可分解的生物相容水凝胶及使用其的系统和方法

专利名称：可分解的生物相容水凝胶及使用其的系统和方法
技术领域：
本发明涉及生物相容水凝胶，并且更具体地讲涉及生物相容的可聚合水凝胶并且涉及使用其的系统和方法。本发明具有与生物相容水凝胶及其作为生物可降解阻挡层的用途有关的特别效用，例如用于治疗眼睛，并且将结合此种效用描述本发明，尽管预期有其他效用。
背景技术：
现有聚合物生物材料(包括眼科材料)虽然通常适用于特定功能，但是易受限制。 现有眼科生物材料(例如人工晶体、人工角膜和隐形眼镜)显示出令人满意的眼睛生物相容性，但是其必须是可移除的以供长期使用。就众多现有生物可降解的产品来说，其随时间相对缓慢地降解并且可能受到不受控制的环境因素的影响。因此，迅速降解并且在引入触发溶液或触发事件之后随意降解的聚合物将对眼睛治疗非常有利。在欧洲，已经将纤维蛋白凝胶广泛用作手术中的密封剂和粘连剂(以下参考文献 1和参考文献幻。尽管如此，纤维蛋白凝胶还没有广泛地用于美国，这是由于对来自血液产品的疾病传播的担忧。已经探究了作为粘连剂的合成聚合物(以下参考文献幻，但是这些材料一直与局部发炎、细胞毒性和差生物相容性相关联。术后粘连的预防。涉及腹膜腔和腹膜壁器官的手术后粘连的形成是腹部手术的常见且不良的结果。 由处理和干燥引起的对组织的手术创伤会导致倾向聚集于骨盆腔中的血清血液(蛋白质) 渗出物的释放(以下参考文献4)。如果在这段周期内渗出物不被吸收或溶解，那么渗出物会变得随成纤维母细胞向内生长，并且随后的胶原沉积会导致粘连形成。已经尝试了许多消除粘连形成的方法，在大多数情况下仅具有有限的成就。方法包括了灌洗腹膜腔，服用医药和应用阻挡层以机械分离组织。已经将泊洛沙姆407 (Poloxamer 407)的溶液用于治疗粘连，并且具有一定的成就。泊洛沙姆是环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物并且可溶于水；所述溶液在室温下为液态。 以下参考文献5和参考文献6在腹膜粘连模型中检测了泊洛沙姆溶液并且观察到粘连在统计学上显著减少；然而，它们并不能消除粘连，或许是因为有限的粘连和在伤害部位上的保留的缘故。氧化的再生纤维素已经广泛用于预防粘连并且是经批准的临床产品，商品名为 Interceed TCY。已经显示该阻挡层材料在兔子中略微有效(以下参考文献7和参考文献 8)。显示如果使用肝素预处理，则更有效，但是该阻挡层材料仍不能完全消除粘连(以下参考文献9)。理想的材料阻挡层本身将不会唤起粘连反应，在未缝合的情况下停留在适当的位置(以下参考文献10)，经几星期的时间降解，有效地将粘连减少到极低程度，并且能够向所应用的局部部位传送药物长达几天的时间。迄今为止，所发展并描述的方法中没有一种满足这些要求。
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自从Kulkarni等人首次在以下参考文献11中报道了聚乳酸的合成和生物降解能力，生物可降解聚合物领域已迅速发展。利用易变主链键的几种其他聚合物(包括聚酸酐和聚原酸酯)因生物降解而闻名，如Domb等人和Heller等人在以下参考文献12和参考文献13中所报道。由于需要降解为天然存在的材料的聚合物，因此已合成了聚氨基酸，如 Miyake等人在1974年针对活体内使用的报道。这是使用α -羟基酸(即乳酸、乙醇酸)的聚酯(以下参考文献14)的基础，从闭合装置(缝合线和U-形钉)到药物传送系统的应用， 聚酯仍然是最广泛使用的生物可降解材料(以下参考文献15和参考文献16)。 可通过选择适当的单体来调整聚合物降解所需要的时间。结晶度的差异也可改变降解速度。由于这些聚合物的相对疏水性，实际质量损耗仅开始于低聚碎片足够小以至于可溶于水时。因此，起始聚合物分子量会影响降解速度并且限制应用。需要并且较理想的是在选定的时间触发迅速降解的方法。已经描述了含有水溶性聚合物元素的可降解聚合物。Sawhney等人使丙交酯、乙交酯和α-己内酯与聚乙二醇(polyethylene glycol ；PEG)共聚以增加其亲水性和降解速度(以下参考文献17)。Casey等人合成了聚乙醇酸(polyglycolic acid ;PGA)-聚乙二醇(polyethylene glycol ；PEG)-聚乙醇酸(polyglycolic acid ；PGA)嵌段共聚物，其中 PEG含量在5%质量-25%质量范围内(以下参考文献18)。Casey等人还报道了聚乙醇酸 (polyglycolic acid ;PGA)-聚乙二醇(polyethylene glycol ；PEG) 二嵌段共聚物的合成， 再一次PEG在5-25%范围内。Churchill等人描述了具有超过5，000的分子量(molecular weight ；MW)、以与聚乙二醇的类似组合物为基础的非交联材料；尽管这些材料不可溶于水 (以下参考文献19)。以上参考文献20描述了聚乳酸(polylactic acid ;PLA)-聚乙二醇 (polyethylene glycol ；PEG)共聚物，其在水中膨胀高达60%；这些聚合物也不可溶于水并且也未交联。这些材料所共有的特征是，它们使用水溶性聚合物和可降解的聚合物两者，并且它们不溶于水，共同膨胀高达约60%。