专利名称：用于脂质体纳米颗粒的修饰的药物的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及将抵抗或不能包封在脂质 体中的药物进行化学修饰、从而形成 可以有效地加载到具有跨膜PH或离子梯度的脂质体纳米颗粒(LN)中的衍生物的方法。在 一些优选方面，该衍生物是一旦从LN中释放出来就可以容易地转变为游离药物的前体药 物。本发明还涉及按照本发明方法制备的药物衍生物，包含这种衍生物的LN制剂和药物组 合物，以及其制备和使用方法。
背景技术：
许多现有药物的发现策略是以发现可溶于水和可生物利用的‘可药用’化合物为 判断标准的。因而，新发现的溶解度差和生物利用率受到限制的化合物尽管具有有希望的 治疗性能，但常常很少推进到先导(lead)状态。已经开发了多种药物制剂和递送方法，以便努力克服非可药用化合物的限制性。 脂质体纳米颗粒(LN)是用于全身(静脉内)给予药物的领先的药物递送系统，并且目前在 市场上和临床试验中有许多脂质体药物。LN通常具有低毒性，并且可以进行设计，以便提供 大量有利的药物性能，例如，改善血清半衰期、生物利用率、渗透性等等。LN制剂在与化学治 疗剂相关方面特别成功，当这种化学治疗剂以其常规(游离)形式用药时，由于它们的水溶 性低、血浆半衰期短和正常和疾病组织等中不加选择的积聚，其效果受到限制。长循环LN典型地具有大约IOOnm或更小的直径，并且保持在血液循环中，用于延 长时间周期。长循环LN的延长的存在时间可以使它们聚集在感染位点、炎症位点、肿瘤生 长位点及其它疾病相关的药物靶点上或其附近。由于这些区域中的脉管系统的局部结构 (称为“有漏隙的”脉管系统)，使这种积聚更方便，其特征为脂质体可到达治疗靶点通过的 大的孔(Jain, Microcirculation, 4 1-23 (1997), Hobbs 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95 =4607-4612 (1998) ) 0化学治疗剂或其它药物与长循环LN的稳定结合因此可以提高到达 治疗靶点的药物的量，通过从LN中的可控(持续)释放来延长靶点与药物的治疗水平的接 触时间，降低在健康的、非靶向组织中的积聚，由此提高效果和降低毒性。在实体瘤的情况 下，在动物模型和临床研究中，化学治疗剂的LN制剂在治疗指数、耐受性、效果及其它性能 方面已经得到了显著的提高。对感兴趣的药物应用LN技术，要求药物能够装填到脂质体载体中，并且以合适 的速率在治疗靶上或其附近释放。药物加载到脂质体中的能力取决于药物的化学性质、 脂质体膜和脂质体的内部环境。通常，使用被动式加载技术(其依靠水溶性药物与覆盖 (lining)内部脂质体膜和/或含水脂质体内部的极性磷脂的结合，以及脂溶性药物与脂双 层的结合)，可以将水溶性和脂溶性药物加载到脂质体中。然而，许多有效的药物具有更复杂的溶解特性，使得它们较不适于被动式加载方法。将溶解性差的药物加载到脂质体中的一个方法是将药物修饰，从而易于被动式加 载。例如，已经开发了脂质体制剂，在这种制剂中，通过下列方法将紫杉烷(taxane)修饰 加入含有负电“水解-促进基团”(HPG)的烃链，形成在脂双层中溶解度增加的脂肪酸衍生 物，如美国专利6，482，850和相关申请所述。然而，被动式加载方法通常具有差的加载效 率，并且使得脂质体具有差的药物保持和释放特性，限制了所得到制剂的应用性。为了克服与被动式加载有关的局限性，已经开发了一些主动加载技术，从而使所 加载的药物具有高效率和高保持性。特别有效的方法包括通过形成跨脂质体膜的PH梯 度以生成具有酸性脂质体内部环境和比脂质体内部环境的PH值高的外部环境(例如中性 pH)的脂质体来加载弱碱性药物(例如，Maurer, N.，Fenske, D.，and Cullis，P. R. (2001) Developments in liposomal drug delivery systems. Expert Opinion in Biological Therapy 1，923-47 ;Cullis 等人，Biochim Biophys Acta.，1331 :187_211 (1997) ；Fenske 等人，Liposomes :A practical approach. Second Edition. V. Torchilin and V. ffeissig, eds. , Oxford University Press，p. 167-191 (2001))。弱碱性药物可以存在两种共同存在 (平衡)形式电中性(可透过膜)形式和带电/质子化(不能透过膜)形式。药物的中 性形式倾向于穿过脂质体膜进行扩散，直到内部和外部浓度相等为止。然而，酸性内部环境 导致中性形式的质子化，由此造成化合物的连续吸收，将其截留在脂质体内部。另一个方 法包括使用金属离子梯度(例如 Cheung BC, Sun ΤΗ, Leenhouts JM, Cullis PR =Loading of doxorubicin into liposomes by forming Mn2+_drug complexes. Biochim Biophys Acta(1998) 1414 =205-216)。