专利名称：作为大麻素受体配体的亚胺衍生物的制作方法
作为大麻素受体配体的亚胺衍生物本申请要求2008年8月15日申请的美国专利申请61/089，114的优先权，并且将 其引入本文作为参考。技术领域和背景本申请涉及大麻素受体配体的化合物，包括这样的化合物的组合物和使用这样的 化合物和组合物治疗状况和病症的方法。(-)-Δ9-四氢大麻酚(A9-THC)为大麻的主要的对精神起作用的成分，它通过与 两种大麻素(CB)受体亚型CBJP CB2相互作用发挥各种治疗作用。CB1受体在中枢神经系统 高度表达，而在位于外周的各种心血管组织和肠胃系统中表达程度较低。相比之下，( 受 体在多种淋巴器官和免疫系统细胞中表达最高，免疫系统细胞包括脾、胸腺、扁桃腺、骨髓、 胰腺和肥大细胞。由A9-THC和其它非选择性CB激动剂造成的影响精神的作用由CB1受体介导。这 些CB1受体介导的作用例如欣快、镇静、低体温、倔强症和焦虑症限制了非选择性CB激动剂 的开发和临床用途。最新研究证明，( 调节剂在伤害性疼痛和神经性疼痛的临床前模型中 为镇痛剂，未造成与CB1受体激活有关的有害副作用。因此，选择性靶向CB2受体的化合物 为开发新镇痛药的有吸引力的方法。疼痛是最常见的疾病症状，也是患者向医师最常诉说的症状。疼痛通常按持续时 间(急性对慢性)、强度(轻微、中等和严重)和类型(伤害性对神经病性)分类。伤害性疼痛是组织损害造成的最熟知的疼痛类型，可被位于损害部位的伤害感受 器探测到。损害后，该部位变为正在发生的疼痛和触痛的来源。据认为，该疼痛和触痛为" 急性"伤害性疼痛。该疼痛和触痛随着愈合进行逐渐减轻，当愈合完成时，最终消失。急性 伤害性疼痛的实例包括手术操作(术后疼痛)和骨折。即使可能无永久性神经损伤，“慢 性"伤害性疼痛是由某些病症所致，其中疼痛持续6个月以上。慢性伤害性疼痛的实例包 括骨关节炎、类风湿性关节炎和肌骨骼病症(例如背痛)、癌性疼痛等。国际疼痛石开究协会(International Association for the Study of Pain)将神 经性疼痛定义为"由原发性损害或神经系统功能障碍引发或造成的疼痛"。尽管最终大脑 感觉为疼痛的神经冲动的通道与伤害性疼痛和神经性疼痛的相同，但神经性疼痛与伤害性 刺激无关。术语神经性疼痛包括宽范围的多种病因的疼痛综合征。最常诊断的3种类型的 神经性疼痛为糖尿病性神经病、癌性神经病和HIV疼痛。另外，在多种其它病症患者中诊断 出神经性疼痛，这些疼痛包括三叉神经痛、疱疹后神经痛、创伤性神经痛、纤维肌痛、幻肢和 不清楚或未知原因的多种其它病症。控制疼痛病因谱仍然是主要的公众健康问题，患者和临床技术人员正在寻找改善 的策略，以有效控制疼痛。目前尚无有效治疗所有类型的伤害性疼痛和神经性疼痛状态的 疗法或药物。本发明化合物为新的CB2受体调节剂，此类调节剂具有治疗疼痛的效用，这些 疼痛包括伤害性疼痛和神经性疼痛。免疫细胞表面上的CB2受体的位置提示这些受体在免疫调节和炎症中的作用。最 新研究证明，CB2受体配体具有免疫调节和抗炎性质。因此，与CB2受体相互作用的化合物将提供用于治疗免疫和炎性病症的独特的药物疗法。
发明内容
本文中公开了式(I)的化合物
权利要求
1. 一种化合物，其具有式(I)
2.根据权利要求1的化合物，其具有式(II)，或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药 的盐，或其组合，
3.根据权利要求1的化合物，其具有式(III)，或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前 药的盐，或其组合，其中
4.根据权利要求1的化合物，其具有式(IV)，或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药 的盐，或其组合，其中
5.根据权利要求1的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中R3是氢，烷基，单环环烷基，或商代烷基； R3a是烷基或卤代烷基；R4是氢，烷基，烯基，炔基，单环环烷基，商代烷基，或单环杂环；和 R5是氢，烷基，商代烷基，或卤代。
6.根据权利要求1的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中R1是被1、2、3、4或5个由T表示的取代基取代的苯基。
7.根据权利要求1的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合， 其中Y是CN。
8.根据权利要求1的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中Y是ORy ；和Ry是烷基。