生物来源的可降解材料是众所周知的，例如交联明胶。已经将透明质酸交联并且用作生物医学应用的可降解膨胀聚合物(以下参考文献21至参考文献23)。大多数亲水药物作为悬浮液机械分散在存在于有机溶剂中的生物可降解聚合物的溶液内。蛋白质和酶在这些情况下的分子构象与其在水介质中的分子构象常有不同。分散于这样的疏水基质中的酶通常以非活性构象存在，直到在聚合物降解之后酶经释放到周围水相环境中。当前建议的用于短期大分子药物释放的聚合物合成、可触发降解和局部合成生物降解聚合物可能升高具有潜在危险的酸降解副产物的局部浓度。另外，迄今为止所报道的所有生物相容的可降解合成聚合物仅可以处理无机溶剂，并且在不受活体内聚合影响的条件下合成所有生物可降解聚合物。因此，已经不可能使可植入材料作为精密一致化的阻挡层、成形的物品或能向局部组织传送生物活性材料的膜。概括地讲，已经探究了数种灌洗/药物/材料的方法，但是这些方法中没有一种能够基本完全消除粘连。

发明内容
为了降低本发明说明书的复杂性和长度，并且为了充分确立本技术在一定技术区域的状况，本文的申请人清楚地以引用方式并入所有下列以各编号段落来标识的材料。1. Thompson 等人，1988， “ Fibrin Glue :A review of its preparation， efficacy, and adverse effects as a topical hemostat“ ，Drug Intell. and Clin. Pharm. ，22 :946。2. Gibble 等 A, 1990, (1990), “ Fibrin glue :the perfect operative sealant ？ 〃 , Transfusion,30(8) :741。3.Lipatova，1986， “ Medical polymer adhesives “ ， Advances in Polymer Science，79 :65_9304. HoltziG.，1984。5. Steinleitner 等人，(1991)， 〃 Poioxamer 407as an Intraperitoneal Barrier Material for the Prevention of Post surgical Adhesion Formation and Reformation in Rodent Models for Reproductive Surgery “，Obstetrics and Gynecology,77 (1) :48。6. Leach 等人，(1990)，〃 Reduction of postoperative adhesions in the rat uterine horn model with poloxamer" 407, Am. J. Obstet. Gynecol. ,162(5) :1317。7· Linsky等人，1987，" Adhesion reduction in a rabbit uterine horn model using TC-7"，J. R印rod. Med.，32 :17 ο8· Diamond等人，1987，〃 Pathogenesis of adhesions formation/reformation applications to reproductive surgery “ ， Microsurgery,8 :103)禾口 in humans (Interceed(TC7)Adhesion Barrier Study Group，1989。9. Diamond等人，1991，" Synergistic effects of INTERCEED (TC7)and heparin in reducing adhesion formation in the rabbit uterine horn model" ， Fertility and Sterility,55(2) :389。10. Holtz 等人，1982，“ Adhesion induction by suture of varying tissue reactivity and caliber"，Int. J. Fert.，27 :134。11. Kulkarni 等人，1966，“ Polylactic acid for surgical implants" ,Arch. Surf，93 :839o12. Domb 等人，1989，Macromolecules, 22 :3200o13. Heller 等人，1990，Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems, Chasin, M.禾口 Langer，R.编，Dekker，N. Y.，121—161。14. Hollmd 等人，1986，Controlled Released :155_180。15.授予Smith等人的美国专利第4，741，337号。16. Spilizewski 等人，1985， “ The effect of hydrocortisone loaded poly (dl-lactide)films on the inflammatory response"，J. Control. Rel.，2 :197_203o17. Sawhney ^A. (1990)， “ Rapidly degraded terpolymers of dl-lactide, glycolide，and ε -caprolactone with increased hydrophilicity bycopolymerization with polyethers" ，J. Biomed. Mater. Res. ，24 :1397—1411。18.授予Casey等人的美国专利第4，716，203号，(1987)。19.授予 Churchill 等人的美国专利第 4，526，938 号，(1985)。
