专利名称：作为蛋白激酶抑制剂的3,4-二芳基吡唑类的制作方法
作为蛋白激酶抑制剂的3,4- 二芳基吡唑类本发明涉及一些调节蛋白激酶活性的取代的3，4_ 二芳基吡唑化合物。本发明的 化合物由此用于治疗因蛋白激酶活性失调导致的疾病。本发明还提供了这些化合物的制 备方法、包含这些化合物的药物组合物和使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。根据细胞环境的不同，典型Ras、Raf, MEK(促分裂原活化蛋白激酶/胞外信号调 节激酶)、ERK(胞外信号调节激酶)途径在调节各种细胞功能中起中枢作用，包括细胞增 殖、分化、存活、无限增殖化和血管发生(综述在Peyssonnaux和Eychene，Biology of the Cell，2001，93，3-62中)。在这种途径中，Raf家族成员在结合荷载鸟苷三磷酸(GTP)的Ras 后被募集至质膜，导致Raf蛋白磷酸化和活化。活化的Raf然后磷酸化并且活化MEK，由此 磷酸化和活化ERK。在活化后，ERK从胞质易位至核，导致转录因子(例如Mk-I和Myc)磷 酸化和活性调节。已经报道Ras/Raf/MEK/ERK途径通过刺激血管发生和通过抑制细胞凋亡 促成通过诱导无限增殖化的转基因表型、生长因子不依赖性生长、对生长抑制信号不敏感、 侵入和转移能力(综述在 Kolch 等人，Exp. Rev. Mol. Med.，2002，4 月 25 日，http //www. expertreviews. org/02004386h. htm中)。实际上，ERK磷酸化在全部人肿瘤中约30%得到 增强(Hoshino等人，Oncogene，1999，18,813-822)。这可能是该途径关键成员超表达和/ 或突变的结果。已经报道了三种Raf丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶同种型Raf- 1/c-Raf、B-Raf和 A-Raf (综述在 Mercer 和 Pritchard，Biochim. Biophys. Acta, 2003,1653, 25-40 中)，其 基因被认为是因基因复制产生的。全部三种Raf基因在大部分组织中表达，但具有差异 c-Raf以高水平遍在表达，而在神经元组织中发现B-Raf高水平表达，A-Raf在泌尿生殖 组织中高水平表达。高度同源的Raf家族成员具有重叠、但不同的生化活性和生物功能 (Hagemann 和 Rapp，Expt. Cell Res. 1999，253，34-46)。全部三种 Raf 基因表达是正常鼠发 育所需的，然而c-Raf和B-Raf是完成受孕所需的。B-Raf-/-小鼠因内皮细胞的细胞凋亡 增加导致的血管出血而死于E12. 5 (Wojnowski 等人，Nature Genet.，1997，16，293-297)。据 报道B-Raf是涉及细胞增殖的主要同种型和致癌Ras的主要靶标。仅对B-Raf确定了活化 5种体细胞错义突变，其中在恶性表皮黑素瘤中的出现频率为66% (Davies等人，Nature, 2002，417，949-954)并且还存在于广泛的人体癌症中，包括、但不限于乳头状甲状腺肿瘤 (Cohen 等人，J. Natl. Cancer Inst.，2003，95，625-627)、胆管上皮癌(Tannapfel 等人， Gut，2003，52，706-712)、结肠和卵巢癌(Davies 等人，Nature，102002，417，949-954)。在 B-Raf中的大部分频繁突变(80% )是600位上谷氨酸取代缬氨酸。这些突变增加B-Raf 的基础激酶活性并且被认为使Raf/MEK/ERK信号传导与上游增殖驱动事件分离，所述驱 动事件包括Ras和生长因子因受体活化，导致ERK的组成型活化。突变的B-Raf蛋白在 NIH3T3 细胞(Davies 等人，Nature，2002，15417，949-954)和黑素细胞(Wellbrock 等人， Cancer Res. ,2004,64,2338-2342)中转化并且还显示是黑素瘤细胞存活和转化所必需的 (Hingorani 等人，Cancer Res.，2003，63，5198-5202)。作为 Raf/MEK/ERK 信号传导级联的 关键驱动物，B-Raf代表了依赖于该途径的肿瘤中可能的干预点。
U G. D. Searle & Co.名义的 W098/5^40 和 W000/31063 中公开了用于治疗细胞 因子介导的疾病(例如炎症和关节炎)的取代的吡唑衍生物。以 Cancer Research hstitute 名义的 W003/055860 和以 Pfizer Inc.名义的 W007/105058中公开了用于治疗癌症的羟基芳基-吡唑衍生物。以 SmithKline Beecham Corporation 名义的 W007/24843 中公开了用于治疗过度 增殖性障碍(例如癌症)的嘧啶基-吡唑衍生物。除了这些发展，依然需要针对所述疾病 的有效药剂。本发明目前已经发现如下所述的式(I)的化合物是激酶抑制剂且由此作为抗肿 瘤药用于治疗。因此，本发明的第一个目的在于提供式⑴表示的取代的3，4_ 二芳基吡唑化合 物，其中m是0-6的整数；Rl是氢、三氯甲基、三氟甲基、卤素、氰基、0H、0R8、NR9R10、NR21C0R22、C00H、C00R11、C0NRUR13或任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、 (C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团， 其中R8和Rll各自独立地为选自如下的任选取代的基团直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R9、RIO、R12和R13相同或不同，各自独立地是氢或任选取代的选自直链或支链 (C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，或R9和RlO以及R12和R13与 它们所键合的氮原子一起可以形成任选取代的杂环基或杂芳基，其任选包含另一个选自S、 0、N或NH的杂原子或杂原子的基团；R21和R22相同或不同，各自独立地是氢或任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷 基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，或R21和R22与它们所键合的原子一起 可以形成任选取代的杂环基，其任选包含另一个选自S、0、N或NH的杂原子或杂原子的基 团；X 是-CH或 N;R2 是氢、卤素、NR14R15、SR23 或 S&R23，其中R14和R15独立地是氢或选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、 芳基和杂芳基的任选取代的基团；或R14和R15与它们所键合的氮原子一起可以形成任选
