的方法，其中温血动物为人。
32.权利要求1-25中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途， 所述药物用于在温血动物中产生抗菌效应。
33.权利要求1-25中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途， 所述药物用于在温血动物中抑制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV。
34.权利要求1-25中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途， 所述药物用于在温血动物中治疗细菌感染。
35.权利要求31的用途，其中细菌感染选自社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、皮肤和 皮肤结构感染、慢性支气管炎的急性加重、急性鼻窦炎、急性中耳炎、与导管相关的脓毒症、 发热性中性粒细胞减少症、骨髓炎、心内膜炎、泌尿道感染、耐青霉素肺炎链球菌、耐甲氧西 林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌。
36.权利要求32 35中任何一项的用途，其中温血动物为人。
37.权利要求1-25中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于在温血动物中产 生抗菌效应。
38.权利要求1-25中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于在温血动物中抑 制细菌DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV。
39.权利要求1-22中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于在温血动物中治 疗细菌感染。
40.权利要求1-25中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗社区获得性 肺炎、医院获得性肺炎、皮肤和皮肤结构感染、慢性支气管炎的急性加重、急性鼻窦炎、急性 中耳炎、与导管相关的脓毒症、发热性中性粒细胞减少症、骨髓炎、心内膜炎、泌尿道感染、 耐青霉素肺炎链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌或耐万古霉 素肠球菌。
全文摘要
本文描述了式(I)化学化合物及其药学上可接受的盐。本文还描述了制备它们的方法、含有它们的药物组合物、它们作为药物的用途和它们在治疗细菌感染中的用途。
文档编号A61K31/345GK102105468SQ200980128852
公开日2011年6月22日 申请日期2009年6月4日 优先权日2008年6月4日
发明者谢里尔 B., 周 F. 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司