20. Cohn 等人，(1988)，J. Biomed. Mater. Res, 22 :993_1009。21.授予Delia Valle等人的美国专利第4，987，744号。22.授予Delia Valle等人的美国专利第4，957，744号。23. “ Surface modification of polymeric biomaterials for reduced thrombogenicity" , Polym. Mater. Sci. Eng. ,62 :731_735。此外，本发明提供了聚合且交联的生物相容材料(诸如环氧化物、单体、大分子单体和树状高分子)的生物相容的可降解水凝胶。所述材料例如可包含能够聚合和交联的亲水键、链、单体或低聚物；具有可降解键的环氧树脂；或在游离端以端盖反应性位点终止的单体或低聚延伸物。所述水凝胶通常具有可以为可降解的亲水核心，因此将所述材料的核心与延伸降解功能相结合。这些材料通常在长波紫外光、可见光的激发或热能的影响下使用自由基引发剂来聚合。其也可通过引入溶剂反应物或环氧树脂反应物来聚合，并且这些材料将为熟悉此项技术的任何人所知。生物相容的可降解水凝胶可以是诸如激素、酶、抗生素、抗肿瘤药剂和细胞悬液的生物学活性材料的载剂。可能存在载运物种功能性质的临时保存以及所述物种向局部组织或系统循环的受控释放。水凝胶大分子单体的适当选择可产生具有适合手术、医学诊断和治疗中的各种应用的一系列渗透性、微孔大小和降解速度的膜。将可断裂位点并入水凝胶聚合物链或键中。具体来说，并入可断裂位点以迅速并在引入分裂触发剂或事件之后随意断裂或降解聚合物水凝胶。可断裂位点对通过添加含有引发聚合物网状物内的可断裂位点处的断裂所必需的化学品或材料的水溶剂或溶液引发的降解事件做出反应。在下文所论述的一个优选的实施例中，所述水凝胶还可用作临时保护或治疗眼睛的覆盖物或作为将随时间或在降解事件之后释放药物的医药载剂。聚合物水凝胶还可用于在短时间周期内暂时增强视力。有用的光引发剂为可使用自由基产生来在没有细胞毒性的情况下且在短时帧内引发大分子单体的聚合的光引发剂。对于长波紫外光(long wavelength ultraviolet light ；LWUV)或可见光引发的优选引发剂染料包括乙曙红(ethyl eosin)、2，2-二甲氧基-2-苯基乙酰苯、其他乙酰苯衍生物和莰醌。在所有情况下，交联和聚合通过光活性自由基聚合引发剂在大分子单体之中引发，诸如2，2_ 二甲氧基-2-苯基乙酰苯、乙曙红 (I(T4-IO-2M)和三乙醇胺(0.001-0. 1M)的组合、黄嘌呤染料、吖啶染料、噻嗪染料、吩嗪染料、莰醌染料和乙酰苯染料、具有三乙醇胺、2，2_二甲基-2-苯基乙酰苯和2-甲氧基-2-苯基乙酰苯的曙红染料。交联或聚合可通过通常由具有320nm或更长波长的光就地引发。光引发剂的选择很大程度上取决于光聚合区域。例如，当大分子单体包括至少一个碳_碳双键时，通过染料的光吸收会导致染料采用三重态，所述三重态随后与胺反应以形成引发聚合的自由基。用于和这些材料一起使用的优选染料包括曙红染料和诸如2， 2- 二甲基-2-苯基乙酰苯、2-甲氧基-2-苯基乙酰苯和莰醌的引发剂。使用此类引发剂， 共聚物可通过长波紫外光或通过例如约514nm的激光原位聚合。可通过用光照射实现聚合引发，所述光处于约200-700nm的波长下，最优选地处于长波紫外线范围或可见范围，320nm或更高，最优选处于约514nm或365nm下。 还有数种可用于引发聚合的光可氧化和光可还原染料，其包括吖啶染料，诸如 acriblarine ；噻嗪染料，诸如硫堇；黄嘌呤染料，诸如玫瑰红；和吩嗪染料，诸如亚甲基蓝。这些染料通常与助催化剂一起使用，所述助催化剂诸如为胺，例如三乙醇胺；硫化合物，诸如RSO2R1 ；杂环，诸如咪唑；烯醇化物；有机金属化合物；并且也可使用其他化合物，诸如 N-苯基甘氨酸。其他引发剂包括此项技术中均众所周知的莰醌和乙酰苯衍生物。也可使用热聚合引发剂系统。在37°C下不稳定并且在生理温度下将引发自由基聚合的此类系统包括具有或不具有四甲基乙二胺的过硫酸钾；具有或不具有三乙醇胺的过氧化苯甲酰；和具有亚硫酸氢钠的过硫酸铵。通过引入的凝胶环境的变化来触发降解事件，诸如添加生物相容但不同于现有环境的溶液的液滴。聚合物网状物中的反应性部位以分裂或断裂聚合物网状物的方式对引入的溶液作出反应。这通过不同PH、盐、弱酸或氧化物的溶液或此项技术中已知的其他机理来实现。在聚合物网状物中或周围溶液的变化会导致聚合物键翻转、聚合物键断裂或在聚合物内的键或链处的过度应力，产生无毒并且易于通过穿过泪腺而从身体中除去的聚合物碎片。因此，本发明的目标是提供生物相容的水凝胶，其选择性地提供可触发的降解，并且可迅速地通过聚合形成所应用的产品，可以贮存和应用完全聚合的水凝胶，也可以贮存部分聚合的水凝胶直到应用。

