专利名称：用于治疗肝炎的包含聚乙二醇化干扰素、利巴韦林和vx-950的治疗方案的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗丙型肝炎病毒感染的方法。
背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)感染是一个不得不面对的人类医学问题。HCV被公认为是大部分非A、非B型肝炎病例的致病因子，估计全球人血清阳性率为3%。仅在美国就有近4 百万人受到感染。在被HCV感染的人群中，20-25%在急性感染后能够清除病毒，但75-80%将发展成慢性丙型肝炎感染。这一般引起肝脏炎症复发和逐步恶化，常常导致更严重的疾病状态， 例如肝硬化和肝细胞癌。遗憾的是，对慢性HCV的消耗性进程尚无明显有效的治疗法。HCV基因组编码3010-3033个氨基酸的多蛋白。据推测，HCV非结构(NS)蛋白提供病毒复制必不可少的催化机制。通过蛋白水解切割多蛋白得到NS蛋白。HCV NS蛋白3(NS;3)具有丝氨酸蛋白酶活性，有助于加工大多数病毒酶类，因此被认为是病毒复制和感染性必不可少的。已知黄热病毒NS3蛋白酶的突变降低病毒的感染性。研究表明，NS3的头181个氨基酸(病毒多蛋白的残基1027-1207)含有NS3的丝氨酸蛋白酶结构域，该酶加工HCV多蛋白的所有4个下游位点。HCV NS3丝氨酸蛋白酶及其相关辅因子NS4A有助于加工所有的病毒酶，因此被认为是病毒复制必不可少的。这种加工似乎与由人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶进行的加工类似，其还参与了病毒酶加工。抑制病毒蛋白加工的HIV蛋白酶抑制剂是人类有效的抗病毒药，这就表明中断病毒生命周期的这个阶段可产生治疗活性剂。因此是药物研发颇有吸引力的靶标。目前尚无任何令人满意的抗HCV药物或治疗法。直到最近，唯一证实的HCV病的疗法是干扰素治疗。最早获准用于HCV感染的疗法是用标准(非聚乙二醇化)干扰素α 治疗。然而，干扰素有明显的副作用，且干扰素α单一疗法仅在一部分(约25%)病例中引起长期缓解。在治疗方案中加入利巴韦林略微增加应答率。最近引入与利巴韦林联合的聚乙二醇化形式干扰素(PEG-INTR0N · 和PEGASYS⑩)仅导致缓解率的适度改进，而且副作用也只是部分降低(PEG是指聚乙二醇)。最新治疗标准是治疗方案持续对-48周，这取决于预后因素，例如HCV基因型和对疗法最初应答的证实。在聚乙二醇化干扰素a-2a/2b 和利巴韦林的48周方案后，大多数HCV基因型-1患者无法达到持续病毒学应答(SVR)。然而，既往I3R无应答者(零应答者和部分应答者)和复发者用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林再次治疗达到的SVR率分别小于10%和30%。有效的抗HCV疫苗的前景仍不明朗。因此，需要对抗HCV的疗法和对抗HCV的化合物的合适剂量方案。HCV和其它疾病和病症都与肝损害有关。还需要治疗肝损害的疗法和合适的剂量方案。发明概述本发明提供丙型肝炎病毒感染的治疗法。在一个实施方案中，本发明涉及治疗方案，所述方案包括在初始阶段给予患者聚乙二醇化干扰素和利巴韦林与VX-950，在第二阶段给予聚乙二醇化干扰素和利巴韦林，其中第二阶段发生在初始阶段之后，且其中以1125mg的量每天两次给予VX-950，以180微克的量每周给予聚乙二醇化干扰素，以 1000-1200mg的量每天给予利巴韦林。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗方案，所述方案包括在初始阶段给予患者聚乙二醇化干扰素和利巴韦林与VX-950，在第二阶段给予聚乙二醇化干扰素和利巴韦林， 其中第二阶段发生在初始阶段之后，且其中以1125mg的量每天两次给予VX-950，以1.5微克/千克的量每周给予聚乙二醇化干扰素，以800-1200mg的量每天给予利巴韦林。附图简述
图1表示C208研究设计。图2表示IogltlHCV RNA水平随时间的平均变化(NC = F)。
