专利名称：三环含氮化合物及其作为抗菌剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物、包含它们的组合物、和它们在治疗中的用途，包括它们作为抗 菌剂，例如在治疗结核病中的用途，和制备此类化合物的方法。
背景技术：
PCT 专利公布 W002/08224、W002/50061、W002/56882、W002/96907、W02003087098、 W02003010138、W02003064421、W02003064431、W02004002992、W02004002490、 W0200401436U W02004041210、W02004096982、W02002050036、W02004058144、 W02004087145、W02006002047、W02006014580、W02006010040、W02006017326、 W02006012396、W02006017468、W02006020561、W02006081179、W02006081264、 W02006081289, W02006081178、W02006081182、W001/25227、W002/40474、W002/07572、 W02004024712、W02004024713、W02004035569、W02004087647、W02004089947、 W02005016916、W02005097781、W0200601083 1、W02006021448、W02006032466、 W02006038172、 W02006046552、 W02006099884、 W02006105289、 W02006081178、 W02006081182、W02006134378、W02006137485、W02007016610、W02007081597、 W02007071936、 W02007115947、 W02007118130、 W02007122258、 W02007138974、 W02008006648、W02008003690、和W02008009700公开了具有抗菌活性的喹啉、萘啶、吗啉、 环己烷、哌啶和哌嗪衍生物和三环稠环化合物。W02004104000公开了可选择性作用于大麻 素受体的三环稠环化合物。用于治疗结核病(tuberculosis，TB)的合成药物已经使用超过半个世纪，但 是该疾病的发病率仍在全球范围内升高。在2004年，估计每天24，500人罹患活动性 双 _， ^ S 5, 500 A ^ T TB (World Health Organization, Global Tuberculosis Control :Surveillance, Planning, Financing. WHO Report 2006, Geneva, Switzerland, ISBN 92-4156314-1)。HIV 共感染是促使发病率升高(Williams, B. G. ；Dye, C. Science, 2003，301，1535)且非洲 31 % 的 AIDS 患者的死因归结于 TB(Corbett，Ε. L. ；Watt，C.J.； Catherine, J. ；Walker, N. ；Maher D. ；Williams, B. G. ；Raviglione, Μ. C. ；Dye, C. Arch. Intl. Med. ,2003,163,1009, Septkowitz, A. ；Raffalli, J. ；Riley, T. ；Kiehn, Τ. Ε.； Armstrong, D. Clin. Microbiol. Rev. 1995，8，180)。当联系结核分支杆菌的多药耐药菌株 (MDR-TB)的出现，问题的等级就放大了。自WHO声称TB为“全球健康紧急状况”已经超 过十多年(World Health Organization, Global Tuberculosis Control :Surveillance, Planning,Financing. WHO Report 2006, Geneva, Switzerland, ISBN 92—4156314—1)。结核病治疗和预防的局限性是熟知的。目前可用的疫苗BCG出现于1921年，且不 能保护多数人度过童年。确实感染活动性疾病的患者目前在忍受使用异烟胼、利福平、吡嗪 酰胺和乙胺丁醇达2个月的组合治疗，然后继续服用异烟胼和利福平长达另外4个月。需要 每日给药和不良顺应性驱使难以治疗的多药耐药菌株的出现和蔓延。最近发表的详细综述 讨论了 TB的许多方面，例如发病机制、流行病学、迄今为止的药物发现和疫苗研发(Nature Medicine, Vol 13(3), pages 263—312)。
迫切需要短疗程的更具活性药物，其可更不频繁地服用且具有出现耐药性的更高 屏障，即有效对抗TB的多药耐药菌株(MDR-TB)的药物。因此需要发现和研发新的化学实 TB ( ^ Ballell, L. ；Field, R. Α. ；Duncan, K. ；Young, R. J. Antimicrob. Agents Chemother. 2005，49，2153中综述了最近的合成先导物)。发明的详细描述 一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物