本发明的特定且优选的目的是提供大分子单体溶液，其可在手术期间或在门诊病人程序期间向眼睛施与且可聚合为可通过可触发的降解随意去除的组织粘连剂、组织封入介质、组织支撑或药物传送介质。本发明的另一特定且优选的目的是提供用于眼睛的大分子单体溶液，其可在极短时帧内且以极薄或超薄的层聚合，并且单独或在添加诸如但不限于二氧化钛的光折射材料的情况下产生清晰视力增强性质。一方面，上述和其他目的可使用包括包含聚合物的生物相容水凝胶的装置来达成，其中所述聚合物包含亲水核心、连接到亲水核心的聚合材料，所述聚合材料由一系列经配置以对特定降解触发物作出反应的反应性位点组成，以便在应用降解触发物之后降解聚合材料。在一个实施例中，材料包含具有在应用降解触发物之后可选择性降解的亲水核心的生物相容水凝胶。优选地，降解触发物作用于可降解的生物相容水凝胶上，所述生物相容水凝胶由不同PH的溶液、盐、盐溶液、弱酸溶液或氧化物组成。如果需要，那么可降解的生物相容水凝胶进一步包含经配置以在聚合材料降解之后得以释放的药物。优选地，聚合材料是在应用降解触发物之后降解的材料，以使得降解的材料通过眼睛的泪腺吸收。在另一优选实施例中，向眼睛施与大分子单体溶液并且所述大分子单体溶液包含在应用特定聚合触发物之后聚合的预聚合物材料，其中所述预聚合物材料经设计以在聚合之后在应用降解触发物后降解。如果需要，那么大分子单体溶液在通过聚合触发物的聚合之后产生视力增强性质。同时，如果需要，那么大分子单体溶液可通过应用聚合触发物来聚合，其中预聚合物材料由光引发剂组成，光引发剂在暴露于光、热或生物相容试剂之后开始预聚合物材料的聚合。
在以下本发明的附图和具体实施方式
中描述了在此呈现的本发明的方面和应用。 除非特定注明，否则旨在为此项应用技术中的普通人员提供说明书和权利要求书中的用词和用语的明白、普通且惯常的意思。发明者充分了解，如果需要，他们可以是他们自己的辞典编纂者。作为他们自己的辞典编纂者，除非另外清楚陈述，否则发明者明确选择在说明和权利要求书中仅使用术语的明白且普通的意思，另外，进一步明确阐述该术语的“特殊”定义并且解释所述定义如何不同于明白且普通的意思。在没有对使用“特殊”定义作此种清楚陈述的意图的情况下，发明者的意图和愿望在于将术语的简单、明白且普通的意思用于解释说明和权利要求书。发明者还了解英语语法的正常规则。因此，如果旨在以某种方式进一步表征、说明或限制名词、术语或用语，则此类名词、术语或用语将明确包括额外的形容词、描述性术语或根据英语语法的正常规则的其他修饰语。在没有使用此类形容词、描述性术语或修饰语的情况下，旨在为熟悉如上阐述的此项应用技术的人员提供此类名词、术语或用语的明白且普通的英语意思。另外，在具体实施方式
或


或权利要求书中用词“功能”、“方法”或“步骤” 的使用在某种程度上并非想要表明希望援引美国法典第35章第112条16的特定规定来限制本发明。相反地，如果试图援引美国法典第35章第112条16的规定来定义本发明，那么
权利要求书将特定且明确地陈述准确用语“用于......的方法”或“用于......的步骤”，
并且还将详述用词“功能”(即，将陈述“用于实施插入功能的功能的方法”)，而在此类用语中并未再详述支持所述功能的任何结构、材料或作用。因此，即使当权利要求书详述“用
于实施......的功能的方法”或“用于实施......的功能的步骤”时，如果权利要求书也
详述了支持该方法或步骤的任何结构、材料或作用或实施所详述的功能，那么发明者的清楚意图不是援引美国法典第35章第112条16的规定。而且，即使援引美国法典第35章第 112条16的规定来限定所主张保护的发明，也不旨在将本发明仅限制于优选实施例中所描述的特定结构、材料或作用，而是另外包括执行如在本发明的替代实施例或形式中所描述的主张保护的功能的任何和所有结构、材料或作用，或用于实施主张保护的功能的熟知的当今或日后发展的等效结构、材料或作用。在下列说明中，并且出于解释的目的，阐述许多特定细节以提供对本发明的各种方面的透彻了解。尽管如此，相关技术人员应了解，可在没有这些特定细节的状况下实施本发明。在其他情况下，更一般地展示或论述已知结构和装置以免模糊本发明。在众多情况下，操作的说明足以使人们能够实施本发明的各种形式，尤其将用软件实施操作时。应注意存在可用于所公开发明的众多不同且替代的配置、装置和技术。本发明的全部范围并不限于以下所描述的实例。