图3表示第4周的病毒学应答率。图4表示未检出HCV RNA ( < 10IU/mL)的％患者。发明详述PCT 公布号 WO 02/018369、WO 2006/050250 和 W0/2008/144072 披露有关以下结构式的VX-950或其药学上可接受的盐
权利要求
1.一种治疗方案，所述治疗方案包括在初始阶段给予患者聚乙二醇化干扰素和利巴韦林与VX-950，在第二阶段给予聚乙二醇化干扰素和利巴韦林，其中第二阶段发生在初始阶段之后，且其中以1125mg的量每天两次给予VX-950，每周一次给予聚乙二醇化干扰素，每天一次给予利巴韦林。
2.一种治疗方案，所述治疗方案包括在初始阶段给予患者聚乙二醇化干扰素和利巴韦林与VX-950，在第二阶段给予聚乙二醇化干扰素和利巴韦林，其中第二阶段发生在初始阶段之后，且其中以1125mg的量每天两次给予VX-950，以180微克的量每周给予聚乙二醇化干扰素，以1000-1200mg的量每天给予利巴韦林。
3.权利要求2的治疗方案，其中至少65%的患者在第4周未检出HCVRNA水平。
4.权利要求3的治疗方案，其中至少75%的患者在第4周未检出HCVRNA水平。
5.权利要求4的治疗方案，其中至少80%的患者在第4周未检出HCVRNA水平。
6.权利要求5的治疗方案，其中至少85%的患者在第4周未检出HCVRNA水平。
7.权利要求2的治疗方案，其中至少80%的患者在第12周未检出HCVRNA水平。
8.权利要求7的治疗方案，其中至少84%的患者在第12周未检出HCVRNA水平。
9.权利要求8的治疗方案，其中至少90%的患者在第12周未检出HCVRNA水平。
10.权利要求9的治疗方案，其中至少93%的患者在第12周未检出HCVRNA水平。
11.权利要求2-10中任一项的治疗方案，其中每12小时给予VX-950。
12.权利要求2-10中任一项的治疗方案，其中在初始阶段给予聚乙二醇化干扰素，在第二阶段给予聚乙二醇化干扰素ah。
13.权利要求2-12中任一项的治疗方案，其中所述初始阶段持续12周。
14.权利要求13的治疗方案，其中所述第二阶段持续12周或36周。
15.一种治疗方案，所述治疗方案包括在初始阶段给予患者聚乙二醇化干扰素和利巴韦林与VX-950，在第二阶段给予聚乙二醇化干扰素和利巴韦林，其中第二阶段发生在初始阶段之后，且其中以1125mg的量每天两次给予VX-950，以1. 5微克/千克的量每周给予聚乙二醇化干扰素，以800-1200mg的量每天给予利巴韦林。
16.权利要求15的治疗方案，其中至少65%的患者在第4周未检出HCVRNA水平。
17.权利要求16的治疗方案，其中至少75%的患者在第4周未检出HCVRNA水平。
18.权利要求17的治疗方案，其中至少80%的患者在第4周未检出HCVRNA水平。
19.权利要求18的治疗方案，其中至少85%的患者在第4周未检出HCVRNA水平。
20.权利要求15的治疗方案，其中至少80%的患者在第12周未检出HCVRNA水平。
21.权利要求20的治疗方案，其中至少84%的患者在第12周未检出HCVRNA水平。
22.权利要求21的治疗方案，其中至少90%的患者在第12周未检出HCVRNA水平。
23.权利要求22的治疗方案，其中至少93%的患者在第12周未检出HCVRNA水平。
24.权利要求15-23中任一项的治疗方案，其中每12小时给予VX-950。
25.权利要求15-24中任一项的治疗方案，其中在初始阶段给予聚乙二醇化干扰素，在第二阶段给予聚乙二醇化干扰素a 2b。
26.权利要求15-25中任一项的治疗方案，其中所述初始阶段持续12周。
27.权利要求沈的治疗方案，其中所述第二阶段持续12周或36周。
全文摘要
本发明涉及用于治疗或预防患者的丙型肝炎感染的抗病毒疗法和组合物，并涉及本文中公开的其它方法。本发明还涉及包含组合物和剂型的药盒和药物包。
文档编号A61P31/12GK102316935SQ200980148030
公开日2012年1月11日 申请日期2009年9月24日 优先权日2008年9月24日
发明者C·J·C·蒂托瓦, G·R·皮焦, M·G·博蒙, R·P·G·范赫斯维克, R·S·考夫曼, R·波罗 申请人:弗特克斯药品有限公司