2.权利要求1的化合物，其中所述式(I)化合物由式(IA)或其药学上可接受的盐或 N-氧化物表示
3.权利要求1的化合物，其中在式(I)中U表示选自下列的基团苯基、吡啶基、哒嗪 基、噻唑基和噻吩基。
4.权利要求1的化合物，其中当η为0时，R5表示CF3、0CF3、Cl、Br、或NO2。
5.权利要求1的化合物，其中η= 1且R5和R6之一表示Cl且另一个表示C1、CH3、C2H5、 CN、CF3 或 OCF3。
6.权利要求1的化合物，其中η= 1且R5和R6之一表示F且另一个表示Cl、CF3、CN, 或 CH3。
7.权利要求1的化合物，其中η= 1且R5和R6之一表示CH3且另一个表示Br、CH3、CF3、CN 或 NO2。
8.权利要求1的化合物，其中R5表示-CH2-OH,η为1且R6为Cl。
9.权利要求1的化合物，其中U选自苯基、吡啶基和哒嗪基，η为0，且相对于U和CH2 基团之间的键，R5连接至U的对位。
10.权利要求1的化合物，其中U选自苯基和吡啶基，η为1，且相对于U和CH2基团之 间的键，R5和R6之一连接至U的对位，且另一个连接至U的间位。
11.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物的绝对立体化学如式(IB)所示
12.化合物，其选自(IR)-1-[ (4-{[(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二 氢-4H，9H-咪唑并[1，2，3-^-1，8-萘啶-4，9-二酮；(2R)-2-[(4-{[(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)甲基]氨基} 哌啶基)甲基]_1，2_ 二 氢-3H，8H-2a，5,8a-三氮杂苊烯-3,8- 二酮；(IR)-1-{ [4-({[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)-1_哌啶基]甲基}-1，2_ 二 氢-4H，9H-咪唑并[1，2，3-^-1，8-萘啶-4，9-二酮；(2R)-2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-3H， 8H-2a，5，8a-三氮杂苊烯-3,8- 二酮；(2R)-2-{[4-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-1_哌啶基]甲基}-1，2_二 氢-3H，8H-2a，5,8a-三氮杂苊烯-3,8- 二酮；5-{[(l_{[(2R)-3，8- 二氧代-1，2- 二氢-3H，8H-2a，5，8a-三氮杂苊烯 _2_ 基]甲 基}-4-哌啶基)氨基]甲基}-2-氟苯甲腈；(2R)-2-[(4-{[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-3H， 8H-2a，5，8a-三氮杂苊烯-3,8- 二酮；(IR)-1-[ (4-{[(5-氯-4-甲基-2-吡啶基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二 氢-4H，9H-咪唑并[1，2，3-^-1，8-萘啶-4，9-二酮；(IR)-1-[ (4-{[(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二 氢-3H，8H-2a，5,8a-三氮杂苊烯-3,8- 二酮；(IR)-1-{[4-({[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)-1_哌啶基]甲基}-1，2_ 二 氢-3H，8H-2a，5,8a-三氮杂苊烯-3,8- 二酮；(IR)-1-{[4-({[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)-1_哌啶基]甲基}-1，2_ 二 氢-3H，8H-2a，5,8a-三氮杂苊烯-3,8- 二酮；(IR)-1-[ (4-{[(5-溴-6-甲基-3-吡啶基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二 氢-4H，9H-咪唑并[1，2，3-^-1，8-萘啶-4，9-二酮；(lR)-l-[(4-{[(5，6-二甲基-3-吡啶基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二 氢-4H，9H-咪唑并[1，2，3-^-1，8-萘啶-4，9-二酮；2-[(4-{[(5，6_ 二甲基-3-吡啶基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-3H，8H-2a，5，8a-三氮杂苊烯_3，8- 二酮；2-[(4-{[(5，6_ 二氯-3-吡啶基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-3H， 8H-2a，5，8a-三氮杂苊烯_3，8- 