专利名称：制备不对称双(缩氨基硫脲)的方法
技术领域：
本申请涉及一种制备不对称双(缩氨基硫脲)的方法、本方法中有用的合成中间体化合物、通过本方法可以容易地得到的新的双(缩氨基硫脲)以及利用其中某些新的双 (缩氨基硫脲)治疗或显像的方法。
背景技术：
众所周知，双(缩氨基硫脲)以及其过渡金属络合物具有广谱的药理活性。例如其多种衍生物已经被证实具有抗癌作用，可用作过氧化类歧化酶活性氧自由基清除剂；还具有抑菌作用，可用作神经变性疾病的治疗剂。此外，某些双(缩氨基硫脲)配体可作为放射性铜异构体的传输工具，其在铜放射性药物的研发领域中具有可观的潜在价值。在铜放射性药物领域，有多种铜放射性核素具有被应用于诊断显影剂或放射疗法的潜力。例如铜-60、铜-61、铜-62和铜-64作为正电子发射器，就具有在正电子发射断层扫描术(PET)中应用的潜力。在所有情况下，放射性核素都必须被选择性传递到目标区域， 而使用放射性核素的剂型起着关键作用。所述选择性传递可以通过铜配位络合物的形成而实现，其生物分布由多种因素决定，例如电荷、类型、亲油性和氧化还原过程化学。特异性显像和治疗可以一起或者分别通过将生物活性分子(选择性结合于生物体内的某些受体)连接到络合物上而实现。例如羧酸盐这样的带臂式功能基团可以通过肽偶联方法连接到生物活性分子的末端氨基上，形成连接于生物分子的酰胺结构。在这些情形下，形式电荷、尺寸以及其他与金属络合物有关的因素可能会改变其生物分布，但其关键前提是双官能团螯合物在体内是足够稳定的。由1，2_ 二酮衍生所得的双(缩氨基硫脲)配体能与铜(II)形成稳定的、中性、低分子量的平面络合物，其已经被成功作为放射性铜螯合剂。例如[Cu(PTSM)]已经被研究用于灌注显像剂，而[Cu(PTSM)]由于其在低氧组织中的选择性保持力，已经被成功用作低氧示踪剂。
权利要求
1. 一种制备式(I)化合物的方法
2.根据权利要求1的方法，R1选自包括任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基的基团。
3.根据权利要求1的方法，R1是甲基。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中R2和R3各自独立地选自以下基团H、任选取代的C1-C12烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中R2和R3是甲基。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中R5和R6各自独立地选自任选取代的C1-C12焼基。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中R5和R6各自独立地选择包括甲基、乙基、 异丙基、丙基、2-甲基-丙基、1-乙基-丙基、3，3_ 二甲基-丙基、丁基、异丁基、3，3_ 二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基和己基的基团。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，R5和R6是甲基。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，R4选自包括任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C9环烷基、 任选取代的C3-C9环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C3-C9环烷基C1-C12烷基、C2-C12杂环烷基C1-C12烷基、任选取代的C6-C18芳基C1-C12烷基、任选取代的C1-C18杂芳基C1-C12烷基、任选取代的C6-C18芳基C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C9环烷基C2-C12杂烷基、任选取代的C6-C18芳基C2-C12杂烷基、任选取代的C2-C12杂环烷基C2-C12杂烷基和任选取代的C1-C18 杂芳基C2-C12杂烷基的基团。
10.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中R4是下式的基团-X-Y其中X是键或连接部分；Y选自包括H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、 任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C9环烷基、任选取代的C3-C9环烯基、任选取代的 C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C3-C9环烷基C1-C12烷基、C2-C12杂环烷基C1-C12烷基、任选取代的C6-C18 芳基C1-C12烷基、任选取代的C1-C18杂芳基C1-C12烷基、任选取代的C6-C18芳基C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C9环烷基C2-C12杂烷基、任选取代的C6-C18芳基C2-C12杂烷基、任选取代的C2-C12杂环烷基C2-C12杂烷基、任选取代的C1-C18杂芳基C2-C12杂烷基、肽、蛋白质和分子识别部分的基团。
