专利名称：用作激酶抑制剂的磷衍生物的制作方法
用作激酶抑制剂的磷衍生物
背景技术：
蛋白激酶代表一大家族蛋白质，其在多种细胞过程的调控中以及细胞功能的维持 控制中起着重要作用。非限制性的列出一部分的这类激酶，包括ALK、abl、Akt、bcr-abl、 B1k、Brk、c-ki t、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、 bRaf、cRafl、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk, Pak, fes、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、 FGFR5、Fgr, flt-1、flt_3、Fps, Frk, Fyn, Hck、IGF-1R、INS-R、Jakl、Jak2、Jak3、KDR、Lck、 Lyn, FAK、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC, PYK2、ros、tie、tie2、Pim-1、P13k、TRK 和 Zap70。异 常蛋白激酶活性已经与某些疾病建立了联系，这些疾病从无生命危险的疾病如牛皮癣到极 度严重的疾病如癌症。考虑到如此大数量的蛋白激酶和众多与蛋白激酶相关的疾病，因此一直存在提供 具有增加的选择性的新种类化合物的需求，这些化合物可以用作蛋白激酶抑制剂并由此用 于治疗与蛋白酪氨酸激酶有关的疾病。本发明涉及一类新的磷化合物，以及它们在治疗癌症和其他疾病中的用途。发明详述1.本发明化合物的概述本发明的化合物可具有广泛的有用的生理学和药理学活性，这使得它们可用于药 物组合物和治疗癌症(包括淋巴癌、实体肿瘤和白血病等其他癌症)的方法，其中包括晚期 病例和对于一种或多种其他治疗抵抗或不应激的病例。本发明包括式I的化合物，及其互变异构体、药学上可接受的盐和溶剂合物
权利要求
1.式VIa化合物
2.权利要求1的化合物，其中X1为N。
3.权利要求2的化合物，其中X3为N且X4为CRe。
4.权利要求2的化合物，其中X3为CRd且X4为CRe。
5.权利要求1的化合物，其中X1为CRb。
6.权利要求5的化合物，其中X3为N且X4为CRe。
7.权利要求5的化合物，其中X3为CRd且X4为CRe。
8.权利要求1、2、4、5或7中任一项的化合物，其中Rd选自Cl、F、C1-C4烷基、三卤代 烷基、环烷基、C2-C4烯基和炔基。
9.权利要求1的化合物，其中X3为CRd且X4为CR%其中Rd和R%与和它们相连的原子 一起形成稠合的5-、6_或7-元饱和、部分饱和或不饱和环，其含有0-4个选自N、0和S(O) r的杂原子，且其可带有至多4个取代基。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中s为1、2、3或4，且各个取代基Rli立地选 自卤素、-RVOI^-NR1R2和-P( = 0) (R3)2，其中每个R1和R2基团可进一步被取代或未被取 代。
11.权利要求10的化合物，其中至少一个取代基1^为-( 2，且1 2选自(1义6烷基丄2-〇6 烯基和C2-C6炔基。
12.权利要求10或11的化合物，其中至少一个取代基RaS5-、6_或7-元杂环 基或5-或6-元杂芳基基团，其直接或通过醚键连接至环A，且其可进一步被1-3个 独立选自下列的取代基所取代卤素、-CN、-NO2, -R1、-OR2、-O-NR1R2, -NR1R2, -NR1-NR1R2 、-NR1-OR2、-C (0) YR2、-OC (0) YR2、-NR1C (0) YR2、-SC (0) YR2、-NR1C ( = S) YR2、-OC ( = S) YR2、-C( = S) YR2,-YC ( = NR1) YR2>-YC ( = N-OR1) YR2、-YC ( = N-NR1R2) YR2、-YP ( = 0) (YR3) (YR3)、-Si (R3a) 3> -NR1SO2R2, -S(0)rR2、-SO2NR1R2 和-NI^SANRiR2 ；其中各个 Y 独立地为化学 键、-0-、-S-或-NR1-。
13.权利要求12的化合物，其中所述杂环基或杂芳基取代基Ra选自下列基团
14.权利要求10-13的化合物，其中至少一个取代基Ra为_P(= 0) (R3)2,其中各自R3 独立地为C1-C4烷基基团。
15.权利要求1-14的化合物，其中L为NH，环E为芳基，且各个Rg独立地选自商 素、-R1、-OR2、-S (0) rR2 和-P ( = 0) (R3) 2。
16.权利要求15的化合物，其中环E在相对于连接至L的环原子的邻位包含至少一个 基团Rg。
17.权利要求15的化合物，其中环E在相对于连接至L的环原子的间位包含至少一个基团Rg。
18.权利要求15的化合物，其中环E在相对于连接至L的环原子的对位包含至少一个基团Rg。
19.权利要求15-18的化合物，其中至少一个基团『为_P(= 0) (R3)2，且-P ( = 0) (R3)2 为-P ( = 0) (CH3) 2 或-P ( = 0) (CH2CH3) 2。
20.权利要求13的化合物，其中L为NHJ1为N ；X3为CRd ；X4为CRe ；环A为芳基，且任 选地包含至多2个另外的Ra基团；环E为芳基，且包含1-3个Rg基团，其中的一个为邻、间 或对_P( = 0) (R3)2基团。
21.药物组合物，其包含权利要求1-20中任一项的化合物或其可药用盐，和可药用载体。
22.一种在患者中抑制细胞增殖的方法，所述方法包括向所述患者给药有效抑制所述 细胞增殖的量的权利要求1-20中任一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物，其中变量基团如本文中所定义，以及涉及它们的制备和用途。
文档编号A61K31/513GK102105150SQ200980128664
公开日2011年6月22日 申请日期2009年5月21日 优先权日2008年5月21日
发明者R·M·托马斯, 刘双莹, 威廉·C·莎士比亚, 安娜·科尔曼, 戚积纬, 戴维·C·达尔加诺, 朱笑天, 李峰, 王义汉, 简·A·C·罗梅罗, 邹东, 黄卫生 申请人:阿里亚德医药股份有限公司