N
」CH2)m
(I)取代的3-8元杂环基或杂芳基，其任选包含另一个选自S、0、N或NH的杂原子或杂原子的基 团；或R14是氢且R15是C0R16,其中R16是0R17、NR18R19或任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或 (C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，其中R17是任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和 杂芳基的基团；R18和R19各自独立地是任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷 基、杂环基、芳基和杂芳基的基团，或R18和R19与它们所键合的氮原子一起可以形成任选 取代的3-8元杂环基或杂芳基，其任选包含另一个选自S、0、N或NH的杂原子或杂原子的基 团；R23是任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、芳基和 杂芳基的基团，R3、R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、三氟甲基、三氯甲基、氰基、0R20或任选取 代的选自直链或支链(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基的基团，其中R20是任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基的基团；A 是-CON (Y)、-CON (Y) 0_、-CON (Y) N(Y)-, -CON (Y) SO2-、-SO2N (Y) -、-SO2N (Y) 0-、-SO2N(Y)N(Y)-, -SO2N (Y) CO-、-SO2N (Y) CON (Y)-、-SO2N(Y)SO2-, -N(Y)CO-, -N(Y) SO2-, -N (Y) CON (Y) -、-N (Y) CSN (Y) -、-N (Y) CON (Y) N(Y)-, -N (Y) C00-、-N (Y) CON (Y) SO2-、-N (Y) SO2N (Y) -、-C (R，R ”)CON (Y) -、-C (R，R ”)CSN (Y) -、-C (R，R ”) CON (Y) 0-、-C (R，R，，) CON (Y) N (Y) -、-C (R，R” ) CON (Y) SO2-, -C (R，R” ) SO2N (Y) -、-C (R，R” ) SO2N (Y) 0_、-C (R，R”) SO2N (Y) N (Y)-、-C (R，R”)S02N(Y)C0-、-C(R，R”)SO2N(Y) S02-、-C (R，R”)N(Y)C0、_C(R’ R”) N (Y) SO2-、-C (R，R”) N (Y) C ON (Y) -、_C (R，R”)N (Y) C SN (Y) -、_C (R，R”)N (Y) C00-、-C (R，R，，) N(Y) SO2N(Y)-或-N(Y)C(R’ R”)-，其中Y是氢或任选取代的直链或支链(C1-C3)烷基；且R’和R”独立地是氢或任选进一步取代的直链或支链(C1-C6)烷基，或R’和R” 与它们所键合的碳原子一起可以形成任选取代的(C3-C8)环烷基；R7是氢或任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C3-C8)环烷 基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团；及其药学可接受的盐。本发明还提供了由式⑴表示的取代的3，4-二芳基吡唑化合物的制备方法，通过 由标准合成转化组成的方法制备。本发明还提供了由失调的蛋白激酶活性导致和/或与之相关的疾病的治疗方法， 所述的蛋白激酶特别是RAF家族、PLK家族、不同同种型的蛋白激酶C、Met、PAK-4、PAK-5、 ZC-l、STLK-2、DDR-2、Aurora A、Aurora B、Aurora C、Bub_l、Chkl、Chk2、HER2、MEKl、MAPK、 EGF-R、PDGF-R、FGF-R、IGF-R、PI3K、weel 激酶、Src、Abl、Akt、MAPK、ILK、MK_2、IKK_2、Cdc7、 Nek、Cdk/细胞周期蛋白激酶家族，更具体地说是RAF家族，该方法包括对有此需要的哺乳 动物给予有效量的如上述所定义的式(I)表示的取代的3，4-二芳基吡唑化合物。本发明的优选方法在于治疗由失调的蛋白激酶活性导致和/或与之相关的疾病，其选自癌症、细胞增殖性障碍、病毒感染、自身免疫障碍和神经变性障碍。