专利名称：治疗皮肤炎性疾病,如皮炎、特应性皮炎、白癜风、斑秃、痤疮、牛皮癣、瘙痒或其组合的皮 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，其用于治疗皮肤炎性疾病，如皮炎、特应性皮炎、白 癜风、斑秃、痤疮、牛皮癣、瘙痒及其组合，所述药物组合物包含至少一种主抗炎剂，如吲哚美辛。
背景技术：
在皮肤病学中，目前常见的神经源性炎性疾病有多种。这些疾病可以是皮炎、特应 性皮炎、白癜风、斑秃、痤疮、牛皮癣和瘙痒等，根据免疫学变化、基因活化、感染，发生黑素 细胞的破坏和毛囊免疫赦免机制(immunoprivilege)的破坏。目前用于治疗各种这些疾病的药物有多种，主要依赖于使用外用抗炎药，如吲哚 美辛、布洛芬(尽管感光性非常高)、它们的等价物或肾上腺皮质激素。在皮肤病学中，一般不会施用活性成分组合。主要原因是对本领域技术人员而言， 从化学稳定性和相互作用方面考虑，组合两种或更多种活性成分使其存在于同一制剂以制 造药物产品是很困难的(见L，Oreal的FM848454)。因此，在皮肤病学中，似乎认为活性成分的结合一般不能有效对抗皮肤病。因此，在皮肤病学中，对抗炎性疾病的制剂是基于抗炎剂、肾上腺皮质激素单独或 与例如多虑平(见例如CN1363276)组合使用下的高效作用，然而它们也有副作用。本发明的目的是公开能够消除此缺陷的药学化合物，且该药学化合物适于非常有 效地治疗多种伴发或非伴发的炎性疾病，这些炎性疾病主要但非专有地是由新的已知病源 引起的，例如是由神经免疫内分泌应激(neuroimmunoendocrine stress)产生的非稳态负 荷引起的。
发明内容
为此，本发明的目的是提供一种新的药物组合物，其用于治疗皮肤炎性疾病，如皮 炎、特应性皮炎、白癜风、斑秃、痤疮、牛皮癣和瘙痒，所述药物组合物包含抗炎剂，如吲哚美 辛，其特征在于进一步包含-通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR- y )增强抗炎效果的外用抗 氧化剂组合；-一种或多种任选的活性成分，其择一选自-至少一种肾上腺皮质激素，和-抗生素。本发明的组合物还优选包括至少一种对角质形成细胞具有抗增殖作用的抗氧化 剂，和一种肿瘤坏死因子α (TNF-α)抑制剂或可诱发炎性反应的其它细胞因子抑制剂，所 述抑制剂也具有抗增殖作用。优选的对角质形成细胞具有抗增殖作用的抗氧化剂为锰，尤其是在治疗牛皮癣时，且优选的也具有抗增殖作用的肿瘤坏死因子α (TNF-α)抑制剂为己酮可可碱。锰为诸 如超氧化物歧化酶SOD的酶的一部分，其具有高抗氧化性，且具有免受自由基影响的保护 能力，且具有抗增殖作用。锰和己酮可可碱的含量为不高于5重量％。根据本发明的另一特征，所述外用抗氧化剂中的至少一种是过氧化物酶体增殖物 激活受体-Y (PPAR- y )的激活剂，如硫辛酸。在药物的第一变型中，所述药物特别进行设计以适于治疗皮炎、特应性皮炎、白癜 风、斑秃、牛皮癣和瘙痒，所述任选的活性成分为肾上腺皮质激素。在第二变型中，以抗生素替代肾上腺皮质激素以用于治疗痤疮，痤疮为皮肤发炎 的过程。当使用肾上腺皮质激素时，可以使用丙酸氯倍他索，其特别用于治疗白癜风、斑秃 和牛皮癣，其浓度随病理强度(pathological intensity)的降低而降低，优选含量为0重
