专利名称：取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物及其用途的制作方法
取代的喹喔啉型桥连脈啶化合物及其用途
1.发明领域本发明涉及取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物、包含有效量的取代的喹喔啉型桥连 哌啶化合物的组合物以及治疗或预防诸如疼痛的病症的方法，其包括向需要其的动物施用 有效量的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物。2.
背景技术：
慢性疼痛为失能的主要促成因素且为许多痛苦的原因。成功地治疗严重的慢性疼 痛为医师的主要目标，阿片类止痛药是治疗疼痛的优选药物。直到最近证实了在中枢神经系统(central nervous system, CNS)中存在三种主 要类别的阿片类受体，每个类别都具有亚型受体。这些受体类别已知为μ、κ及δ。当阿 片对这些受体具有高亲和性而不内源于体内时，则进行研究以识别并分离这些受体的内源 性配体。这些配体被识别为脑啡肽、脑啡肽及强啡肽。近来的实验已经识别了编码与已知受体类别具高度同源性的阿片类受体样 (0RL-1)受体的cDNA。仅基于结构基础将0RL-1受体分类为阿片类受体，这是因为该受体 未表现出药理同源性。初步证明对μ、κ及δ受体具有高亲和性的非选择性配体对0RL-1 受体具有低的亲和性。此特性与尚未发现内源性配体的事实一起导致术语"孤儿受体"。后续研究导致0RL-1受体的内源性配体(即孤啡肽)的分离及结构。此配体为结 构上类似于阿片类肽家族成员的第17氨基酸肽。0RL-1受体的发现提供了可有助于疼痛处理或通过该受体调节的其它综合征的新 化合物之药物发现的机会。国际PCT公开第WO 99/46260 Al号描述了作为蛋白激酶C抑制剂的喹喔啉酮衍 生物。国际PCT公开第WO 99/50254 Al号描述了作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的喹喔啉酮 衍生物。国际PCT公开第WO 01/90102 Α2号描述了用作为除草剂的6_杂环基_3_氧代_3，
4-二氢-喹喔啉。国际PCT公开第WO 2003/062234 Al号描述了用于医治其中聚(ADP-核糖)聚合 酶(PARP)参与的疾病的喹喔啉衍生物。Schaper等人的已公开的美国专利申请第US 2005/0256000号描述了用作为植物 安全剂的喹喔啉-2-酮衍生物。国际PCT公开第WO 2005/028451 Al号描述了用作Μ2乙酰胆碱受体激动剂的四
氢喹喔啉衍生物。国际PCT公开第WO 2009/027820 Α2号描述了用于治疗或预防例如疼痛的取代的 喹喔啉型哌啶化合物。在本申请第2部分引用的任何参考文献不被理解为承认该参考文献为本发明的 现有技术。3.
发明内容
本发明的一个目的是提供对0RL-1受体具有亲和性的新化合物。在本发明的某些实施方案中，这类新化合物对0RL-1受体表现出激动剂活性。在本发明的某些实施方案中，这类新化合物对0RL-1受体表现出部分激动剂活性。在本发明的某些其它实施方案中，这类新化合物对0RL-1受体表现出拮抗剂活性。在本发明的某些实施方案中，这类新化合物对0RL-1受体并且也对μ、κ或δ受 体中的一种或多种具有亲和性。在一个特定的实施方案中，本发明的新化合物对0RL-1受 体及μ受体具有亲和性。在另一个实施方案中，本发明的新化合物作为0RL-1受体激动剂 及作为μ受体激动剂。在另一个实施方案中，本发明的新化合物作为0RL-1受体部分激动 剂及作为μ受体激动剂。在另一个实施方案中，本发明的新化合物作为0RL-1受体部分激 动剂及作为μ受体拮抗剂。在另一个实施方案中，本发明的新化合物作为0RL-1受体拮抗 剂及作为μ受体激动剂。本发明的某些新化合物可用于治疗患有慢性或急性疼痛之动物。本发明的另一目的是提供治疗动物的慢性或急性疼痛的方法，通过向需要此治疗 之动物施用本发明的一种或多种取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物。在某些实施方案中，这 类新的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物有效治疗动物的慢性或急性疼痛，而与先前可得的 化合物相比产生较少或减轻的副作用。例如，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物iM、m及 皿具有出人意料且期望地减轻的异常行为副作用，诸如减轻的镇静作用、活动过度和/或 活动减退。另外且出人意料地，取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物·具有减轻的心血管副 作用。这些副作用利用已知方法确定如在Z.aiou等人的“!Properties of HERG Channels Stably Expressed in HEK 293 Cells Studied at Physiological Temperature，，， Biophysical J. 74 :230-241(1998)中所批露的体外 hERG(人类 ether a-go-go 基 因)测定；以及如在 J. A. Hey，“The Guinea Pig Model for Assessing C ardiotoxic Proclivities of Second Generation Antihistamines，，,Arzneimittelforschung 46(8) 834-837(1996)中所批露的在豚鼠普恳雅(Purkinj e)纤维中的APD(action potential duration，动作电位持续时间)。本发明包含式(I)化合物或其可药用衍生物