具体实施例方式适用于实施本发明的生物相容且功能性的单体和聚合物的非限制性实例包括 N-乙烯基酰胺，诸如N-甲基乙烯基乙酰胺。这些结构为结构上同分异构的取代的丙烯酰胺提供了有用的补充，诸如N，N-二甲基丙烯酰胺。类似地，N-丙烯酰基吗啉和N-羟乙基丙烯酰胺提供了丙烯酰胺族较不广泛使用的成员的实例，丙烯酰胺族又有效地补充了水凝胶聚合物前体的范围。其他实例是离子单体和两性离子单体，2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸 (AMPS)及其钠盐(2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠(NaAMPQ )。其他磺酸酯单体提供了有价值的结构补充。这些包括丙烯酸磺酸丙酯(sulfopropyl acrylate ;SPA)、衣康酸磺酸丙酉旨(sulfopropyl itaconate ；SPI)禾口甲基丙；！；希酸石黄酸丙酉旨(sulfopropyl methacrylate ； SPM)。两性离子单体、N，N-二甲基-N-(2-丙烯酰乙基)-N-(3-磺酸丙基)甜菜碱铵盐 (SPDA) [Raschig，GMBH]。该单体在结构上可比作磷脂酰胆碱的甲基丙烯酰基衍生物(MPC)。 SPDA和MPC两者皆是含有四价氮基的基于丙烯酸酯的单体。主要差异在于MPC具有磷酸胆碱基团，而SPDA具有磺酸酯基团并且这些基团不同地定位于分子中。将这些单体联系在一起可提供生物相容聚合物材料的多功能结构单元。 出于描述的目的，如本文所使用的大分子单体基本上是预聚合单体的组合，其已经被改性以使其能够充当单体。大分子单体有益地克服了低分子量单体所遭遇的毒性问题并且大分子单体具有较低的聚合等温线(可注射组织修复系统中有价值的特征)。多官能大分子单体(含有几种可聚合双键的链)可制造有效的水凝胶交联剂。更重要地，当相互渗透时，可使用为特定目的设计的大分子单体。以此种方式，可通过在水凝胶网状物内引入不同强度的网状物来增强水凝胶的性质。通常这样做以并入聚合物网状物所需要具有的性质，诸如疏水或亲水性质、生物降解能力等，并且在此项技术中众所周知。脂肪族-芳族共聚酯使芳族聚酯(例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate ；PET))的优异材料性质和脂肪族聚酯的生物降解能力相结合。脂肪族-芳族共聚酯柔软、柔韧并且具有良好的触觉性质。脂肪族聚酯是生物可降解的，但是通常缺乏良好的热性质和机械性质。同时，反过来也是一样，芳族聚酯(如PET)具有优异的材料性质，但是耐微生物攻击。典型的脂肪族聚酯包括聚羟基丁酸酯、聚己酸内酯、聚乳酸和聚丁二甲酸丁二醇酯。脂肪族聚酯类似淀粉或纤维素降解以产生非腐殖物质，诸如CO2和甲烷。共聚酯使芳族酯与脂肪族酯或其他聚合物单元(例如醚和酰胺)相结合并且进而提供调控机会。聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate ；PET) 是硬质聚合物，可向其添加脂肪族单体，诸如聚己二甲酸丁二醇酯/对苯二甲酸酯 (polybutylene adipate/ter印hthalate ；PBAT)和聚己二甲酸丁二醇酯 / 对苯二甲酸酯 (polytetramethylene adipate/ter印hthalate ；PTMAT)以增强生物降解能力。可将至多三个脂肪族单体并入PET结构以在聚合链中产生疵点，这些疵点使脂肪族单体对通过水解进行的降解敏感。该降解可通过在聚合物网状物或聚合物链内的键处添加盐、酸或碱性吸引部位(诸如胺或羟基)进一步增强。静电排斥或吸引本身可以是键分裂机理。聚丁二酸丁二醇酯(polybutylenesuccinate ；PBS)和聚丁二酸丁二醇酯己二酸酯(polybutylene succinate adipate ；PBSA)是生物可降解的合成脂肪族聚酯的代表。通常将己二酸酯共聚合物添加到PBS聚合物中以使其使用更经济。聚己酸内酯是来源于原油的化学合成的生物可降解热塑性聚合物。虽然聚己酸内酯并非产自可再生原料，但是其是可充分生物降解的。聚酯是在其主链中具有酯基的聚合物。聚酯将最终降解，其中水解是主要机理。 聚羟基烷羧酸酯(polyhydroxyalkanoate ；PHA)是实际上通过糖或类脂物的细菌发酵产生的线性脂肪族聚酯。超过100种不同的单体可结合在此族内以提供给材料极不同的性质。 这些单体可以是热塑性材料或弹性体材料，其熔点为40°C到180°C。最普通类型的PHA是聚- β -羟丁酸酯(polybeta-hydroxybutyrate ；PHB)。PHB具有与聚丙烯类似的性质，但是其更硬而且更易碎。聚羟基丁酸酯-戊酸酯共聚物(Polyhydroxybutyrate-valerate copolymer ；PHBV)为不太硬且更有韧性的PHB，并且其通常用作包装材料。聚乳酸(polylactic acid ；PLA)是来源于乳酸的另一生物可降解聚合物。PLA相似于透明的聚苯乙烯并且提供良好的美感(光泽和透明度)，但是其坚硬且易碎，并且需要改性以用于大多数实际应用(例如增塑剂增加其挠性)。生物可降解的聚乳酸脂肪族共聚物(polylactic acid aliphaticc copolymer ； CPLA)是聚乳酸和其他脂肪族聚酯的混合物。其可为硬塑料(类似于聚苯乙烯 (polystyrene ；PS))或柔韧性塑料(类似于聚丙烯(polypropylene ；PP))，这取决于混合物中脂肪族聚酯的存在量。聚乙烯醇(polyvinyl alcohol ；PV0H)是合成的、水溶性且可易于生物降解的聚合物。在传统的基于油的日用塑料中，淀粉复合物可以用作生物可降解添加剂或置换材料。 