专利名称：激酶抑制剂化合物的制作方法
激酶抑制剂化合物相关申请本申请要求于2008年12月9日提交的美国临时专利申请第61/201，406号的优先权，其内容完整引入本文以供参考。对警联邦政府资助的研究中所做出的发明的权利声名本工作部分得到美国国家卫生研究院/NHLBI资助金的支持，资助金号 R01-HL67277。在本发明中政府享有一定的权利。
背景技术：
蛋白激酶组成对控制细胞内的多种信号转导过程负责的结构相关酶的大家族 (参见，Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, Calif. :1995)。激酶可以通过它们磷酸化的底物分成各类家族(例如， 蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已识别出通常相应于各个这些激酶家族的序列基序(参见，例如，Hanks，S. K. ,Hunter, Τ.，FASEB J. 1995，9，576-596 ；Knighton 等人， Science 1991，253，407-414 ;Hiles 等人，Cell 1992，70，419-429 ;Kunz 等人，Cell 1993， 73，585-596 ；Garcia-Bustos 等人，EMBO J. 1994，13，2352-2361)。通常，蛋白激酶通过使磷酰基从三磷酸核苷转移到涉及信号传导通路的蛋白受体而调控细胞内信号传导。这些磷酸化事件起到能调控或调节靶蛋白生物学功能的分子开/ 关的开关作用。这些磷酸化事件响应多种细胞外刺激和其它刺激(例如，环境应力、化学应力、通过药物例如细胞因子和生长因子的信号传导)最终得到引发。Janus激酶(JAK)是酪氨酸激酶家族，其由Jakl、Jak2、Jak3和 Κ2组成。JAKs在细胞因子信号传导中起着关键的作用。激酶的JAK家族的下游底物包括的信号转导子和转录激活子(STAT)蛋白。JAK/STAT信号传导涉及许多异常免疫反应比如过敏、哮喘、自身免疫性疾病比如移植排斥、风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化的介导，也涉及固体和血液恶性肿瘤比如白血病和淋巴瘤的介导。在JAK/STAT通路中的药物干涉已经进行过综述[Frank，Mol. Med. 5，432-456 (1999) & kidel 等人，Oncogene 19,2645-2656 (2000) ] Jakl、Jak2和 Κ2广泛地表达，而Jak3主要在造血细胞中表达。Jak3排他地结合到普通细胞因子受体的Y链，且通过11^-2、11^-4、11^-7、11^-9和11^-15活化。事实上，通过IL-4和IL-9诱导的鼠肥大细胞的增殖和存活已经显示为依赖Jak3-和、链-信号传导(Suzuki 等人，Blood 96, 2172-2180 (2000)) 虽然某些已知的Jak2抑制剂化合物已经提出用于治疗用途，但这些化合物通常部分由于其缺乏靶特异性而受到限制。由此，就需要治疗药物，其用于调控Jak2_介导的疾病，但是没有现有药物的副作用和选择性限制。
发明内容
本发明提供可用于在受试者中治疗Jak2_介导的疾病和病症的化合物、和其方法和用途。
一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合
物
权利要求
1.一种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中Rki是H、甲基或乙基，且R11是H。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R3是H，且R7是
4.如权利要求3所述的化合物，其中R4是R7且R5是H。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R8是-CH2-NR1R2且R9是羟基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中Rltl在每次出现时独立地为氢或甲基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R1和R2在每次出现时独立地为-(C1-C4)烷基；或者R1和R2连同与它们相连的N原子一起形成哌啶基、吡咯烷基或咪唑基环，条件是Rw在每次出现时都相同。
8.如权利要求5所述的化合物，其中Rw是乙基，R1和R2是乙基或异丙基；或者R1和R2 连同与它们相连的N原子一起形成吡咯烷基或咪唑基环。
9.如权利要求3所述的化合物，其中R4是H，且R5是R7。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R8是羟基且R9是-CH2-NR1I^
11.如权利要求10所述的化合物，其中Rltl是甲基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R1和R2在每次出现时是-(C1-C4)烷基，或者R1 和R2连同与它们相连的N原子一起形成5元或6元杂环。
13.如权利要求10所述的化合物，其中Rki是H或乙基，R1和R2是丙基或异丙基，条件
