专利名称：包含aurora激酶抑制剂和抗肿瘤药的治疗组合的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及癌症治疗领域，更具体地，提供一种具有协同或加合抗肿瘤效果 的抗肿瘤组合物，包含aurora激酶抑制剂和钼衍生物和/或抗代谢药和/或拓扑异构酶I 抑制剂和/或抗微管剂。
背景技术：
蛋白激酶(PK)的功能障碍是很多疾病的标志。大部分癌基因和原癌基因都与PK 的人癌编码有关。PK的活性增强也涉及很多非恶性疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤 病、息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化有关的血管平滑细胞增殖、肺纤维化、 关节炎、肾小球肾炎及手术后狭窄和再狭窄。PK也与炎性疾病以及病毒和寄生虫的繁殖有关。PK也在神经变性疾病的发病机 制和发生中发挥主要作用。对于PK功能障碍或失调的一般参考，参见，例如Current Opinionin Chemical Biology,1999，3，459-465。本领域已知的与癌细胞生长有关的几种激酶是Aurora激酶，特别是Aurora-2。人们发现，Aurora-2在很多不同的肿瘤类型中过度表达。在很多癌症包括乳腺癌 [Cancer Res. 1999，59 (9)，2041-4]和结肠癌中，其基因位图常在20q 13(—个染色体区) 处扩增。20ql3扩增与瘤-阴性的乳腺癌患者中预后不良有关，Aurora-2表达增加表明预 后不良并会减少膀胱癌患者的存活时间[J. Natl. Cancer Inst.，2002，94 (17)，1320-9]。 对于Aurora-2在癌症的中心体功能异常中的作用的一般参考，也可参见Molecular CancerTherapeutics,2003,2, 589-595。本领域已知数种杂环化合物是蛋白激酶抑制剂，其中，在国际专利申请 W001/12189、W012188、W002/48114 和 W002/70515 中已经披露了 3-甲酰氨基-吡唑和 3-脲 基_吡唑及其衍生物是蛋白激酶抑制剂。在WO 00/69846, WO 02/12242, WO 03/028720 和 WO 03/97610 中也已经披露了包 含吡唑部分且具有激酶抑制活性的稠合双环化合物。已经披露，特殊的四氢吡咯并[3，4-C]吡唑衍生物是Aurora激酶的有效的 ATP-竞争性抑制剂(Fancelli，D.等人Journal ofMedicinal Chemistry. 2005, vol. 48, no. 8，p. 3080-3084. PCT/W02005005427)。令人惊奇地，已经发现，当与某些抗肿瘤药组合施用时，可以增强上述四氢吡咯并 [3,4-c]吡唑衍生物的抗肿瘤效果，即，特别是能延缓增殖性疾病进程或治疗增殖性疾病、 特别是治疗对其他已知为抗肿瘤药的化学治疗药耐受的肿瘤。特别地，这种组合的抗肿瘤 效果大于单独使用任一组合组分所能达到的效果，即大于仅用一种组合组分的单一治疗的 效果。因此，本发明提供四氢吡咯并[3，4_c]吡唑衍生物与已知药物的新组合，该组合特别适合于治疗增殖性疾病，尤其是癌症。更具体地，本发明的组合作为抗肿瘤药在治疗中 是特别有用的，没有毒性和副作用，而毒性和副作用正是与当前使用的抗肿瘤药有关的缺点。
发明内容
在第一个方面，本发明提供一种治疗组合，其包含(a)式(A)的化合物1
权利要求
1. 一种治疗组合，包含(a)式㈧的化合物1和(b) —种或多种抗肿瘤药，所述抗肿瘤 药选自钼衍生物、抗代谢药、拓扑异构酶I抑制剂和抗微管剂，
2.根据权利要求1的组合，其中钼衍生物选自顺钼、奥沙利钼、卡钼、奈达钼、洛钼和沙钼。
3.根据权利要求2的组合，其中钼衍生物是顺钼或奥沙利钼。
4.根据权利要求1的组合，其中抗代谢药选自5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、吉西他 滨、阿糖胞苷(Ara-C)、培美曲塞、甲氨蝶呤和依达曲沙。
5.根据权利要求4的组合，其中抗代谢药是吉西他滨、5-FU或Ara-C。
6.根据权利要求1的组合，其中拓扑异构酶I抑制剂选自托泊替康、伊立替康、SN-38 和9-硝基喜树碱。
7.根据权利要求6的组合，其中拓扑异构酶I抑制剂是伊立替康或SN38。
8.根据权利要求1的组合，其中抗微管剂选自紫杉醇、多西他赛和埃坡霉素衍生物。
9.根据权利要求8的组合，其中抗微管剂是多西他赛。
10.根据权利要求1-9任一项的组合，其是用于同时、分开或依次使用的组合制剂。
11.一种治疗增殖性疾病或延缓增殖性疾病的进程的方法，包括给有此需要的患者同 时、依次或分开地施用治疗有效量的权利要求1-9任一项的组合。
12.—种药物组合物，包含权利要求1-9任一项的组合和药学可接受的载体、稀释剂或 赋形剂。
13.一种治疗增殖性疾病的方法，包括给有此需要的患者同时、依次或分开地施用治疗 有效量的权利要求1的组合，其中所述组合包含式(A)的化合物1和钼衍生物、抗代谢药或 拓扑异构酶I抑制剂。
14.一种在需要的哺乳动物包括人中减轻由采用抗肿瘤药的抗肿瘤治疗导致的副作用 的方法，该方法包括以有效产生协同抗肿瘤效果的量给所述哺乳动物f施用组合制剂，所述 组合制剂包含权利要求1的式(A)的化合物1和一种或多种抗肿瘤药，所述抗肿瘤药选自 钼衍生物、抗代谢药、拓扑异构酶I抑制剂和抗微管剂。
15.一种商业包装，在适当的容器装置中包含(a)如权利要求1定义的式(A)的化合 物1和(b) —种或多种抗肿瘤药、以及用于同时、分开或依次使用的说明书，所述抗肿瘤药选自钼衍生物、抗代谢药、拓扑异构酶I抑制剂和抗微管剂，其中在各情况下活性成分以游 离形式或以其药学可接受的盐或任意水合物的形式存在。
全文摘要
本发明提供一种治疗组合，其包含(a)如说明书中所述的式(A)的化合物1和(b)一种或多种选自铂衍生物、抗代谢药、拓扑异构酶I抑制剂和抗微管剂的抗肿瘤药，其中在各情况下活性成分以游离形式或以其药学可接受的盐或任意水合物的形式存在。
文档编号A61P35/00GK102105147SQ200980128642
公开日2011年6月22日 申请日期2009年7月3日 优先权日2008年7月24日
发明者D·巴里纳利, E·派森蒂, J·摩尔, M·迪恩卡尔西 申请人:内尔维阿诺医学科学有限公司