专利名称：包含酚a环的杂环生物电子等排体的雌三烯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新吡唑并雌三烯(estrien)衍生物及三唑并雌三烯衍生物，包含它们 的药物组合物和它们在治疗或预防以下由雌激素受体介导的病症和疾病中的用途例如潮 热、阴道干燥、骨质减少、骨质疏松、高脂血、认知功能丧失、退化性脑病、心血管疾病、脑血 管疾病、激素敏感癌症和增生(在包括女性乳房、子宫内膜和宫颈以及男性前列腺在内的 组织中)、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、骨关节炎；以及单独作为避孕药或与孕激素或孕 激素拮抗剂组合作为避孕药的用途。本发明的化合物为选择性雌激素受体调节剂。
背景技术：
雌激素是生殖过程、子宫和乳房发育以及与青春期有关的其他身体变化所必须的 一类雌性激素。雌激素对女性体内的各种组织均有影响，不仅是涉及生殖过程的那些组织， 如子宫、乳房和外生殖器，还是中枢神经系统、骨、肝、皮肤和尿路中的组织。女性体内的大 部分雌激素由卵巢产生。诸如17 β -雌二醇和雌酮的内源性雌激素在女性性器官、乳腺和其他性特征的发 育和维持中起重要的作用。除了它们作为雌性性激素的功能外，雌激素还涉及女性和男性 中许多其他组织的生长和功能，如心血管系统、中枢神经系统和骨骼。女性生殖系统发育中 雌激素的重要性使得开发各种与雌激素受体相互作用的化合物，如避孕药和用于治疗乳腺 癌的试剂。开发出复方口服避孕药(COCP)以通过抑制促性腺激素的释放来预防排 卵。包括COCP在内的复方激素避孕药的主要作用机理是抑制卵泡发育并防止排卵 (Trussell，James(2007). ” Contraceptive Efficacy ”，in Hatcher，Robert Α·，et al :Contraceptive Technology,19th rev.ed.，New York :Ardent Media. ；Speroff， Leon ；Darney, Philip D. (2005). “ Oral Contraception “，A Clinical Guide for Contraception，4th ed.，Philadelphia :Lippincott Williams&Wilkins, pp.21-138 ； Loose, Davis S. ；Stancel，George M. (2006). ” Estrogens and Progestins ” in Brunton, Laurence L ；Lazo, John S. ；Parker，Keith L (eds.) Goοdman&Gi1man ' s， The Pharmacological Basis of Therapeutics，1Ith ed.，New York :McGraw_Hill， pp. 1541-1571 ；Glasier, Anna(2006). “ Contraception “，in DeGroot, Leslie J.； Jameson, J.Larry (eds.) :Endocrinology，5th edition, Philadelphia :Elsevier Saunders，pp. 2993-3003 ；Rivera R，Yacobson I，Grimes D (1999). “ The mechanism of action of hormonal contraceptives and intrauterine contraceptive devices“ . Am J Obstet Gynecol 181 (5Pt 1) :U63_9)0孕激素负反馈降低下丘脑释放促性腺激素释放激素(&1RH)的脉冲频率，这降低 了垂体前叶对促卵泡激素(FSH)的释放，且显著降低了垂体前叶对黄体生成素(LH)的 释放。FSH水平的降低抑制卵泡发育，从而防止雌二醇水平的增加。LH释放的孕激素负 反馈和雌激素正反馈的缺乏防止了中期(mid-cycle)LH峰。卵泡发育的抑制和LH峰的缺乏防止排卵(Trussel 1， James (2007). “ Contraceptive Efficacy “ ， in Hatcher, Robert Α. ,et al Contraceptive Technology,19th rev. ed. , New York Ardent Media.