如果将淀粉添加到石油衍生的聚合物(例如聚乙烯(polyethylene ；PE))中，那么其有助于混合物的分解，但是不一定是聚乙烯组分的生物降解。淀粉加速合成聚合物结构的分解或断裂。微生物作用消耗淀粉，进而在材料中产生削弱材料并使其能够分裂的微孔。此类复合物也称为塑化淀粉材料，其显示出类似于诸如PP的常规塑料的机械性质，并且此类复合物通常耐油和醇，尽管当暴露于热水时此类复合物会降解。它们的基本含量(40%至80% ) 是玉米淀粉(可再生的天然材料)。剩余部分是效能增强添加剂和加成到聚合物链中的其他生物可降解材料。淀粉复合物(90%淀粉)通常被认为是热塑性淀粉。其在油和脂肪中稳定。然而，视淀粉复合物的类型而定，其在热/冷水中可以从稳定变到不稳定。其可以通过传统的塑料用技术来处理。在本发明的一个实施例中，生物相容水凝胶在预定pH的水溶液中具有可溶性，所述生物相容水凝胶包含至少一个水溶性区域或活性基团；至少一个可水解的被触发的降解区域，诸如淀粉或聚酯或聚乙烯醇，优选地在活体内的条件下；和自由基聚合端基团，其具有形成导致大分子单体互联的额外共价键的能力，其中聚合端基团通过至少一个可触发的降解区域彼此分离。通过向已用于眼睛之后的聚合物应用不同性质(诸如pH或盐)的水溶液或溶剂， 在需要迅速降解时产生触发事件。聚合物可触发的降解区域将通过断裂或转换链环对此事件作出反应，允许聚合物迅速降解。不必完全降解一聚合物仅需要断裂成使降解的聚合物能够穿过眼睛泪腺，因此又可以穿过身体消化道的尺寸。生物相容、被触发的降解水凝胶也可用作用于眼睛的药物载运治疗，因此其随时间释放药物或将药物保持在眼睛上的适当位置直到降解事件。存在可与水凝胶相结合的治疗药物的许多实例，由此可将降解事件设计成仅在触发事件时向眼睛释放药物或治疗剂。本发明的另一实施例包括聚合物水凝胶，其中水溶性区域附接到触发的降解区域，至少一个聚合端基团附接到水溶性区域，且至少一个聚合端基团附接到可触发的降解区域。另一实施例是聚合物水凝胶，其中水溶性区域形成中心核，至少两个可触发可降解的区域附接到核心，且聚合端基团附接到可触发可降解的区域。另一实施例是聚合物水凝胶，其中可触发可降解的区域是中心核，至少两个水溶性区域附接到核心，且聚合端基团附接到各水溶性区域。另一实施例是聚合物水凝胶，其中水溶性区域是大分子单体主链，可触发可降解的区域是附接到大分子单体主链的分支或接枝，并且聚合端基团附接到触发可降解的区域。另一实施例是聚合物水凝胶，其中可触发可降解的区域是大分子单体主链，水溶性区域是附接到可降解主链的分支或接枝，并且可聚合端基团附接到水溶性分支或接枝。另一实施例是聚合物水凝胶，其中水溶性区域是星形主链，可触发可降解的区域是附接到水溶性星形主链的分支或接枝，并且至少两个可聚合端基团附接到可降解的分支或接枝。另一实施例是聚合物水凝胶，其中可触发可降解的区域是星形或多分支的主链， 水溶性区域是附接到可降解的星形主链的分支或接枝，并且两个或两个以上可聚合端基团附接到水溶性分支或接枝。另一实施例是聚合物水凝胶，其中水溶性区域也是可触发可降解的区域，其中水溶性区域是超应力的并且因添加水而分裂。另一实施例是聚合物水凝胶，其中水溶性区域也是可触发可降解的区域，一或多个额外可降解的区域是在水溶性区域上的接枝或分支。另一实施例是聚合物水凝胶，其包含水溶性核心区域、至少两个在核心上的可触发可降解的延伸物和在可触发可降解的延伸物中至少两个上的端盖，其中核心包含聚(乙二醇)，各延伸物包含生物可降解的聚(α-羟基酸)，并且各端盖包含丙烯酸酯低聚物或单体。在一个优选的实施例中，聚(乙二醇)具有介于约400Da与30，OOODa之间的分子量； 聚(羟基酸)低聚物具有介于约200Da与1200Da之间的分子量；并且丙烯酸酯低聚物或单体具有介于约50与200Da之间的分子量。另一实施例是聚合物水凝胶，其中各延伸物包含生物可降解的聚(羟基酸)；并且各端盖包含丙烯酸酯低聚物或单体且添加碱性水溶液触发降解。另一实施例是聚合物水凝胶，其中可聚合端基团含有能交联并且聚合大分子单体的碳-碳双键。另一实施例是聚合物水凝胶，其中可以在存在或不存在助催化剂的情况下通过感光性自由基聚合引发剂来引发大分子单体的交联和聚合，其进一步包含自由基聚合引发剂。另一实施例是聚合物水凝胶，其中可触发可降解的区域选自由以下组成的群组 聚(羟基酸)、聚(内酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、聚(膦嗪)和聚(磷酸酯)、聚(ε-己内酯)、聚(δ-戊内酯)或聚(λ-丁内酯)。另一实施例是聚合物水凝胶，其中可触发可降解的区域是选自聚(乙醇酸)、聚 (DL-乳酸)和聚(L-乳酸)的聚(α -羟基酸)。另一实施例是聚合物水凝胶，其中水溶性区域选自由以下组成的群组聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(醚胺)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙基噁唑啉)、 聚(环氧乙烷)_共聚(环氧丙烷)嵌段共聚物、多糖、碳水化合物、蛋白质及其组合。另一实施例是其他实施例中任一种的聚合物水凝胶，其进一步包含选自由以下组成的群组的生物学上的活性分子蛋白质、碳水化合物、核酸、有机分子、无机生物学上的活性分子、细胞、组织和组织凝聚体。