脂质体内部的金属离子浓度高；外部环境没有金属离子。这种 加载方法依靠与PH梯度技术相同的基本原理。弱碱性药物的中性形式可以渗过膜，并且通 过形成药物_金属离子复合物而保留在脂质体的含水内部。在这种情况下，形成药物_金 属离子复合物可以导致药物的连续吸收。一些抗癌和抗微生物药物，例如长春新碱、长春瑞宾、多柔比星、环丙沙星和诺氟 沙星，使用PH梯度主动加载技术，可以容易地加载并稳定地保留在LN中(例如Drummond 等人，Pharmacol. Rev. ,51 :691_743 (1999)，Cullis 等人，Biochim Biophys Acta.，1331 187-211(1997) ；Semple 等人，J. Pharm. Sci. ,94(5) 1024-38 (2005))。然而，许多临 床重要的药物不是弱碱性药物，并由此不适于这种主动加载技术(例如Soepenberg等 人，European J. Cancer，40 :681_688 (2004))。例如，许多抗癌药，包括某些基于紫杉烷 (taxane)的药物(例如紫杉醇和多西紫杉醇)和鬼白毒素衍生物(例如依托泊苷)，不能 使用标准方法容易地配制为LN。Taxotere (多西紫杉醇)和Taxol (紫杉醇)是市场上最普遍的处方抗癌 药，并且与许多药理学和毒理学内容有关，包括变化剧烈(多西紫杉醇)和非线性的(紫 杉醇)药物动力学，与制剂载体(Cremophor EL, Tween 80)有关的严重的过敏性反应，和 剂量限制性骨髓抑制和神经毒性。在Taxotere 的情况下，药物动力学的可变性大会引起 毒性和效果、以及与全身接触未结合的药物有关的血液学毒性的显著可变性。另外，由于 紫杉烷(taxane)的治疗活性随着肿瘤细胞药物接触的持续时间而提高，所以，商业紫杉烷 (taxane)制剂的剂量限制性毒性基本上限制了它们的治疗潜力。 因此，本领域需要能够使多种药物配制为LN的策略，并由此实现脂质体递送技术的益处。
发明内容
在一方 面，提供了式I的药物衍生物
权利要求
1.式I的药物衍生物
2.权利要求1的药物衍生物，其中[N]具有至少大约5.5的pKa。
3.权利要求1的药物衍生物，其中[N]具有小于或等于大约12.0的pKa。
4.权利要求1的药物衍生物，其适合于主动加载到具有含水内部的脂质体纳米颗粒中。
5.权利要求4的药物衍生物，其适合于主动加载到脂质体纳米颗粒的含水内部。
6.权利要求5的药物衍生物，其中脂质体纳米颗粒的含水内部相对于外部介质具有酸 性PH值。
7.权利要求4的药物衍生物，其适合于主动加载，使得药物衍生物存在于脂质体纳米 颗粒膜内或稳定地与脂质体纳米颗粒膜结合。
8.权利要求7的药物衍生物，其中[N]选自式IVa或IVb的基团
9.权利要求1的药物衍生物的脂质体纳米颗粒制剂。
10.权利要求9的脂质体纳米颗粒制剂，其通过将药物衍生物主动加载到具有含水内 部的脂质体纳米颗粒中而形成。
11.权利要求10的脂质体纳米颗粒制剂，其中药物衍生物存在于脂质体纳米颗粒的含 水内部中。
12.权利要求11的脂质体纳米颗粒制剂，其中脂质体纳米颗粒的含水内部相对于外部 介质具有酸性PH值。
13.权利要求10的脂质体纳米颗粒制剂，其中药物衍生物存在于脂质体纳米颗粒膜内 或与脂质体纳米颗粒膜稳定地结合。
14.权利要求13的脂质体纳米颗粒制剂，其中[N]为式IVa或IVb的基团
15.药物组合物，其包含权利要求9的脂质体纳米颗粒制剂和可药用赋形剂。
16.将药物修饰以促进药物加载到LN中的方法，该方法包括 使式II的脂质体增溶单元(Z)与药物缀合
17.将药物加载到脂质体纳米颗粒中的方法，包括使式II的脂质体增溶单元(Z)与药物缀合，形成药物衍生物；和 将药物衍生物主动加载到具有含水内部的脂质体纳米颗粒中， 其中式II是
18.权利要求17的方法，其中将药物衍生物主动加载到脂质体纳米颗粒的含水内部。
19.权利要求18的方法，其中脂质体纳米颗粒的含水内部相对于外部介质具有酸性pH值。
20.权利要求18的方法，其中主动加载药物衍生物，使得药物衍生物存在于脂质体纳 米颗粒膜内或稳定地与脂质体纳米颗粒膜结合。
21.权利要求20的方法，其中[N]是式IVa或IVb的基团
全文摘要
本文提供了适合于加载到脂质体纳米颗粒载体中的药物衍生物。在一些优选方面，该衍生物包括用弱碱部分衍生化的水溶性差的药物，该弱碱部分促进药物通过LN跨膜pH或离子梯度主动加载到LN的含水内部。弱碱部分可以任选包括便于药物主动加载到脂质体膜的内部单层中的亲脂性区域。有利地，相对于相应的游离药物，药物衍生物的LN制剂显示出改善的溶解度、降低的毒性、增强的效果和/或其它益处。
文档编号A61K31/337GK102105135SQ200980128975
公开日2011年6月22日 申请日期2009年5月26日 优先权日2008年5月23日
发明者伊戈·吉加尔特塞弗, 皮特·库利斯, 诺伯特·莫勒, 马塞尔·巴利, 马科·奇厄福利尼 申请人:英属哥伦比亚大学