量％ -0. 1重量％。在皮炎和特应性皮炎的治疗中，肾上腺皮质激素优选为氢化可的松和曲安奈德的 组合，特别是其浓度随病理强度的降低而降低，含量为O重量％ -0. 5重量％。据本发明的另一特征，在第一变型中，可以加入多虑平，其特别适用于治疗特应性 皮炎，特别是其含量为O重量％ -5重量％。外用抗氧化剂选自槲皮素、绿茶儿茶酚、硫辛酸、姜黄素、抗坏血酸棕榈酸酯、辅 酶Q10、白藜芦醇、碧萝芷 、!^肌肽、牛磺酸、维生素E、维生素C、木瓜提取物、异黄酮和番茄 红素。在牛皮癣的情况中，锰也可作为抗氧化剂使用。在本发明的制剂中，优选的外用抗氧化剂组合为-5%抗坏血酸棕榈酸酯、5%维生素E和3%番茄红素，-1%番茄红素、5%维生素E和3%维生素C，-1%白藜芦醇，-3-5% 硫辛酸，-3%辅酶Q10、5%维生素E和5%牛磺酸，-C. S. ρ %木瓜提取物，-0.5%绿茶儿茶酚，-1 %碧萝芷 、3%维生素C和5%抗坏血酸棕榈酸酯，-1% 姜黄素，-2% L-肌肽、3%维生素C、5%维生素E和5%抗坏血酸棕榈酸酯，-5%异黄酮、0. 5%绿茶儿茶酚、5%抗坏血酸棕榈酸酯，和-1% 栎精，其中，医护人员根据炎性疾病的强度对其进行选择。本发明的皮肤病用药物组合物可进一步包括-润肤剂，其选自甘油、芦荟、丙二醇和乳酸；-抗炎佐剂，如omega-3 ；-抗真菌剂，如酮康唑；和-L-肉毒碱。
第一变型(即包含肾上腺皮质激素的情况)是，本发明的药物组合物还可以包括 抗生素，如庆大霉素、环丙沙星、克林霉素或其等价物。第二变型(即不包含肾上腺皮质激素的情况)是，所述抗生素优选选自如下组成 的组环丙沙星、克林霉素、磺胺醋酰钠、庆大霉素和红霉素。对于上述两种情况，本发明的药物还可以包括烟碱。本发明的新的皮肤病用药物组合物是完全创新的，理由是直到现在，人们对本领 域技术人员给出的建议都是组合这些组分会带来不良的效果或反协同作用。抗氧化剂组合的作用是刺激PPAR- Y的激活，并增强抗炎效果。因此，本发明所得 制剂一般能够减少诸如类固醇、抗生素和强效多虑平的攻击性(aggressive)物质的重量 比例，上述成分各作用于一种或几种疾病，意外地增强抗炎作用(也许通过协同作用)并允 许根据各种疾病的强度配制制剂。优选实施方式本发明的目的是提供一种有效治疗诸如皮炎、特应性皮炎、白癜风、斑秃、痤疮、牛 皮癣和瘙痒等皮肤炎性疾病的皮肤病用药物组合物，其包括如下活性成分，-主抗炎剂如吲哚美辛，-一种或多种对角质形成细胞具有抗增殖作用的抗氧化剂，-对TNF-α(或其它可引起炎症的细胞因子)具有抗增殖作用的抑制剂，-活性成分，其选自-用于治疗痤疮的抗生素，痤疮为皮肤发炎的过程，和-一种或多种用于治疗其余所述疾病的肾上腺皮质激素，以及-外用抗氧化剂组合，作为激活PPAR-Y的增强剂。还可以添加合适的润肤剂和赋形剂。优选的抗增殖抗氧化剂为锰，特别可用于治疗牛皮癣。必需指出的是锰是诸如超 氧化物歧化酶SOD的酶的一部分，具有高抗氧化性，且具有免受自由基影响的保护能力，也 具有抗增殖作用。因此，具有抗氧化性且作为SOD型酶一部分的物质可以在技术上视为锰 的等价物。优选的对TNF-α具有抗增殖作用的抑制剂是己酮可可碱，其不应被用于痤疮的 情况。对于白癜风、斑秃和牛皮癣的治疗，肾上腺皮质激素是高效的丙酸氯倍他索，其浓 度随病理强度的降低而降低。丙酸氯倍他索的比例为0重量％ -0. 1重量％。对于特应性皮炎的治疗，肾上腺皮质激素会是低效的氢化可的松和/或中效的 曲安奈德，其浓度随病理强度的降低而降低。本发明的皮肤病用药物组合物可包含0重 量％ -0. 5重量％的曲安奈德和0重量％ -2重量％的氢化可的松。对于疾病急性期，制剂包括肾上腺皮质激素(尽管倾向于它们的快速消除或减 少)；在疾病的维持期中，制剂中不包含肾上腺皮质激素。对于特应性皮炎的治疗，制剂可包含不多于5重量％的多虑平以抑制炎症，特别 是在特应性皮炎的情况。比例大于5重量％会具有毒性。对于牛皮癣的治疗，制剂可包含量是可变化的但不多于5重量％的锰，这是由于 其重要的抗氧化和抗增殖的组合作用。