； Speroff, Leon ；Darney, Philip D. (2005). " Oral Contraception" , A Clinical Guide for Contraception,4th ed. ,Philadelphia :Lippincott ffilliams&ffilkins, pp. 21-138 ； Loose, Davis S. ；Stancel, George M. (2006). " Estrogens and Progestins " , in Brunton, Laurence L. ；Lazo, John S. ；Parker, Keith L. (eds.) Goοdman&Gi1man ' s, The Pharmacological Basis of Therapeutics,Ilth ed. , New York :McGraw_Hill, pp.1541-1571)。口服避孕药起初包含雌激素以用于更好的周期控制(稳定子宫内膜，因而降 低突破性出血的发生率)，但发现这会抑制卵泡发育并进一步防止排卵。垂体前叶的 雌激素负反馈显著降低FSH的释放，这抑制卵泡发育并进一步阻止排卵(Trussell， James (2007). “ Contraceptive Efficacy “ , in Hatcher, Robert A. , et al : Contraceptive Technology,19th rev.ed. , New York Ardent Media. ；Speroff, Leon ；Darney, Philip D. (2005). " Oral Contraception " , A Clinical Guide for Contraception,4th ed. , Philadelphia :Lippincott ffilliams&ffilkins, pp.21-138 ； Loose, Davis S. ；Stancel, George M. (2006). " Estrogens and Progestins " , in Brunton, Laurence L. ；Lazo, John S. ；Parker, Keith L. (eds.) Goο dman&G i1man ' s The Pharmacological Basis of Therapeutics,Ilth ed. , New York :McGraw_Hill, pp.1541-1571)。虽然口服避孕药很有效，但它们的使用会产生不希望的副作用(如恶心、抑郁、增 重和头疼)和严重疾病(如血栓栓塞、中风、心肌梗死、肝腺瘤、胆囊疾病和高血压)的长期 风险的增加。还频繁出现无规律出血(如突破性出血、少量出血(spotting)和闭经)。当 单独给药时，黄体酮使得月经模式改变的发生率升高，特别是月经出血量和持续时间的显 著增加。据发现，雌激素受体β (ERi3)是雌激素受体的第二亚类(Kuiper et al. (1996)， Proc.Natl. Acad. Sci. 93 :5925-5930 ；Mosselman, Dijkema(1996)Febs Letters 392 49-53 ；Tremblay et al. (1997) ,Molecular Endocrinology 11:353—365)。目前正在致力 于研究ERa和ERii在某些组织中的分布。雌激素受体α (ERa )表达于投射到下丘脑中的&iRH阳性神经元的神经元中，并 且是介导引起排卵前LH激增的正雌二醇反馈所必须的。另一方面，垂体和下丘脑中的雌激 素受体α涉及介导引起LH/FSH分泌抑制的雌二醇的负反馈。雌激素受体α激活对诱导 诸如子宫的某些生殖器官和下丘脑中的孕酮受体的表达很重要。换言之，雌激素受体激活 是黄体酮作用的先决条件。雌激素受体α介导子宫(刺激上皮细胞增殖)、乳腺(刺激上 皮细胞增殖)、骨(防止造骨细胞凋亡)和脑(防止潮热)中的雌激素应答。复方口服避孕 药中雌激素组分的主要作用是保持停药期间规律的出血模式。避孕功能，即排卵抑制主要 由妊娠组分介导。然而，排卵抑制导致内源性雌二醇水平的抑制，这会引起年轻妇女的潮热 和骨质流失。在复方口服避孕药中添加雌激素可预防这些症状。而且，雌激素组分是诱导 孕酮受体和使妊娠组分发挥避孕作用所必须的。换言之，若未添加雌激素，则需要更高剂量 的黄体酮来诱导排卵抑制。