在优选的实施例中，核心水溶性区域可以由以下各物组成聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙基噁唑啉)、聚(环氧乙烷)_共聚_(环氧丙烷)嵌段共聚物；多糖或碳水化合物，诸如透明质酸、右旋糖酐、硫酸类肝素、硫酸软骨素、类肝素或藻朊酸盐；蛋白质，诸如明胶、胶原、白蛋白、卵清蛋白或聚氨基酸。可触发可降解的区域优选可在活体内条件下水解。例如，一或多个可水解基团可为下述组分的聚合物和低聚物乙交酯、丙交酯、ε “己内酯、其他羟基酸和其他生物学上可降解的聚合物，该生物学上可降解的聚合物产生的材料无毒或作为正常代谢产物在体内存在。优选的聚(α “羟基酸)是聚(乙醇酸)、聚(DL-乳酸)和聚(L-乳酸)。其他有用的材料包括聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、 聚(膦嗪)和聚(磷酸酯)。例如，聚内酯，诸如聚(ε-己内酯)、聚(ε-己内酯)、聚(δ-戊内酯)和聚(Y-丁内酯)也是有用的。可触发可降解的区域可具有从1直到将产生大体上不溶于水的产物的值的聚合度。 因此，可使用单体、二聚、三聚、低聚和聚合区域。可以使用对生物降解敏感的键由聚合物或单体来建构可触发可降解的区域，诸如酯、肽、酸酐、原酸酯、膦嗪和磷酸酯键。可聚合区域优选可通过自由基产生引发的光引发来聚合，最优选在可见或长波紫外线照射下。优选的可聚合区域是丙烯酸酯、二丙烯酸酯、低聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯、低聚二甲基丙烯酸或其他生物学上可接受的光可聚合基团。也可通过诸如紫外线(ultraviolet ；UV)或红外线(infrared ray ；IR)光谱的光照射或溶液和一起应用的照射的组合来引发聚合物的清洁或降解。除光引发之外，可使用其他化学引发。这些化学引发例如包括使用环氧化物的水和胺引发方案，其实例是使用分支聚氮丙啶制得的凝胶与水、可分裂的杂双官能交联剂(诸如N-(3- 二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐)和环氧化物(诸如聚乙二醇二缩水甘油基醚)反应制得的凝胶。结果得到透明、迅速聚合的凝胶，其在眼睛上形成薄膜并且当添加额外流体时迅速降解。另一有用的可分裂交联剂是溴乙酸N-羟基丁二酰亚胺酯，即允许伯胺基溴乙酰化的杂双官能交联剂。乙二醇-双(丁二酸N-羟基丁二酰亚胺酯)是具有可断裂位点的另一交联剂。这些只是几个生物可相容交联剂的实例，可使用这些生物可相容交联剂，但是并不意味着以任何方式限制本发明的范围。另外，含有异氰酸酯和异硫氰酸酯的大分子单体可用作可聚合区域。也可使用诸如但不限于树状合成和接合化学(click chemistry)的分子设计方法来建构可触发可降解的区域，。触发的降解水凝胶的额外用途针对透镜应用，本发明中所使用的单体混合物包括与各种常规透镜形成单体混合的本发明的单体材料。透镜形成单体优选为可通过自由基聚合来聚合、通常包括活化的不饱和自由基且最优选烯属不饱和自由基的单体。如本文所使用，术语“单体”和类似术语表示可通过自由基聚合来聚合的相对低分子量的化合物，并且较高分子量化合物也被称作 “预聚合物”、“大分子单体”和类似术语。任选地，起始单体混合物也可包括额外材料，诸如溶剂、着色剂、增韧剂、UV-吸收剂和诸如隐形眼镜技术中已知材料的其他材料。传送系统水凝胶可随着使用容纳水溶性前体的单个或单独隔室从传送装置应用而凝胶化。将聚合物溶液挤压或抽吸穿过允许在聚合之前在单独溶液的情况下混合溶液的柔韧性中空通道供给器尖头。在校正位置处的传送装置容纳紫外线或其他波长光源，诸如通过电池供电的发光二极管。光源照射并且使引发剂反应，进而开始溶液的聚合，并且随着应用水凝胶而发生水凝胶的合成形成。因为将光源定位于供给器中，所有没有有害UV光直接应用到眼睛。
另一传送实施例是容器，当挤压或启动时，其混合未反应的溶液或单体以开始通过诸如自由基引发或催化引发的方法的聚合反应，该聚合反应发生在向眼睛应用材料之前或随其而发生。另一传送实施例是容器，其容纳诸如热响应凝胶的已经聚合的可触发可降解的聚合物水凝胶。在这个实施例中，聚合的凝胶随着其被应用而转变为所需要的粘度。在其他实施例中，可触发可降解的水凝胶将不会改变粘度并且已经聚合，但只有粘度足够才可使用， 并且因暴露于空气或温度或其他外部刺激仅增稠或凝固。另一传送实施例是容器，其具有用于可触发水凝胶和触发降解的溶液两者的单独储存区。另一传送实施例是滴眼供给器，其含有将向眼睛应用的溶液和具有盖子的的供给器尖头，盖子通过将供给器尖头暴露于UV光来对其消毒。尖头盖子或容器含有电源和发光二极管(light emitting diode ；LED)以产生使供给器尖头消毒的光。此消毒将有益于帮助减少诸如红眼病的易于传播的眼睛传染病或病症。虽然已经描述本发明主要用作组织胶，但是本发明也可用于形成保护性“透镜”， 例如用以保护手术区或伤口。因此，可在擦伤处涂覆水凝胶或预形成水凝胶，例如类似于隐形眼镜。将水凝胶预形成为隐形眼镜可允许病人维持基本清晰的视力，同时水凝胶隐形眼镜提供用以保护眼睛的密封剂。如果需要，那么可将治疗剂并入水凝胶中并且随着水凝胶降解而释放治疗剂。