9.根据权利要求2的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中R2 是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CRgRh)t-ORk, -(CRgRh)t-O-G2, -(CRgRh)t-O-(CRgRh) U-G2，-(CRgRh) U-C (O)-Ra, -(CRgRh) U-C ( = N-ORml) R% -(CRgRh) U-G3, -(CRgRh)t-N(Rb) SO2Rd，-(CRgRh)t-N(Rb)CORa, -(CRgRh)t-N(Rb)CON(Rb) (Rc)，-(CRgRh)t-N(Rb)SO2N(Rb) (Rc)，-(CRgRh)u-SO2N(Rb) (Rc)，-(CRgRh)u-C(O)N(Rb) (Rc) , -(CRgRh)u-OC(O)N(Rb) (Rc)， 或-(CRgRh)u-CN;Rg和Rh各自独立地是氢或C1-C4烷基；G2和G3在每一次出现时，各自独立地是单环杂芳基，单环环烷基，或单环杂环； R4是氢，烷基，烯基，炔基，单环环烷基，商代烷基，或单环杂环； R1是被1、2或3个由T表示的取代基取代的苯基；和 Y 是 CN。
10.根据权利要求9的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组 合，其中R2 是烷基，-(CRgRh) U-G3，或-(CRgRh) U_CN ；和 R4是烷基，单环环烷基，或商代烷基。
11.根据权利要求2的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组 合，其中R2 是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CRgRh)t-ORk, -(CRgRh)t-O-G2, -(CRgRh)t-O-(CRgRh) ,-G2-(CRgRh) U-C (O)-Ra, -(CRgRh) U-C ( = N-ORml) Ra，-(CRgRh)u-G3, -(CRgRh)t-N(Rb) SO2Rd，-(CRgRh)t-N(Rb)CORa, -(CRgRh)t-N(Rb)CON(Rb) (Rc)，-(CRgRh)t-N(Rb)SO2N(Rb) (Rc)，-(CRgRh)u-SO2N(Rb) (Rc) , -(CRgRh)u-C(O)N(Rb) (Rc) , -(CRgRh)u-OC(O)N(Rb) (Rc)， 或-(CRgRh)u-CN;Rg和Rh各自独立地是氢或C1-C4烷基；G2和G3，在每一次出现时，各自独立地是单环杂芳基，单环环烷基，或单环杂环； R4是氢，烷基，烯基，炔基，单环环烷基，商代烷基，或单环杂环； R1是被1、2或3个由T表示的取代基取代的苯基； Y是ORy ；和 Ry是烷基。
12.根据权利要求11的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组 合，其中R2 是烷基，-(CRgRh) U-G3，或-(CRgRh) U_CN ；和 R4是烷基，单环环烷基，或商代烷基。
13.根据权利要求3的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组 合，其中R2 是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CRgRh)t-ORk, -(CRgRh)t-O-G2, -(CRgRh)t-O-(CRgRh) U-G2，-(CRgRh) U-C (O)-Ra, -(CRgRh) U-C ( = N-ORml) R% -(CRgRh) U-G3, -(CRgRh)t-N(Rb) SO2Rd，-(CRgRh)t-N(Rb)CORa, -(CRgRh)t-N(Rb)CON(Rb) (Rc)，-(CRgRh)t-N(Rb)SO2N(Rb) (Rc)，-(CRgRh)u-SO2N(Rb) (Rc)，-(CRgRh)u-C(O)N(Rb) (Rc) , -(CRgRh)u-OC(O)N(Rb) (Rc)， 或-(CRgRh)u-CN;Rg和Rh各自独立地是氢或C1-C4烷基；G2和G3，在每一次出现时，各自独立地是单环杂芳基，单环环烷基，或单环杂环； R3是氢，烷基，单环环烷基，或商代烷基； R4是氢，烷基，烯基，炔基，单环环烷基，商代烷基，或单环杂环； R1是被1、2或3个由T表示的取代基取代的苯基；和Y是 CN。
14.根据权利要求13的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组 合，其中R2 是烷基，-(CRgRh) U-G3，或-(CRgRh) U_CN ； R3是氢，烷基，或卤代烷基；和 R4是烷基，单环环烷基，或商代烷基。
15.根据权利要求4的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组 合，其中R2 是烷基，烯基，炔基，卤代烷基，-(CRgRh)t-ORk, -(CRgRh)t-O-G2, -(CRgRh)t-O-(CRgRh) U-G2，-(CRgRh) U-C (O)-Ra, -(CRgRh) U-C ( = N-ORml) R% -(CRgRh) U-G3, -(CRgRh)t-N(Rb) SO2Rd，-(CRgRh)t-N(Rb)CORa, -(CRgRh)t-N(Rb)CON(Rb) (Rc)，-(CRgRh)t-N(Rb)SO2N(Rb) (Rc)，-(CRgRh)u-SO2N(Rb) (Rc)，-(CRgRh)u-C(O)N(Rb) (Rc) , -(CRgRh)u-OC(O)N(Rb) (Rc)， 或-(CRgRh)u-CN;Rg和Rh各自独立地是氢或C1-C4烷基；G2和G3，在每一次出现时，各自独立地是单环杂芳基，单环环烷基，或单环杂环； R3a是烷基或卤代烷基；R4是氢，烷基，烯基，炔基，单环环烷基，商代烷基，或单环杂环；R5是氢，烷基，商代烷基，或卤代；R1是被1、2或3个由T表示的取代基取代的苯基；和Y是 CN。