二酮；2-{[4-({[4_氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-1_哌啶基]甲基}-1，2_二氢-3H， 8H-2a，5，8a-三氮杂苊烯_3，8- 二酮；2-{[4-({[6-(三氟甲基)-3_哒嗪基]甲基}氨基)-1_哌啶基]甲基}-1，2_二氢-3H， 8H-2a，5，8a-三氮杂苊烯_3，8- 二酮；(IR)-1-{[4-({[6-(三氟甲基)-3-哒嗪基]甲基}氨基)-1_哌啶基]甲基}-1，2_ 二 氢-4H，9H-咪唑并[1，2，3-^-1，8-萘啶-4，9-二酮；2-{[4-({[6-(三氟甲基)-3_吡啶基]甲基}氨基)-1_哌啶基]甲基}-1，2_二氢-3H， 8H-2a，5，8a-三氮杂苊烯_3，8- 二酮；2-{[4-({[6-(三氟甲基)-3_吡啶基]甲基}氨基)-1_哌啶基]甲基}-1，2_二氢-3H， 8H-2a，5，8a-三氮杂苊烯_3，8- 二酮；2_[(4-{[(4-氯苯基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-3H，8H-2a，5，8a-三 氮杂苊烯-3，8-二酮；2_[(4-{[(3-氯苯基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-3H，8H-2a，5，8a-三 氮杂苊烯-3，8-二酮；2-[(4-{[(4_甲基-3-硝基苯基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-3H， 8H-2a，5，8a-三氮杂苊烯_3，8- 二酮；2_ [(4-{[(5-溴-4-甲基-2-噻吩基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-3H， 8H-2a，5，8a-三氮杂苊烯_3，8- 二酮；2_[(4-{[(3，4-二甲基苯基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-3H，8H-2a， 5，8a-三氮杂苊烯-3，8- 二酮；2_ [(4-{[(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-3H， 8H-2a，5，8a-三氮杂苊烯_3，8- 二酮；2-({4-[({4_[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1，2_ 二 氢-3H，8H-2a，5,8a-三氮杂苊烯-3,8- 二酮；2-{[4-({[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-1_哌啶基]甲基}-1，2_ 二氢-3H， 8H-2a，5，8a-三氮杂苊烯_3，8- 二酮；2_[(4-{[(4-溴苯基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-3H，8H-2a，5，8a-三 氮杂苊烯-3，8-二酮；2_ [(4-{[(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-3H， 8H-2a，5，8a-三氮杂苊烯_3，8- 二酮；(lR)-l-[(4-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H， 9H-咪唑并[1，2，3-^-1，8-萘啶-4，9-二酮；5-{[(l-{[(lR)-4,9- 二氧代-1,2- 二 氢-4H，9H-咪唑并[1，2，3_ij]-1，8-萘 啶-1-基]甲基} -4-哌啶基)氨基]甲基} -3-甲基-2-吡啶甲腈；2_ [(4-{[(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-3H， 8H-2a，5，8a-三氮杂苊烯_3，8- 二酮；2-[ {[(4-氯-3-甲基苯基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-3H，8H-h， 5，8a-三氮杂苊烯-3，8- 二酮；2-Κ4_{[(4-溴-2-噻吩基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-3H，8ma， 5，8a-三氮杂苊烯-3，8- 二酮；2-Κ4_{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-3H，8ma，5， 8a-三氮杂苊烯_3，8-二酮；2-[ {[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-3H， 8H-2a, 5，8a-三氮杂苊烯_3，8- 二酮；2-Κ4_{[(4-硝基苯基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-3H，8H-h，5， 8a-三氮杂苊烯_3，8-二酮；2- {[4- ({[3-氯-4-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)-1-哌啶基]甲基} -1，2- 