因此，通过降解水凝胶，可随时间释放治疗剂。本发明的特征和优点在于本发明的水凝胶材料基本是光学上透明的。因此，本发明的水凝胶材料可用作遮罩，例如用以保护诸如在角膜擦伤后的任何伤害后的眼睛/角膜。本发明的水凝胶材料也可用于治疗干眼，以便消除用于眼睛的恒定滴液设备的必需性。 另外，本发明的水凝胶材料可用于向角膜表面传送抗生素/药物，因为水凝胶可以充当海绵，吸收抗生素或消炎化合物，并且随后当水凝胶存留于角膜表面上时随时间缓慢释放。该材料也可有益地用作在眼睛手术之后的保护性密封剂。例如，可用该物质覆盖眼睛手术，以起到预防伤口渗漏及/或减少渗漏伤口并发症的作用。该材料也可用于伤口愈合并且促进在眼睛手术或伤害后的上皮形成。仍可能存在其他可能性。例如，材料可用于通过增加水凝胶的折射率来治疗远视目艮，以便在设置滴液之后，个人将能够在不使用阅读眼镜的情况下近距离阅读长达有限的时间。
权利要求
1.一种生物相容水凝胶，其包含聚合物，所述聚合物包含 亲水核心；聚合且交联的材料，其化学性地连接到所述亲水核心，其中所述聚合且交联的材料包含经配置以对特定降解触发物作出反应的反应性位点并且其中所述聚合且交联的材料在应用生物相容降解触发物之后可选择性地降解。
2.根据权利要求1所述的生物相容水凝胶，其中所述降解触发物包含水基材料。
3.根据权利要求1所述的生物相容水凝胶，其中所述亲水核心在应用降解触发物之后也可选择性地降解。
4.根据权利要求1所述的生物相容水凝胶，其中所述亲水核心在应用第二降解触发物之后可选择性地降解。
5.根据权利要求1所述的生物相容水凝胶，其中所述降解触发物选自不同PH的溶液、 盐、盐溶液、弱酸溶液和氧化物。
6.根据权利要求1所述的生物相容水凝胶，其进一步包含由所述水凝胶载运且经配置以在降解所述聚合且交联的材料之后得以释放的药物。
7.—种施与眼睛的大分子单体溶液，其包含生物相容预聚合物材料，其在应用特定生物相容聚合触发物之后聚合，其中所述预聚合物材料经配置以在应用降解触发物后聚合之后可选择性地降解。
8.根据权利要求7所述的大分子单体溶液，其中所述溶液在聚合之后产生视力增强性质。
9.根据权利要7所述的大分子单体溶液，其中所述预聚合物材料包含光引发剂，所述光引发剂在暴露于光之后开始所述预聚合物材料的聚合。
10.根据权利要7所述的大分子单体溶液，其中所述预聚合物材料包含热聚合引发剂， 所述热聚合引发剂在暴露于生理温度之后开始所述预聚合物材料的聚合。
11.根据权利要7所述的大分子单体溶液，其中所述预聚合物材料包含反应性聚合剂， 所述反应性聚合剂在暴露于生物相容试剂之后开始所述预聚合物材料的聚合。
12.—种治疗患者眼睛的方法，其包含以下步骤 应用根据权利要求7所述的大分子单体；通过应用聚合触发物来引发所述大分子单体的聚合；和随后应用降解触发物以除去聚合的大分子单体。
13.一种粘连组织的方法，其包含向将粘连的区域应用根据权利要求7所述的大分子单体； 通过应用聚合触发物来引发所述大分子单体的聚合；和随后应用降解触发物以除去聚合的大分子单体。
14.一种向患者传送药物治疗的方法，其包含 应用根据权利要求6所述的生物相容水凝胶；和应用降解触发物。
15.一种治疗弱视的方法，其包含向眼睛应用根据权利要求8所述的大分子单体； 通过应用聚合触发物来引发所述大分子单体的聚合；和随后应用降解触发物以除去聚合的大分子单体。
16.一种施用于眼睛的包含聚合物的生物相容水凝胶，所述聚合物包含亲水核心；聚合且交联的材料，其化学性地连接到所述亲水核心，其中所述聚合且交联的材料包含经配置以对特定降解触发物作出反应的反应性位点并且其中所述聚合且交联的材料在应用降解触发物之后可降解。
17.根据权利要求16所述的生物相容水凝胶，其中所述聚合且交联的材料在降解后形成可经吸收穿过眼睛泪腺的材料。
18.根据权利要求16所述的生物相容水凝胶，其中所述亲水核心在应用降解触发物之后也可选择性地降解。
19.根据权利要求16所述的生物相容水凝胶，其中所述亲水核心在应用第二降解触发物之后可降解。
20.根据权利要求16所述的生物相容水凝胶，其中所述降解触发物选自不同pH的溶液、盐、盐溶液、弱酸溶液和氧化物。
21.根据权利要求16所述的生物相容水凝胶，其进一步包含经设计成在所述聚合且交联的材料降解之后得以释放的药物。
全文摘要
本发明公开了生物相容可触发降解的可聚合水凝胶，用途和传送装置。这些水凝胶为至少大体水溶性的大分子单体，其具有各种用途，尤其用于眼睛治疗。所述大分子单体包括至少一个水溶性区域；至少一个可通过触发事件、通常通过水解降解的区域；和至少两个可自由基聚合的区域。在某些实施例中，所述区域可为水溶性的且可触发降解的。所述大分子单体通过将所述可聚合区域暴露于由感光性化学品和染料所产生的自由基来聚合。这些聚合物水凝胶的优点在于其可在水性环境中迅速聚合。因此，可以在组织上就地形成精密一致化半渗透的生物可降解的薄膜或膜，以用作生物可降解的阻挡层、用作活细胞或其他生物学活性材料用的载剂并且用作眼睛用的手术粘连剂。
文档编号A61K9/10GK102164580SQ200980136358
公开日2011年8月24日 申请日期2009年9月16日 优先权日2008年9月16日
发明者杰弗里·卡茨, 路易斯·布雷特, 马克·巴尼斯特 申请人:恩伟绅技术公司