外用抗氧化剂中多于一种是PPAR-Y激活剂。其非限定性实例为硫辛酸，在外用 制剂中包含硫辛酸是完全创新的。一般，可以看出本发明制剂的一个重要和创新性特点在于其是由多种阻断相应 的肥大细胞受体的活性成分配制而成的，以抑制多种具有不同的同时病源(simultaneous etiologies)、或源自神经应变(neurological stress)和也许是同时地具有不同的疾病表 现形式(manifestations)的炎症。例如，硫辛酸调节过氧化物酶体增殖物激活受体-Y (PPAR- y )。可以包含一定量的烟碱作为皮脂腺分泌的调节剂。还可以添加丙二醇作为赋形剂，其作为溶剂起作用，以提高活性成分的溶解性。 实施例实施例1 抗炎制剂家族(牛皮癣、白癜风、斑秃)A)共有的活性成分(制剂骨架)-肾上腺皮质激素-丙酸氯倍他索·· · 0. 05 % (高效)-吲哚美辛·· · 1-3 % (抗炎)-己酮可可碱·· · 1-3 % (抗增殖)-抗氧化剂(如下组合)-硫辛酸...3-5%-槲皮素...0.1-5%-绿茶儿茶酚...0.5%-姜黄素...1%-抗坏血酸棕榈酸酯...5%-辅酶Q10. ·· 0.3%-白藜芦醇...1%-碧萝芷 ···1%-L-肌肽· ..2%-牛磺酸...0.5%-异黄酮...5%-番茄红素·· · 1 %-木瓜提取物.·· Q. S.-其它抗氧化剂-赋形剂Base Beeler 、Orabase >/jC -醇溶液B)附加的活性成分-润肤剂-甘油...5-15%-芦荟…5-15%-丙二醇...5-20%-乳酸...5-12%0097]-omega-3. . . 5-10%
0098]-多虑平...1-5%
0099]-人参提取物···1-2%
0100]-酮康唑(抗真菌剂)...0.1-2%
0101]-烟碱...2%
0102]-L-肉毒碱...1%
0103]-庆大霉素(抗生素)···0·
0104]-锰(牛皮癣)...0.01-5%
0105]实施例2 保养制剂家族(牛皮癣、白癜风、斑秃)
0106]A)共有的活性成分(制剂骨架)
0107]-吲哚美辛...1-3%(抗炎)
0108]-己酮可可碱·· · 1-3% (抗增殖)
0109]-抗氧化剂(如下组合)
0110]-硫辛酸...3-5%
0111]-槲皮素...0.1-5%
0112]-绿茶儿茶酚...0.5%
0113]-姜黄素...1%
0114]-抗坏血酸棕榈酸酯...5%
0115]-辅酶Q10. ..0.3%
0116]-白藜芦醇...1%
0117]-碧萝芷 ···1%
0118]-L-肌肽· ..2%
0119]-牛磺酸...0.5%
0120]-异黄酮...5%
0121]-番茄红素...1%
0122]-其它抗氧化剂
0123]- UMM :Base Beeper 、Orabase >/jC _
0124]B)补充的活性成分
0125]-润肤剂
0126]-甘油...5-15%
0127]-芦荟...5-15%
0128]-丙二醇...5-20%
0129]-乳酸...5-12%
0130]-omega-3. ·· 5-10%。
0131]-多虑平...1-5%
0132]-人参提取物···1-2%
0133]-酮康唑(抗真菌剂)···0·1-2%