二氢-3H， 8H-2a, 5，8a-三氮杂苊烯_3，8- 二酮；2-[ {[(5-溴-2-吡啶基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-3H，8ma， 5，8a-三氮杂苊烯-3，8- 二酮；2-[ {[(5-溴-3-吡啶基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-3H，8ma， 5，8a-三氮杂苊烯-3，8- 二酮；2-[ {[(5-氯-3-吡啶基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-3H，8ma， 5，8a-三氮杂苊烯-3，8- 二酮；2-[ {[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-3H，8H-h， 5，8a-三氮杂苊烯-3，8- 二酮；2-Κ4_{[(3，4-二氟苯基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-3H，8ma，5， 8a-三氮杂苊烯_3，8-二酮；OR)-2-114-({[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-1，2_ 二 氢-3H，8H-2a, 5,8a-三氮杂苊烯-3,8- 二酮；OR)-2-114-( {[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-1，2_ 二 氢-3H，8H-2a, 5,8a-三氮杂苊烯_3，8- 二酮盐酸盐；(2S)-2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-3H， 8H-2a, 5，8a-三氮杂苊烯_3，8- 二酮；(2S)-2-{[4-(116-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-1，2_ 二 氢-3H，8H-2a, 5,8a-三氮杂苊烯-3,8- 二酮；3-氯-5-{[ (1-{[ (IR) -4，9- 二氧代-1，2- 二氢-4H，9H-咪唑并[1，2，3_i j] -1，8-萘 啶-1-基]甲基} -4-哌啶基)氨基]甲基} -2-吡啶甲腈；3-氯-5- {[ (1-{[ (IR) -4，9- 二氧代-1，2- 二氢-4H，9H-咪唑并[1，2，3_i j] -1，8-萘 啶-1-基]甲基} -4-哌啶基)氨基]甲基} -2-吡啶甲腈二盐酸盐；OR)-2-[ {[(5-溴-6-甲基-3-吡啶基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二 氢-3H，8H-2a, 5,8a-三氮杂苊烯-3,8- 二酮；2-[ {[(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-3H， 8H-2a, 5，8a-三氮杂苊烯_3，8- 二酮；OS)-2-[ {[(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二氢-3H，8H-2a, 5,8a-三氮杂苊烯-3,8- 二酮；(IR)-l-[ {[(6-乙基-5-氟-3-吡啶基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二 氢-4H，9H-咪唑并[1，2，3-^-1，8-萘啶-4，9-二酮；(IR)-l-[ {[(5-溴-6-甲基-3-吡啶基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二 氢-3H，8H-2a, 5,8a-三氮杂苊烯_3，8- 二酮盐酸盐；(lR)-l-{!4-({[5-氯-6-(羟基甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)-1-哌啶基]甲基}_1， 2-二氢-4H，9H-咪唑并[1，2，3-^-1，8-萘啶-4，9-二酮；2-{W- ({[4-甲基-3-(甲氧基)苯基]甲基}氨基)-1-哌啶基]甲基} -1，2- 二氢-3H， 8H-2a, 5，8a-三氮杂苊烯_3，8- 二酮；(IR)-1-114-({[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-1，2_ 二 氢-4H，9H-咪唑并[1，2，3-^-1，8-萘啶-4，9-二酮盐酸盐；(lR)-l-{!4-({[5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)-1-哌啶基]甲 基}-1，2_ 二氢-4H，9H-咪唑并[l，2，3-ij]-l，8-萘啶 _4，9_ 二酮；(IR)-1-114-({[5-溴-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)-1-哌啶基]甲基}_1， 