本发明的另一种优选的方法是治疗具体类型的癌症，包括、但不限于癌，例如膀 胱、乳腺、结肠、肾、肝、肺癌，包括小细胞肺癌、食管、胆囊、卵巢、胰腺、胃、宫颈、甲状腺、前 列腺和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴谱系血液肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、 急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋 巴瘤、毛细胞淋巴瘤和非洲淋巴瘤；骨髓谱系血液肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓 增生异常综合征和前髓细胞性白血病；间质来源肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢 和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其他肿瘤， 包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角质黄瘤、甲状腺毛囊癌和卡波 西肉瘤。本发明的另一种优选方法是治疗特异性细胞增殖性障碍，例如良性前列腺增生、 家族性腺瘤病息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增 殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和术后狭窄和再狭窄。本发明的另一种优选方法在于治疗病毒感染，特别是预防HIV-感染个体中的 AIDS发展。此外，本发明的方法还提供了肿瘤血管发生和转移抑制和治疗器官移植排斥和宿 主抗移植物病。在另一个优选的实施方案中，本发明的方法还包括对有此需要的哺乳动物进行放 疗或化疗方案并且结合至少一种细胞生长抑制剂或细胞毒类药物。此外，本发明提供了体外用于抑制RAF家族蛋白活性的方法，其包括使所述蛋白 质接触有效量的式(I)的化合物。本发明还提供了药物组合物，其包含一种或多种式(I)的化合物或其药学可接受 的盐，并且包含药学可接受的赋形剂、载体或稀释剂。本发明还提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物与已知的抗癌疗法(例如放 疗或化疗方案)的组合，所述的放疗或化疗方案结合了细胞生长抑制剂或细胞毒类药物、 抗生素类药剂、烷化剂、抗代谢药、激素药、免疫活性剂、干扰素类活性剂、环加氧酶抑制剂 (例如C0X-2抑制剂)、基质金属蛋白酶抑制剂、端粒末端转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制 剂、抗-生长因子受体活性剂、抗-HER剂、抗-EGFR剂、抗-血管发生剂(例如血管生成抑 制剂)、法尼基转移酶抑制剂、ras-raf信号转导途径抑制剂、细胞周期抑制剂、其他cdks抑 制剂、微管蛋白结合剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等。此外，本发明提供 了产品或药盒，其包含如上述所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，或其药物组 合物和一种或多种化疗药物，其作为联用制剂用于同时、单独或依次用于抗癌疗法。本发明在另一个方面中提供了如上述所定义的式(I)的化合物或其药学可接受 的盐，其用作药物。此外，本发明提供了如上述所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备 具有抗肿瘤活性的药物中的应用。最终，本发明提供了如上述所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其用 于治疗癌症的方法中。除非另有指定，否则当涉及式(I)化合物自身及其任意药物组合物或包含它们的任意治疗方法时，本发明包括本发明化合物的所有同分异构体、互变异构体、水合物、溶剂 合物、复合物、代谢物、前体药物、载体、N-氧化物和药学可接受的盐。式(I)化合物的代谢物是式(I)这种相同化合物例如在对有此需要的哺乳动物给 药后在体内转化成的任意化合物。典型地，在给予式(I)化合物后，这种相同衍生物可以被 转化成各种化合物，例如，包括更可溶的衍生物，如羟基化衍生物，它们易于排泄，但这并不 代表限制性实例。因此，根据由此出现的代谢途径的不同，任意的这些羟基化衍生物可以被 视为式(I)化合物的代谢物。前体药物是任意共价键合的化合物，其在体内释放式(I)的活性母体药物。N-氧化物是式(I)的化合物，其中氮和氧通过配价键键合。如果手性中心或另一种形式的异构体中心存在于本发明化合物中，则指定所有形 式的这种异构体，包括对映体和非对映异构体被本文所覆盖。包含手性中心的化合物可以 作为外消旋混合物、对映体富集混合物使用，或可以使用众所周知的技术分离外消旋混合 物并且可以单独使用单独的对映体。就化合物具有不饱和碳-碳双键的情况而言，顺式(Z) 和反式(E)异构体属于本发明的范围。就化合物可以以互变体形式存在而言，互变体形式各自被关注为包括在本发明范 围内，无论是以平衡形式还是主要以一种形式存在。照此，除非另有提供，否则在式(I)化合物中的m是0且Rl是氢时，仅表示如下式 (Ia)或(Ib)互变体形式之一，另一个仍然指定包含在本发明范围内
权利要求
1.式(I)的化合物
2.如权利要求1所定义的式(I)的化合物，其中 m是0-2的整数。
3.如权利要求1或2所定义的式(I)的化合物，其中A 是-CON(Y)、-CON(Y)0-, -CON(Y)N(Y)-, -CON(Y) SO2-、-SO2N(Y)-、-N(Y)C0-, -N(Y) SO2-, -N(Y) CON (Y)-, -N (Y) CSN (Y)-、-N (Y) C00-, _C(R，，R，，，)CON (Y)-、_C(R，，R，，，)N (Y) CO、-C (R，，R，，，)N (Y) CON (Y)-，其中Y、R”和R’，，如权利要求1所定义。
4.如权利要求1-3所定义的式(I)的化合物，其中Rl是氢、三氯甲基、三氟甲基、卤素、氰基、0!1、(《8、殿91 10、0)殿121 13或任选取代的选 自直链或支链(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、 杂环基、芳基和杂芳基的基团，其中R8、R9、R10、R12和R13如权利要求1所定义。