0134]-烟碱·..2%
0135]-L-肉毒碱...1%
一庆大霉素．．．o．1％(抗生素)
一锰(牛皮癣)．．．o．o1-5％
实施例3抗炎制剂家族(特应性皮炎或湿疹)
A)共有的活性成分(制剂骨架)
一肾上腺皮质激素
一曲安奈德．．．o．1％(中效)
一氢化可的松．．．1％(低效)
一吲哚美辛．．．1-3％(抗炎)
一己酮可可碱…1-3％(抗增殖)
一抗氧化剂(如下组合)
一硫辛酸．．．3—5％
一槲皮素…o．1-5％
一绿茶儿茶酚．．．o．5％
一姜黄素…1％
一抗坏血酸棕榈酸酯．．．5％
一辅酶Qlo．．．o．3％
一白藜芦醇．．．1％
一碧萝芷⑧．．．1％
一L一肌肽．．．2％
一牛磺酸…o．5％
一异黄酮．．．5％
一番茄红素．．．1％
一维生素E．．．1％
一赋形齐0BaSe Beeper．o
B)附加的活性成分
一润肤剂
一甘油．．．5一15％
一芦荟…5一15％
64] 一丙二醇．．．5—20％
一乳酸．．．5一12％
66]一。mega一3．．．5一lo％。
一多虑平．．．1-5％
一人参提取物．．．1-2％
一酮康唑(抗真菌剂)…o．1-2％
一烟碱…2％
一庆大霉素．．．o．1％(抗生素)
实施例4保养制剂家族(特应性皮炎或湿疹)
A)共有的活性成分(制剂骨架)
一吲哚美辛．．．1-3％(抗炎)
一己酮可可碱…卜3％(抗增殖)
一抗氧化剂(如下组合)
一硫辛酸．．．3—5％
一槲皮素…o．卜5％
一绿茶儿茶酚．．．o．5％
一姜黄素…1％
一抗坏血酸棕榈酸酯．．．5％
一辅酶Qlo．．．o．3％
一白藜芦醇．．．1％
一碧萝芷⑤．．．1％
一L一肌肽．．．2％
一牛磺酸…o．5％
一异黄酮．．．5％
一番茄红素．．．1％
一维生素E．．．1％
一其它抗氧化剂
一赋形齐0BaSe Beeper”
B)附加的活性成分
一润肤剂
一甘油．．．5一15％
一芦荟…5一15％
96] 一丙二醇．．．5—20％
一乳酸．．．5一12％
98]一。mega一3．．．5一lo％。
一多虑平．．．卜5％
一人参提取物．．．卜2％
一酮康唑(抗真菌剂)…o．卜2％
一烟碱…2％
一庆大霉素．．．o．1％(抗生素)
实施例5治疗痤疮的制剂家族
A)共有的活性成分(制剂骨架)
一抗生素(仅一种)
一环丙沙星．．．1％
一克林霉素…2％
一磺胺醋酰钠…lo％
一庆大霉素．．．o．1％
一红霉素．．．2％
一烟碱(Vip．PP)．．．4％
一抗氧化剂(如下组合)
一硫辛酸．．．3—5％
一槲皮素…o．卜5％
一绿茶儿茶酚．．．o．5％
一姜黄素…1％
一抗坏血酸棕榈酸酯．．．5％
一辅酶Qlo．．．o．3％
一白藜芦醇．．．1％
一碧萝芷⑧．．．1％
一L一肌肽．．．2％
一牛磺酸…o．5％
一异黄酮．．．5％
一番茄红素．．．1％
一维生素E．．．1％
一其它抗氧化剂
一赋形剂水一醇溶液
B)附加的活性成分
一抗炎剂吲哚美辛
] 一丙二醇
针对各种情况和不同的患者，医生会适当规律性地对每一种这些疾病的最终存在及其强度(如适用)进行评估，且医生会根据具体情况配制组合物。例如，如果占主导的疾病是牛皮癣，会倾向于包含比例较大的锰，并随着病理强度增加而包含更高比例的丙酸氯倍他索。如果疾病是严重的特应性皮炎，则优选使用多虑平和曲安奈德进行配制。
在实施例l和3所定义的情况中，随着诊断的改善，会逐渐停止肾上腺皮质激素的使用。
此外，医生会根据疾病的强度，配制外用氧化剂组合，并对所配制的组合进行定期的评价。优选的外用氧化剂组合(Wt％)如下所示
用于低强度炎症的低效组合