已致力于关注用于治疗和预防诸如骨质疏松、冠心病、抑郁和阿尔茨海默症的绝 经后疾病状况的选择性雌激素受体调节剂。绝经定义为由于卵巢卵泡功能丧失和雌激素生产的几乎终止而引起的永久性停 止。绝经的中年过渡的特征为雌激素的减少，该雌激素的减少引起血管舒缩、泌尿生殖、心 血管以及骨骼和中枢神经系统的短期及长期症状，如潮热、泌尿生殖器萎缩、心血管疾病风 险增加、骨质疏松、认知和心理损伤，包括认知病症和阿尔茨海默症(AD)风险增加。雌激素 可以成功地治疗全部这些绝经症状。因为雌二醇刺激子宫上皮细胞增殖且由此增加子宫内 膜癌的风险，所以需要在仍然具有子宫的绝经后妇女中加入黄体酮。黄体酮抑制雌二醇激 活的子宫上皮细胞增殖。所有妇女中有75%的人经历过与绝经开始有关的某些血管舒缩症状，如身体发汗 和潮热。这些病痛可在绝经前若干年就开始出现，且在某些妇女中，这些病痛可相对恒定地 持续大于10年，或无确定原因地即刻发作。与绝经开始有关的涉及阴道的泌尿生殖症状包括感觉干燥、灼热、瘙痒、性交时疼 痛、表面出血和分泌，以及萎缩和狭窄。涉及尿路的症状包括排尿时的灼热感、尿频、周期性 尿路感染和尿失禁。据报道这些症状发生于高达50%的全部接近绝经期妇女，并且在绝经 后一些年中更常见。如果不加以治疗，这些问题会变为永久性问题。在老年妇女中，心脏病发作和中风是发病和死亡的主要原因。绝经后，妇女这些疾 病的发病率迅速增加。过早经历绝经的妇女比类似年龄的行经妇女具有更高的冠状动脉疾 病风险。血清雌激素的存在对血脂有积极影响。激素促进血管的舒张并增强新血管的形成。 因此，绝经后妇女的血清雌激素水平降低对心血管具有有害影响。此外，在理论上，血液凝 结能力的差异可说明绝经前和绝经后所观察到的心脏病发作上的差异。在精密调节的骨细胞之间的相互作用中，骨骼处在骨退化和再生的连续过程中。 这些细胞受雌激素的直接影响。雌激素缺乏导致骨结构损失和骨强度降低。在绝经后开始 的几年中，骨质量的迅速损失导致绝经后骨质疏松和骨折风险增加。雌激素缺乏也是中枢神经系统退行性改变的原因之一，并且会导致阿尔茨海默症 和认知降低。最近的证据提示了雌激素、绝经和认知之间的关联性。更具体地，据报道雌激 素替代疗法和在妇女中使用雌激素可以预防阿尔茨海默症的发展并改善认知功能。激素替代疗法(HRT) —更具体地是雌激素替代疗法(ERT) —通常用于解决与绝经 有关的医学问题，并且也有助于以预防和治疗的方式防止骨质疏松和初期心血管并发症 (如冠心病)。因此，HRT被认为是延长绝经后妇女平均寿命和提高生活质量的医疗方法。ERT有效地缓解更年期症状和泌尿生殖症状，并且在预防和治疗绝经后妇女的心 脏病中表现出显著的益处。临床报道显示，与未接受ERT的类似群体相比，在接受ERT的群 体中，ERT降低了心脏病发作率和死亡率。绝经后立即进行ERT也可有助于持续保持骨质 量达若干年。对照研究表明，即使在高达75岁的老龄妇女中，ERT治疗也具有积极影响。然而，如上所述，存在许多与ERT有关的降低患者依从性的不期望影响。静脉血栓 栓塞、胆囊疾病、月经恢复、乳房痛以及发展子宫和/或乳腺癌的潜在风险增加是与ERT有 关的风险。高达30%的指定接受ERT的妇女未完成医嘱，且终止率为38%至70%，终止的 最重要原因是安全考虑和副作用(肿胀和突破性出血)。WO 2004/005314描述了新雌三烯并[3. 2-b]/[3，4_c]吡咯衍生物，包含它们的药物组合物和它们在治疗或预防以下由雌激素受体介导的病症和疾病中的用途例如潮热、 阴道干燥、骨质减少、骨质疏松、高脂血、认知功能丧失、退化性脑病、心血管疾病、脑血管疾 病、激素敏感癌症和增生(在包括女性乳房、子宫内膜和宫颈以及男性前列腺在内的组织 中)、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、骨关节炎；以及单独作为避孕药或与孕激素或孕激素 拮抗剂组合作为避孕药的用途。所要求保护的化合物是选择性雌激素受体调节剂，但相对 较弱的雌激素受体配体。WO 2007/089291公开了非甾体吡唑衍生物，其用于治疗或预防与雌激素机能有关 的各种疾病状况，特别是在有需要的哺乳动物中诱发雌激素受体调节效果。所述化合物也 是相对较弱的雌激素受体激动剂。对于复方避孕药，乙炔基雌二醇是当前的市场标准。然而，给药乙炔基雌二醇与静 脉血栓栓塞风险增加以及生物利用度的个体间和个体内高可变性有关。
发明内容
因此，本发明的目的是提供其他雌激素受体激动剂化合物。这些化合物应当具有 至少相当于乙炔基雌二醇的口服生物利用度。本发明的目的是提供通式(I)的化合物或其药学可接受的盐
权利要求
1.通式(I)的化合物或其药学可接受的盐，
2.如权利要求1所述的化合物，其中R17a选自氢、任选取代的C"-烷基、任选取代的 C2_3-烯基、任选取代的C2_3-炔基，而R17b选自羟基、氟、-OCORb。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Rm选自氢、甲基、三氟甲基、乙烯基和乙炔基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R17a表示羟基或氟原子。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R"5选自氢、羟基和氟。