2-二氢-4H，9H-咪唑并[1，2，3-^-1，8-萘啶-4，9-二酮；(IR)-1-114-({[5-氯-6-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-吡啶基]甲基}氨基)_1_哌啶 基]甲基}-1，2_ 二氢-4H，9H-咪唑并[1，2，3-^-1，8-萘啶-4，9-二酮；(IR)-l-[ {[(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二 氢-4H，9H-咪唑并[1，2，3-^-1，8-萘啶-4，9-二酮；(lR)-l-{!4-({[3-氯-4-(羟基甲基)苯基]甲基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-1，2_二 氢-4H，9H-咪唑并[1，2，3-^-1，8-萘啶-4，9-二酮；3-氯-5-{[ (1-{[ (2R) -3,8- 二氧代-1，2- 二氢-3H，8H-2a, 5,8a-三氮杂苊烯 _2_ 基] 甲基} -4-哌啶基)氨基]甲基} -2-吡啶甲腈二盐酸盐；OR)-2-K4-{[(5，6-二氯-3-吡啶基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二 氢-3H，8H-2a, 5,8a-三氮杂苊烯-3,8- 二酮；OR)-2-114-({[5-氯-6-(羟基甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)-1-哌啶基]甲基}_1， 2- 二氢-3H，8H-2a, 5,8a-三氮杂苊烯-3,8- 二酮；乙酸(2-氯-4-{[(1-{[ (IR)-4，9-二氧代-1，2-二氧 _4Η，9Η_ 咪唑并[1，2，3_i j]_l， 8-萘啶-1-基]甲基}-4_哌啶基)氨基]甲基}苯基)甲酯；(lR)-l-{!4-({[5-氯-6-(1-羟基乙基)-3-吡啶基]甲基}氨基)哌啶基]甲 基}-1，2_ 二氢-4H，9H-咪唑并[1，2，3-^-1，8-萘啶-4，9-二酮；(IR)-l-[ {[(6-氯-5-甲基-3-哒嗪基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二 氢-4H，9H-咪唑并[1，2，3-^-1，8-萘啶-4，9-二酮；(IR)-l-[ {[(6-氯-5-甲基-3-吡啶基)甲基]氨基}-1_哌啶基)甲基]-1，2-二 氢-4H，9H-咪唑并[1，2，3-^-1，8-萘啶-4，9-二酮； 禾口OR)-2-{!4-({[5-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)-1-哌啶基]甲 基} -1，2- 二氢-3H，8H-2a, 5,8a-三氮杂苊烯_3，8- 二酮盐酸盐。
13.权利要求12的化合物，其为(IR)-l-[ {[(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)甲基]氨基}-1_ 哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4H，9H-咪唑并[l，2，3-ij]-l，8-萘啶-4，9-二酮。
14.权利要求12的化合物，其为OR)-2-[{[(5-氯-6-甲基-3-吡啶基)甲基]氨 基}-1-哌啶基)甲基]-1，2- 二氢-3H，8H-2a, 5,8a-三氮杂苊烯-3,8- 二酮。
15.权利要求12的化合物，其为(IR)-1-114-({[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨 基)-1-哌啶基]甲基} -1，2- 二氢-4H，9H-咪唑并[1,2, 3_i j] -1，8-萘啶-4，9- 二酮。
16.药物组合物，其包括权利要求1的化合物，和一种或多种药学上可接受的载剂、赋 形剂或稀释剂。
17.治疗在哺乳动物中，特别在人中的结核病的方法，该方法包括向需要该治疗的哺乳 动物给药有效量的权利要求1的化合物。
18.权利要求1的化合物，其用于治疗。
19.权利要求1的化合物，其用于治疗哺乳动物中的结核病。
20.权利要求1的化合物在制备用于治疗哺乳动物中的结核病的药物中的用途。
21.药物组合物，其包括权利要求1的化合物，和一种或多种药学上可接受的载剂、赋 形剂或稀释剂，其用于治疗哺乳动物中的结核病。
22.制备权利要求1的化合物的方法，其包括式(IIA)的胺化合物与式(IIB)化合物之 间的反应
全文摘要
式(I)化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物(显示相对化学)；包括它们的药物组合物，它们在治疗中尤其在对抗结核病中的用途，和制备它们的方法。
文档编号A61P31/06GK102105473SQ200980128768
公开日2011年6月22日 申请日期2009年5月20日 优先权日2008年5月23日
发明者乔斯.M.菲安多罗曼, 克里斯托弗.巴富特, 卡洛斯.阿莱姆帕特加拉多, 尼尔.D.皮尔逊, 戴维.巴罗斯-阿吉雷, 艾伦.J.亨尼西, 莫尼卡.卡乔伊兹奎尔多, 莫德斯托.J.雷缪南-布兰科 申请人:葛兰素集团有限公司