组合l5％抗坏血酸棕榈酸酯，5％维生素E，3％番茄红素；
组合21％番茄红素，5％维生素E，5％维生素C；
用于中强度炎症的中效组合
组合31％白藜芦醇；
组合43—5％硫辛酸；
组合53％辅酶Qlo，5％维生素E，5％牛磺酸；
组合6q．S．％木瓜提取物；
用于重度炎症的高效组合
组合7o．5％绿茶儿茶酚；
组合81％碧萝芷⑧，3％维生素C，5％抗坏血酸棕榈酸酯；
组合91％姜黄素；
组合lo2％L一肌肽，3％维生素C，5％维生素E，5％抗坏血酸棕榈酸酯；
组合11 :5%异黄酮，0. 5%绿茶儿茶酚，5%抗坏血酸棕榈酸酯；组合12:1%槲皮素。也可以使用其它抗氧化剂组合。因此，本发明不寻求通过结合两种活性组分(例如，如Berberian等人描述的外用 多虑平和肾上腺皮质激素)产生协同效果以治疗某一疾病，而是寻求对各种可能与其它由 新的已知病源(例如由神经免疫内分泌应激引起的非稳态负荷)引起的疾病相关联的任何 疾病的多重协同效果。特别是，外用抗氧化剂组合协同地作用使PPAR-γ被激活，并最终提 高抗炎效果。本领域技术人员会理解，通过对配方进行重新调配(肾上腺皮质激素和外用 抗氧化剂的百分比)，医生能够使炎症得到控制，这正是现有技术还没有实现的。使用本发明制剂，可减少病情复发，控制炎症、增殖和感染，而不需过度滥用具有 副作用的有毒物质、抗生素、肾上腺皮质激素或多虑平，原因是它意外地能够以低含量产生 增强的效果。在牛皮癣和痤疮的情况中，一般包含抗生素，原因是细菌在这些疾病中起很重要 的作用。
权利要求
1.一种皮肤病用药物组合物，其用于治疗皮肤炎性疾病，如皮炎、特应性皮炎、白癜 风、斑秃、痤疮、牛皮癣和瘙痒，所述药物组合物包括主抗炎剂如吲哚美辛，其特征在于还包 括-用于增强抗炎效果的外用抗氧化剂组合；和-一种或多种任选的活性成分，其择一选自-至少一种肾上腺皮质激素，和-抗生素。
2.如权利要求1所述的皮肤病用药物组合物，其特征在于所述外用抗氧化剂中的至少 一种是过氧化物酶体增殖物激活受体-Y (PPAR-y)的激活剂。
3.如权利要求1所述的皮肤病用药物组合物，其特征在于包括至少一种对角质形成细 胞具有抗增殖作用的抗氧化剂，和至少一种肿瘤坏死因子α (TNF-α)抑制剂或可引起炎 性反应急性期的其它细胞因子抑制剂，所述抑制剂也具有抗增殖作用。
4.如权利要求1所述的皮肤病用药物组合物，其特征在于所述任选的活性成分为肾上 腺皮质激素，其尤其用于治疗皮炎、特应性皮炎、白癜风、斑秃、牛皮癣和瘙痒。
5.如权利要求1所述的皮肤病用药物组合物，其特征在于所述任选的活性成分包括用 于治疗痤疮的抗生素，痤疮是一种皮肤炎症。
6.如权利要求3所述的皮肤病用药物组合物，其特征在于所述具有抗增殖作用的抗 氧化剂为锰，锰作为诸如超氧化物歧化酶SOD的酶的一部分，具有高抗氧化性，且具有免受 自由基影响的保护能力，也具有抗增殖作用，其含量为不高于5重量％，特别用于治疗牛皮
7.如权利要求3所述的皮肤病用药物组合物，其特征在于所述具有抗增殖作用的至少 一种TNF-a抑制剂为己酮可可碱，其含量为不高于5重量％。
8.如权利要求4所述的皮肤病用药物组合物，其特征在于所述肾上腺皮质激素为丙酸 氯倍他索，尤其用于治疗白癜风、斑秃和牛皮癣，其浓度随病理强度的降低而降低。
9.如权利要求8所述的皮肤病用药物组合物，其特征在于包含0重量1重量％的 丙酸氯倍他索。
10.如权利要求4所述的皮肤病用药物组合物，其特征在于所述肾上腺皮质激素为氢 化可的松和曲安奈德的组合，其尤其用于治疗皮炎和特应性皮炎，其浓度随病理强度的降 低而降低。