权利要求
1. 一种式(I’)的化合物或其可药用衍生物
2. 一种式(I)化合物或其可药用衍生物(I)其中
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中每个&独立地选自-I-(C1-C3)烷基、-C(卤 素)3或-卤素。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中每个IU虫立地选自-H、-CH3、-CF3 或-F。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物，其中每个&为-H。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物，其中a是选自0或1的整数。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(II)化合物或其 可药用衍生物
8.根据权利要求1到7中任一项所述的化合物，其中&为-F。
9.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物，其中a为0。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物，其中所述化合物的3-氧代-3，4-二 氢喹喔啉-2-羧酸部分相对于桥连哌啶的桥处于内构象或外构象，优选处于内构象。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的化合物，其中R1为-(C9-C12)环烷基 或-(C9-C12)双环烷基。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的化合物，其中队为-(C9-C12)双环烷基。
13.根据权利要求1到11中任一项所述的化合物，其中札为-茚满基、-1，2，3，4-四 氢萘基、-5,6,7,8-四氢萘基、-全氢萘基、双环[3.3. 1]壬基、双环[4.2. 1]壬基、双环 [3. 3. 2]癸基、双环[4. 2. 2]癸基、双环[4. 3. 1]癸基、双环[3. 3. 3] —^一烷基、双环[4. 3. 2] i^一烷基或双环[4. 3. 3]十二烷基。
14.根据权利要求1到13中任一项所述的化合物，其中队为双环[3.3. 1]壬基。
15.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物，其中队为2-双环[3.3. 1]壬基或 3-双环[3. 3. 1]壬基。
16.根据权利要求1到15中任一项所述的化合物，其中R1相对于桥连哌啶的桥处于内 构象或外构象，优选处于外构象。
17.根据权利要求2到16中任一项所述的化合物，其中R1为
18.根据权利要求1到11中任一项所述的化合物，其中R1为-(C9-C12)环烷基，更优选 R1为_环十一烷基。
19.根据权利要求1到18中任一项所述的化合物，其中b为0。
20.根据权利要求1到18中任一项所述的化合物，其中b为1。
21.根据权利要求1、3-16或18-20中任一项所述的化合物，其中在式(I’)的化合物中 存在1、2或3个民基团，且每个民基团独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基和-(C2-C6) 炔基。
22.根据权利要求1、3-16或18-20中任一项所述的化合物，其中在式(I’)的化合物 中存在1、2或3个民基团，且每个民基团独立地选自-(C1-C4)烷基和-(C3-C6)环烷基。
23.根据权利要求1、3-16或18-22中任一项所述的化合物，其中在式(I’)的化合物 中，每个民基团为甲基。
24.根据权利要求1、3-16或18-23中任一项所述的化合物，其中在式(I’)的化合物 中，存在1个民基团。
25.根据权利要求1、3-16、18-22或对中任一项所述的化合物，其中在式(I’)的化合 物中存在1个民基团，其为-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基。
26.根据权利要求1、3-16、18-22或对中任一项所述的化合物，其中在式(I’)的化合 物中存在1个民基团，其为-(C1-C4)烷基或-(C3-C6)环烷基。
27.根据权利要求1、3-16、18-22或对力6中任一项所述的化合物，其中在式(I’)的化 合物中存在1个R3基团，其为-甲基、-乙基、-正丙基、-异丙基、-正丁基、-仲丁基、-异 丁基或-叔丁基。
28.根据权利要求1、3-16、18-22或对-27中任一项所述的化合物，其中在式(I’)的 化合物中存在1个民基团，其为-甲基、-乙基、-异丙基、-异丁基或-叔丁基。