16.根据权利要求15的化合物或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组 合，其中R2 是烷基，-(CRgRh) U-G3，或-(CRgRh) U_CN ； R3a是烷基；R4是烷基，单环环烷基，或卤代烷基；和R5是氢。
17.根据权利要求1的化合物或其药用可接受的盐或溶剂化物，其选自N-[ (3E) -2- 丁基-5-叔丁基异噁唑-3 (2H)-亚基]_5_氯-N'-氰基-2-甲氧基苯甲 月米(carboximidamide)；N-[ (3E) -5-叔丁基-2-异丁基异噁唑-3 (2H)-亚基]_5_氯-N'-氰基-2-甲氧基苯 甲脉(carboximidamide)；N-[ (3E) -5-叔丁基-2-异丁基异噁唑-3 (2H)-亚基]-N'-氰基-2-乙氧基-5-(三 氟甲基)苯甲脉(carboximidamide)；N- [ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]_5_ 氯-N ‘-氰基-2-甲氧基苯甲脉(carboximidamide)；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3-异丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]_5_ 氯-N‘-氰基-2-甲 氧基苯甲脉(carboximidamide)；N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-K2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡 唑-3-亚基}-N'-氰基-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲脒(carboximidamide)；N-[(2Z)-5-叔 丁 基-3-(l，3-噻唑-4-基甲基)_1，3，4_ 噻 二 唑 _2(3Η)_ 亚 基]-5-氯-N'-氰基-2-甲氧基苯甲脒(carboximidamide)；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- (3-氰基丙基)-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]_5_ 氯-N ‘-氰 基-2-甲氧基苯甲脉(carboximidamide)；N- [ (2Z) -3- 丁基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-5-氯-N ‘，2- 二 甲氧苯 甲脉(carboximidamide)；禾口N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡 唑-3-亚基}-N'-氰基-2-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲脒(carboximidamide)。
18.—种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或其药用 可接受的盐或溶剂化物，以及药用可接受的载体。
19.一种在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗疼痛的方法，其包括给予哺乳动物治疗 有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。
20.一种在需要其的哺乳动物中治疗炎性病症、免疫病症、神经障碍、免疫系统的癌症、 呼吸障碍、肥胖、糖尿病或心血管病症的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量的根 据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。21.一种在需要这样的治疗的哺乳动物中提供神经保护的方法，其包括给予哺乳动物 治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物。
全文摘要
本文中公开了式(I)的大麻素受体配体其中Y，X1，X2，X3，R1，和R2是如说明书中所限定的。还公开了含这样的化合物的组合物，和用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。
文档编号A61P29/00GK102123993SQ200980131853
公开日2011年7月13日 申请日期2009年8月11日 优先权日2008年8月15日
发明者A·佩雷斯-梅德拉诺, J·M·弗罗斯特, M·J·达特, M·V·帕特尔, S·P·拉特肖, T·科拉萨, W·A·凯罗尔, 刘波, 王学庆 申请人:雅培制药有限公司