6.如权利要求1所述的化合物，其中Rw为氢原子。
7.如权利要求1所述的化合物，其中X表示CRa。
8.如权利要求1所述的化合物，其中Ra表示氢原子、三氟甲基或甲基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R11表示氢原子、氟原子、羟基或甲氧基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R2表示氢原子、氟原子或三氟甲基。药物组合物， 其包含药学可接受的载体和如权利要求1所述的化合物。
11.如权利要求1所述的化合物，其中R16表示羟基，Rm表示氢原子并且R17b表示氟原子。
12.如权利要求1所述的化合物，其中R17b表示羟基，Rm表示氢原子、乙烯基、乙炔基、甲基或三氟甲基，并且R16表示氢原子或氟原子或羟基。
13.如权利要求1至12所述的化合物，其为2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇；17 α-甲基-2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌 _1，3，5 (10)-三烯-17 β -醇；17 α-乙基-2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌 _1，3，5 (10)-三烯-17 β -醇；17 α-丙基-2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌-1，3，5 (10)-三烯-17 β -醇；17 α-乙烯基-2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌 _1，3，5 (10)-三烯-17 β -醇；17 α-乙炔基-2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌 _1，3，5 (10)-三烯-17 β -醇；2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮；2-氟-2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌-1，3，5 (10)-三烯-17 β -醇；2-氟-17 α -甲基-2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌 _1，3，5 (10)-三烯-17 β -醇；17 α-乙基-2-氟-2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌 _1，3，5 (10)-三烯-17 β -醇；2-氟-17 α-丙基-2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌 _1，3，5 (10)-三烯-17 β -醇；2-氟-17 α -乙烯基-2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌-1，3，5 (10)-三烯-17 β -醇；17 α-乙炔基-2-氟-2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌-1，3，5 (10)-三烯-17 β -醇；11β-氟-2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌-1，3，5 (10)-三烯-17 β -醇；11β-Μ"17α-甲基-2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌 _1，3，5 (10)-三烯-17 β -醇；17 α-乙基-11β-氟-2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌 _1，3，5 (10)-三烯-17 β -醇；113-氟-17(1-丙基-2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌 _1，3，5 (10)-三烯-17 β -醇；113-氟-17(1-乙烯基-2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌-1，3，5 (10)-三烯-17 β -醇；17 