5.如权利要求1-4所定义的式(I)的化合物，其中 Rl是氢、三氯甲基、三氟甲基、卤素和氰基。
6.如权利要求1-3所定义的式(I)的化合物，其中 R2是氢或NR14R15，其中R14和R15独立地是氢或任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂 环基、芳基和杂芳基的基团。
7.如权利要求1-3所定义的式(I)的化合物，其中R3、R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、三氟甲基、三氯甲基或氰基。
8.如权利要求1-3所定义的式(I)的化合物，其中R7是任选取代的选自直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、杂环基、芳基和杂芳基的基团。
9.如权利要求1-8所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其选自 -[3- (4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-3- (4-三氟甲基-苯基)-脲， 2,5- 二氟-N-[3-(4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺， N- (4-氯-苯基)-3- (4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯甲酰胺， N- (4-叔丁基-苯基)-3- (4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯甲酰胺， 1- (4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3- {3- [1- (2-氟-乙基)-4-吡啶-4-基-IH-吡 唑-3-基]-苯基}-脲，呋喃-2-磺酸[3- (4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺， 噻吩-3-磺酸[3- (4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺， 1-[3-(4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-3-对甲苯基-脲， 1-(4-氯-苯基)-3- [3- (4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-脲， 1-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲， 1- [3- (1-氰基甲基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-3- (4-三氟甲基-苯 基)_脲，1-{344-(2_氨基-吡啶-4-基)-1Η-吡唑-3-基]-苯基}-3-(4_三氟甲基-苯 基)_脲，1-{3- [1- (2-氟-乙基)-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基]-苯基} -3- (4-三氟甲基-苯 基)_脲，1-{3- [1- (2-羟基-乙基)-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基]-苯基} -3- (4-三氟甲 基-苯基)-脲，1-[3-(1-哌啶-4-基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯 基)_脲，N-[3- (4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-2- (4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺， N-[4-(3-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1Η-吡唑-4-基)-吡 啶-2-基]-乙酰胺，N-[2,4- 二氟-3- (4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-2，5- 二氟-苯磺酰胺， 噻吩-3-磺酸[2，4- 二氟-3- (4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺， 呋喃-2-磺酸[2，4- 二氟-3- (4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺， 丙烷-1-磺酸[2，4- 二氟-3-(4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺， 1-(4-叔丁基-苯基)-3- [3- (4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-脲， I-W-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-3-[3-(4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯 基]-脲，1-[2-氟-5- (4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-3- (4-三氟甲基-苯基)-脲， 1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-3- [3- (4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-脲， 环丙烷磺酸[2，4- 二氟-3- (4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺， 2,2,2-三氟-乙磺酸[2，4- 二氟-3-(4-吡啶-4-基-IH-吡唑_3_基)-苯基]-酰胺，N- [2,4- 