11.根据权利要求10的方法，X选自包括以下的基团(a)键(b)"(CH2mC02-(C)"(CH2mco-(d)"(CH2mS03-(e)"(CH2mS02-(f)"(CH2mR8-(g)"(CH2mCHR9R10 ；(h)"(CH2H1NHCO2-⑴"(CH2mNH-(J)"(CH2mNR9_(k)"(CH2H1NHSO2-⑴"(CH2mS02-(m)"(CH2mS03-(η)"(CH2R8- mlv(ο)"(CH2mCHR9R10 ；(P)-((CH2) x0)y-；(q)-((CH2)xNIUy-其中m是选自包括0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10的整数； 每个χ独立地选自包括0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10的整数； y是选自包括0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10的整数；R8选自包括任选取代的C6-Cw芳基和任选取代的C1-Cw杂芳基的基团， 每个R9和Rki独立选自包括CO2H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12杂烷基的基团；Rn独立选自包括H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12杂烷基和氮原子保护基的基团。
12.根据权利要求11的方法，Y是H或分子识别部分。
13.根据权利要求12的方法，Y是H。
14.一种式(III)的化合物
15.根据权利要求14的化合物，其中R1是甲基。
16.根据权利要求14或15的化合物，其中R2和R3各自独立地选自以下基团H、任选取代的C1-C12烷基。
17.根据权利要求14-16任一项的化合物，R2和R3是甲基。
18.根据权利要求14-17任一项的化合物，R2和R3各自独立地选自以下基团H、任选取代的C1-C12烷基。
19.根据权利要求14-18任一项的化合物，R2和R3是甲基。
20.根据权利要求14的化合物，其中X选自包括以下基团 其中X选自以下基团(a)键(b)"(CH2mC02-(C)"(CH2mco-(d)"(CH2mS03-(e)"(CH2mS02-(f)"(CH2mR8-(g)"(CH2mCHR9R10 ；(h)"(CH2H1NHCO2-⑴"(CH2mNH-(J)"(CH2mNR9_(k)"(CH2H1NHSO2-⑴"(CH2mS02-(m)"(CH2mS03-(η)"(CH2R8- mlv(ο)"(CH2mCHR9R10 ；(P)-((CH2) x0)y-；(q)-((CH2)xNIUy-其中m是选自包括0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10的整数； 每个χ独立地选自包括0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10的整数； Y是选自包括0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10的整数；R8选自包括任选取代的C6-Cw芳基和任选取代的C1-Cw杂芳基的基团， 每个R9和Rki各自独立地选自包括=CO2H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12杂烷基的基团；Rn独立选自包括H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12杂烷基和氮原子保护基的基团。
21.根据权利要求20的化合物，其中X选自包括以下的基团_(CH2)mCO2-和-(CH2)mS03-o
22.根据权利要求21的化合物，其中Y是H。
23.根据权利要求20的化合物，其中X选自包括以下的基团_(CH2)mCO-和-(CH2)mS02-o
24.根据权利要求23的化合物，其中Y是分子识别部分。
25.根据权利要求M的化合物，其中分子识别部分选自包括以下的基团抗体、蛋白质、肽、碳水化合物、核酸、低聚核苷酸、低聚糖和脂质体或其片段或衍生物。
26.根据权利要求25的化合物，其中分子识别部分是肽、或片段或其衍生物。
27.根据权利要求25的化合物，其中分子识别部分是铃蟾肽。
28.根据权利要求20-27中任一项的化合物，其中m选自包括1、2、3、4、5和6的整数。
29.根据权利要求14的化合物，其中化合物选自包括以下的基团
30.根据权利要求22-25任一项的化合物，其中化合物络合于金属离子。
31.根据权利要求30的化合物，其中金属离子是选自下述的放射性核素基团6°Cu、
32. —种式(IV)的化合物
33.根据权利要求32的化合物，其中R5是甲基。
34.根据权利要求32或33的化合物，其中R6是甲基。
35.根据权利要求32-34任一项的化合物，其中R1选自以下基团任选取代的C1-C12烧基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的 C3-C12环烷基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基。
36.根据权利要求32-35任一项的化合物，其中R1是甲基。
37.根据权利要求32-36任一项的化合物，其中R2和R3各自独立地选自H和任选取代的C1-C12焼基。
38.根据权利要求32-37任一项的化合物，其中R2和R3是甲基。
39.一种对个体治疗或预防异常状况的方法，该方法包括给予个体治疗有效量的权利要求30或31任一项的化合物的步骤。
40.根据权利要求39的方法，其中该异常状况是癌症。
41.一种对个体放射显像的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求30或31 任一项的化合物的步骤。 61Ciu 62Ciu 64Cu 和 67Cu。
全文摘要
本申请涉及制备不对称双(缩氨基硫脲)的方法，本方法中有用的合成中间体化合物，通过本方法可以容易地得到的新的双(缩氨基硫脲)，以及利用其中某些新的双(缩氨基硫脲)治疗或显像的方法。
文档编号A61K31/28GK102317257SQ200980156755
公开日2012年1月11日 申请日期2009年12月11日 优先权日2008年12月12日
发明者保罗·斯蒂芬·唐纳利, 布雷特·迈克尔·帕特森 申请人:墨尔本大学