α-乙炔基-11β-氟-2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌 _1，3，5 (10)-三烯-17 β -醇；5，-甲基-2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌-1，3，5 (10)-三烯-17 β -醇；5，，17-二甲基-2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌 _1，3，5 (10)-三烯-17 β -醇；2-氟-5，，17-二甲基-2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌 _1，3，5 (10)-三烯-17 β -醇；2-氟 _5，-甲基-2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌-1，3，5 (10)-三烯-17 β -醇；17 α-烯丙基-2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌-1，3，5 (10)-三烯-17 β -醇；17 α-(丙-1-炔基)-2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌-1，3，5 (10)-三烯-17 β -醇；17 α-三氟甲基-2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌-1，3，5 (10)-三烯-17 β -醇；17 α-五氟乙基-2，H-吡唑并[3，，4，:3,4]雌-1，3，5 (10)-三烯-17 β -醇；3，H-三唑并[4，，5，:3,4]雌-1，3，5 (10)-三烯-17-酮；3，H-三唑并[4，，5，:3,4]雌-1，3，5 (10)-三烯-17 β-醇。
14.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至13中任一项所述的通式I的化合物，任 选的至少一种其他活性成分，以及药学适合的赋形剂和/或载体。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述其他活性成分为SERM(选择性雌激素 受体调节剂)或SERD(选择性雌激素受体去稳定剂)或孕激素。
16.制备药物组合物的方法，其包括将权利要求1所述的化合物和任选的至少一种其 他活性成分与药学可接受的载体混合。
17.如权利要求1至13所述的化合物在制备用于治疗有需要的个体的雌激素受体介导 的病症的药物中的用途，其包括给予所述个体治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
18.如权利要求16所述的用途，其中所述雌激素受体介导的病症选自潮热、阴道干燥、 骨质减少、骨质疏松、高脂血、认知功能丧失、退化性脑病、心血管疾病、脑血管疾病、乳房组 织癌、乳房组织增生、子宫内膜癌、子宫内膜增生、宫颈癌、宫颈增生、前列腺癌、良性前列腺 增生、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤和骨关节炎。
19.如权利要求16所述的用途，其中所述雌激素受体介导的病症选自骨质疏松、潮热、 阴道干燥、乳腺癌和子宫内膜异位症。
20.权利要求1至13所述的化合物在制备用于治疗有需要的个体的雌激素受体介导的 病症的药物中的用途，其包括给予所述个体治疗有效量的权利要求14所述的组合物。
21.权利要求1至13所述的化合物单独用于避孕的用途，或权利要求1至13所述的化 合物与有效量的权利要求1至13所述的化合物及孕激素的组合用于避孕的用途。
全文摘要
本发明涉及新吡唑并-雌三烯衍生物和三唑并-雌三烯衍生物，包含它们的药物组合物和它们在治疗或预防以下由雌激素受体介导的病症和疾病中的用途例如潮热、阴道干燥、骨质减少、骨质疏松、高脂血、认知功能丧失、退化性脑病、心血管疾病、脑血管疾病、激素敏感癌症和增生(在包括女性乳房、子宫内膜和宫颈以及男性前列腺在内的组织中)、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、骨关节炎；以及单独作为避孕药或与孕激素或孕激素拮抗剂组合作为避孕药的用途。本发明的化合物为选择性雌激素受体调节剂。
文档编号A61K31/58GK102105484SQ200980128964
公开日2011年6月22日 申请日期2009年7月14日 优先权日2008年7月24日
发明者C·奥托, D·黑尔德曼, J·库恩克, N·施梅斯, T·布卢默, T·温特曼特尔 申请人:拜耳先灵医药股份有限公司