二氟-3- (4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-C, C, C-三氟-甲磺酰胺，环己烷磺酸[2，4- 二氟-3- (4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-酰胺， 1-[3- (4-嘧啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-3- (4-三氟甲基-苯基)-脲，-1-{3-[4- (2-氨基-嘧啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-苯基} -3- (4-三氟甲基-苯 基)_脲，N-[4-(3-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1Η-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-乙酰胺，-2,5- 二氟-N-[3-(4-嘧啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺， N- {3- [4- (2-氨基-嘧啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺， N- (4- {3- [3- (2，5- 二氟-苯磺酰基氨基)-苯基]-IH-吡唑-4-基}-嘧啶_2_基)-乙 酰胺，N-[2，4- 二氟-3-(4-嘧啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-2，5- 二氟-苯磺酰胺， N- {3- [4- (2-氨基-嘧啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟-苯基} -2，5- 二氟-苯 磺酰胺，N- (4- {3- [3- 0，5- 二氟-苯磺酰基氨基)-2，6- 二氟-苯基]-IH-吡唑_4_基}-嘧 啶-2-基)_乙酰胺，N-[4-(3-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1Η-吡唑-4-基)-吡 啶-2-基]-丙酰胺，N-[4-(3-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1Η-吡唑-4-基)-吡 啶-2-基]-异丁酰胺，环戊烷羧酸[4- (3- {3- [3- (4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-IH-吡唑-4-基)-吡 啶-2-基]-酰胺，-2-[3-(4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-N- (4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺， 4-羟基-N- [4- (3- {3- [3- (4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基} -IH-吡唑-4-基)-吡啶-2-基]-丁酰胺，N- (4- {3- [3- (2，5- 二氟-苯磺酰基氨基)-苯基]-IH-吡唑-4-基}-吡啶_2_基)-乙 酰胺，N- (4- {3- [3- 0，5- 二氟-苯磺酰基氨基)-2，6- 二氟-苯基]-IH-吡唑_4_基}-吡 啶-2-基)_乙酰胺，-3-(4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-N- (4-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，-4-吡啶-4-基-3-{3- [3- (4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-吡唑-1-甲酸乙酯， 1-[3-(1-甲基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲， 1-[3-(1-丁基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲， 1-[3-(1_异丁基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-3-(4_三氟甲基-苯基)_脲，N-[3- (1-乙基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)_2，4- 二氟-苯基]-2，5- 二氟-苯 磺酰胺，N-[2，4- 二氟-3-(1-甲基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)-苯基]-2，5- 二氟-苯 磺酰胺，N- {2，4- 二氟-3-[4- (2-甲氨基-吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺，N- {3- [4- (2-乙基氨基-吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4- 二氟-苯基} -2，5- 二 氟-苯磺酰胺，N- {3- [4- (2-乙基氨基-嘧啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-苯基} -2，5- 二氟-苯磺酰胺，N-[2,4- 二氟-3-(1-异丁基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑_3_基)-苯基]-2，5- 二氟-苯 磺酰胺，N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)_2，4_ 二氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺，N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)_2，4_ 二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺，N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)_4_氟-苯基]-2，5- 二氟-苯磺酰胺，N-[3-(1-乙基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)_2_氟-苯基]-2，5- 二氟-苯磺酰胺，N- {3-[4- (2-氨基-嘧啶-4-基)-1-乙基-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟-苯基} -2， 5-二氟-苯磺酰胺，N-{2，4- 二氟-3-[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-吡啶~4~基-IH-吡唑-3-基]-苯 基}-2，5-二氟-苯磺酰胺，N-{2，4- 二氟-3-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-4-吡啶~4~基-IH-吡唑-3-基]-苯 基}-2，5-二氟-苯磺酰胺，N-O，4- 二氟-3-{l-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-吡啶-4-基-IH-吡 唑-3-基}-苯基)-2，5- 二氟-苯磺酰胺，Ν-{3-[1-(2-二甲氨基-乙基)-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟-苯基}-2， 5-二氟-苯磺酰胺，(2，5- 二氟-苄基)-[3- (1-乙基-4-吡啶-4-基-IH-吡唑-3-基)_2，4- 二氟-苯 基]-胺，4- {3- [3- (2，5- 二氟-苄氧基)-2，6- 二氟-苯基]-1-乙基-IH-吡唑_4_基}-吡啶和N- {3-[4- (2-氨基-吡啶-4-基)-1-乙基-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟-苯基} -2， 5-二氟-苯磺酰胺。
10.治疗因蛋白激酶活性失调导致和/或与之相关的疾病的方法，其包括对有此需要 的哺乳动物给予有效量的如权利要求1所定义的式(I)的化合物。
11.权利要求10的方法，用于治疗因Raf家族激酶活性失调导致和/或与之相关的疾病。
12.权利要求10的方法，其中所述疾病选自癌症和细胞增殖性障碍。
13.权利要求12的方法，其中所述癌症选自癌，例如膀胱、乳腺、结肠、肾、肝、肺癌， 包括小细胞肺癌、食管、胆囊、卵巢、胰腺、胃、宫颈、甲状腺、前列腺和皮肤癌，包括鳞状细胞 癌；淋巴谱系血液肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和非洲 淋巴瘤；骨髓谱系血液肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞 性白血病；间质来源肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统肿瘤，包括星 形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸 胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角质黄瘤、甲状腺毛囊癌和卡波西肉瘤。
14.权利要求12的方法，其中所述细胞增殖性障碍选自良性前列腺增生、家族性腺瘤 病息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、 关节炎、肾小球肾炎和术后狭窄和再狭窄。
15.权利要求10的方法，还包含对有此需要的哺乳动物进行放疗或化疗方案，所述放 疗或化疗方案与至少一种细胞生长抑制剂或细胞毒类药物组合。
16.权利要求10的方法，其中有此需要的哺乳动物是人。
17.体外抑制RAF家族活性的方法，其包括使所述受体接触有效量的如权利要求1所定 义的化合物。
18.权利要求10的方法，其提供肿瘤血管发生和转移抑制。
19.药物组合物，包含治疗有效量的如权利要求1所定义的式(I)的化合物或其药学可 接受的盐，并且包含至少一种药学可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂。
20.权利要求19的药物组合物，还包含一种或多种化疗药物。
21.产品或药盒，其包含如权利要求1所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐， 或者如权利要求19所定义的药物组合物和一种或多种化疗药物，其作为联用制剂用于同 时、单独或依次用于抗癌疗法。
22.如权利要求1所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，用作药物。
23.如权利要求1所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，用于治疗癌症的方法中。
24.如权利要求1所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备具有抗癌活性 的药物中的应用。
全文摘要
公开了如本说明书所定义的式(I)的3，4-二芳基吡唑衍生物及其药学可接受的盐、及其制备方法和包含它们的药物组合物；本发明的化合物可以在疗法中用于治疗于蛋白激酶活性失调相关的疾病，如癌症。
文档编号A61P35/00GK102105459SQ200980128629
公开日2011年6月22日 申请日期2009年7月23日 优先权日2008年7月24日
发明者A·巴达里, C·玛奇昂尼, F·祖考图, G·塞尔维, G·特拉昆迪, M·普里茨, M·莫度格诺, P·特里菲罗, S·努沃罗尼, S·比昂达洛 申请人:内尔维阿诺医学科学有限公司