11.如权利要求10所述的皮肤病用药物组合物，其特征在于包含0重量％-0.5重量％ 的曲安奈德。
12.如权利要求10所述的皮肤病用药物组合物，其特征在于包含0重量％-2重量％的 氢化可的松。
13.如权利要求4所述的皮肤病用药物组合物，其特征在于包含多虑平，其特别用于治 疗特应性皮炎。
14.如权利要求13所述的皮肤病用药物组合物，其特征在于包含0重量％-5重量％的多虑平ο
15.如权利要求1所述的皮肤病用药物组合物，其特征在于所述外用抗氧化剂组合中 的抗氧化剂选自绿茶、硫辛酸、姜黄素、抗坏血酸棕榈酸酯、辅酶Q10、白藜芦醇、碧萝芷 、L-肌肽、牛磺酸、维生素E、维生素C、木瓜提取物、异黄酮、锰、番茄红素和槲皮素。
16.如权利要求15所述的皮肤病用药物组合物，其特征在于所述外用抗氧化剂组合选 自如下组成的组-5%抗坏血酸棕榈酸酯、5%维生素E和3%番茄红素， -1%番茄红素、5%维生素E和3%维生素C， -1%白藜芦醇， -3-5%硫辛酸，-3%辅酶Q10、5%维生素E和5%牛磺酸， -Q. s. %木瓜提取物， -0.5%绿茶儿茶酚，-1 %碧萝芷 、3%维生素C和5%抗坏血酸棕榈酸酯， -1%姜黄素，-2 % L-肌肽、3 %维生素C、5 %维生素E和5 %抗坏血酸棕榈酸酯， -5%异黄酮、0. 5%绿茶儿茶酚、5%抗坏血酸棕榈酸酯，和 -1%槲皮素，其中，医护人员根据炎性疾病的强度进行选择。
17.如前述权利要求中任一项所述的皮肤病用药物组合物，其特征在于还包括润肤剂， 其选自甘油、芦荟、丙二醇和乳酸。
18.如前述权利要求中任一项所述的皮肤病用药物组合物，其特征在于还包括抗炎佐 剂，如 omega-3。
19.如前述权利要求中任一项所述的皮肤病用药物组合物，其特征在于进一步包括抗 真菌剂，如酮康唑。
20.如前述权利要求中任一项所述的皮肤病用药物组合物，其特征在于还包括L-肉毒碱。
21.如权利要求4所述的皮肤病用药物组合物，其特征在于还包括抗生素，如庆大霉 素、环丙沙星、克林霉素或其等价物。
22.如权利要求5所述的皮肤病用药物组合物，其特征在于所述抗生素选自如下组成 的组环丙沙星、克林霉素、磺胺醋酰钠、庆大霉素和红霉素。
23.如前述权利要求中任一项所述的皮肤病用药物组合物，其特征在于进一步包括烟碱。
全文摘要
本发明涉及一种皮肤病用药物组合物，其用于治疗皮肤炎性疾病，如皮炎、特应性皮炎、白癜风、斑秃、痤疮、牛皮癣、瘙痒。本发明包括主抗炎剂如吲哚美辛；一种或多种任选的活性成分，其择一选自至少一种肾上腺皮质激素和抗生素；和用于增强抗炎效果的外用抗氧化剂组合，所述外用抗氧化剂选自绿茶、硫辛酸、姜黄素、抗坏血酸棕榈酸酯、辅酶Q10、白藜芦醇、碧萝芷TM、L-肌肽、牛磺酸、维生素E、维生素C、木瓜提取物、异黄酮、锰、番茄红素和槲皮素。外用抗氧化剂中的至少一种是过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)激活剂。本发明还包括至少一种对角质形成细胞具有抗增殖作用的抗氧化剂(如锰)，和至少一种肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂或其它可引起炎性反应急性期的细胞因子抑制剂，这些抑制剂也具有抗增殖作用，如己酮可可碱。
文档编号A61K31/405GK102123705SQ200980131984
公开日2011年7月13日 申请日期2009年6月19日 优先权日2008年6月20日
发明者伊格纳西奥·安贝尔特·米列特 申请人:伊格纳西奥·安贝尔特·米列特