29.根据权利要求1、3-16、18-22或对-28中任一项所述的化合物，其中在式(I’)的 化合物中存在1个民基团，其为-乙基。
30.根据权利要求1、3-16或18-28中任一项所述的化合物，其中在式(I’)的化合物 中存在1个民基团，其为-甲基。
31.根据权利要求1到30中任一项所述的化合物，其中在式(I’)化合物中，与桥连哌 啶的氮原子连接的R1基团的碳原子未被R3基团取代。
32.根据权利要求1、3-16、18-28、30或31中任一项所述的化合物，其中在式(I’)化 合物中，R1与民基团一起为
33.根据权利要求1所述的化合物，具有下式或其可药用衍生物
34.根据权利要求2所述的化合物，具有下式或其可药用衍生物
35.根据权利要求2所述的化合物，具有下式或其可药用衍生物
36.根据权利要求2所述的化合物，具有下式或其可药用衍生物
37.根据权利要求2所述的化合物，具有下式或其可药用衍生物
38.根据权利要求2所述的化合物，具有下式或其可药用衍生物
39.根据权利要求2所述的化合物，具有下式或其可药用衍生物
40.根据权利要求1到39中任一项所述的化合物，其中所述可药用衍生物为可药用盐。
41.根据权利要求1到40中任一项所述的化合物，其中所述可药用衍生物为对甲苯磺 酸盐、硫酸盐或磷酸盐，优选为对甲苯磺酸盐。
42.一种组合物，其包含有效量的根据权利要求1到41中任一项所述的化合物或所述 化合物的可药用衍生物和可药用载体或赋形剂。
43.一种用于调节细胞中0RL-1受体功能的方法，其包括使能够表达0RL-1受体的细胞 与有效量的根据权利要求1到41中任一项所述的化合物或所述化合物的可药用衍生物接 触。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述化合物或所述化合物的可药用衍生物作为 0RL-1受体的激动剂。
45.根据权利要求43所述的方法，其中所述化合物或所述化合物的可药用衍生物作为 0RL-1受体的部分激动剂。
46.根据权利要求43所述的方法，其中所述化合物或所述化合物的可药用衍生物作为 0RL-1受体的拮抗剂。
47.一种用于治疗动物疼痛的方法，其包括向需要其的动物施用有效量的根据权利要 求1到41中任一项所述的化合物或所述化合物的可药用衍生物。
48.一种用于治疗动物的记忆障碍、肥胖症、便秘、抑郁症、痴呆症、帕金森氏症、焦虑 症、咳嗽、腹泻、高血压、癫痫症、厌食症/恶病质、尿失禁或药物滥用的方法，其包括向需要 其的动物施用有效量的根据权利要求1到41中任一项所述的化合物或所述化合物的可药 用衍生物。
49.一种试剂盒，其包括容纳有效量的根据权利要求1到41中任一项所述的化合物或 所述化合物的可药用衍生物的容器。
50.一种制备组合物的方法，其包括将根据权利要求1到41中任一项所述的化合物或 所述化合物的可药用衍生物与可药用载体或赋形剂混合的步骤。
51.根据权利要求1到41中任一项所述的化合物用于制备可用于治疗疼痛、记忆障 碍、肥胖症、便秘、抑郁症、痴呆症、帕金森氏症、焦虑症、咳嗽、腹泻、高血压、癫痫症、厌食症 /恶病质、尿失禁或药物滥用的药物的用途。
52.根据权利要求1到41中任一项所述的化合物，其用于治疗疼痛、记忆障碍、肥胖症、 便秘、抑郁症、痴呆症、帕金森氏症、焦虑症、咳嗽、腹泻、高血压、癫痫症、厌食症/恶病质、 尿失禁或药物滥用。
53.根据权利要求2到41中任一项所述的化合物，其中所述化合物不是4-(9-双环[3. 3. 1]壬烷-1-基)-9-氮杂双环[3. 3. 1]壬烷_3_基)-3-氧代-3，4-二 氢喹喔啉-2-羧酸，或4-(9-环癸基-9-氮杂双环[3. 3. 1]壬烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧 酸，或4-(9-环壬基-9-氮杂双环[3. 3. 1]壬烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧 酸，或4-(9-(双环[3.3. 1]壬烷-9-基)-9-氮杂双环[3.3. 1]壬烷_3_基)-3-氧代-3， 4-二氢喹喔啉-2-羧酸，或4-(8-环癸基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧 酸，或4-(8-(双环[3. 3. 1]壬烷-9-基)-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛烷_3_基)-3-氧代-3， 4-二氢喹喔啉-2-羧酸，或4-(8-环壬基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
全文摘要
本发明涉及取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物、包含有效量的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物的组合物以及治疗或预防诸如疼痛的病症的方法，其包括向需要其的动物施用有效量的取代的喹喔啉型桥连哌啶化合物。
文档编号A61K31/498GK102105465SQ200980128684
公开日2011年6月22日 申请日期2009年7月20日 优先权日2008年7月21日
发明者姚江朝, 津野真树, 渊野光记, 约翰·W·F·怀特黑德 申请人:普渡制药公司, 盐野义制药株式会社