14.如权利要求10所述的化合物，其中Rltl是乙基，R1和R2连同与它们相连的N原子一起形成哌啶基、吡咯烷基或咪唑基环。
15.如权利要求1所述的化合物，其中R4和R5中的一个是R7。
16.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自酚).2HC1h酚).2HC1 ；(Z)和(E) -4,4' (Z)和(E)-5，5' (Z)和(E)-5，5' (Z)和(E)-5，5' (Z)和(E)-5，5' (Z)和(E)-5，5' (Z)和(E)-5,5-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚) -(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚) -(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(( 二甲基氨基)甲基)苯酚) -(乙烯-1，2-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚)； -(乙烯-1，2-二基)双(2-(( 二甲基氨基)甲基)苯酚)； -(乙烯-1，2-二基)双O-(哌啶-1-基甲基)苯酚)； -(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯(Z)和(E)-5，5 ‘ -( 丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(( 二甲基氨基)甲基)苯U (Z)禾口(E)-5，5 j； (Z)和(E)-5，5 k) (Z)和(E)-5,5 (Z)和(E)-5,5 mj (Z)和(E)-5,5 n； (Z)和(E) -4,4 oj (Z)禾Π (E)-5,5 P； (Z)和(E)-5,5 q) (Z)和(E)-5,5 r) (Z)和(E) -4,4 s) (Z)禾Π (E)-5,5 t) (Z)禾Π (E)-5,5 uj (Z)禾Π (E)-5,5 ν； (Z)和(E) -4,4 wj (Z)和(E) -4,4 χ； (Z)和(E)-5，5 1) (Z)和(E)-5，5' z) (Z)和(E)-5，5' aa) (Z)和(E)-4，4bb) (Z)和(E) -4 cc) (Z)和(E) -4 dd) (Z)和(E) -4 ee) (Z)和(E) -5-(乙烯-1，2-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚).2HC1 ； -(乙烯-1，2-二基)双(2-(( 二甲基氨基)甲基)苯酚).2HC1 ； -(乙烯-1，2-二基)双O-(哌啶-1-基甲基)苯酚).2HC1 ； -(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(( 二甲基氨基)甲基)苯酚)； -(乙烯-1，2-二基)双(2-(( 二甲基氨基)甲基)苯酚)； -(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(( 二甲基氨基)甲基)苯酚) -(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚) -(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚) -(乙烯-1，2-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚)； -(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚)； -(丁-2-烯-2，3-二基)双吡咯烷-1-基甲基)苯酚)； -(己-3-烯-3，4-二基)双吡咯烷-1-基甲基)苯酚)； -(乙烯-1，2-二基)双吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；-(丁-2-烯-2，3--(己-3-烯-3，4--(丁-2-烯-2，3--(己-3-烯-3，Α-Ι基) 双 O-(吡咯烷-ι-基甲基)苯酚)； 基)双O-(吡咯烷-ι-基甲基)苯酚)； 基)双(2-(( 二异丙基氨基)甲基)苯酚) 基)双(2-(( 二异丙基氨基)甲基)苯酚) -(乙烯-1，2-二基)双(2-(( 二异丙基氨基)甲基)苯酚)； -(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(( 二异丙基氨基)甲基)苯酚) -(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(( 二异丙基氨基)甲基)苯酚) -(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(( 二异丙基氨基)甲基)苯酚) -(乙烯-1，2-二基)双(2-(( 二异丙基氨基)甲基)苯酚)； -(丁-2-烯-2，3-二基)双咪唑-1-基)甲基)苯酚ff) (Z)和(E)-5，5'-(己-3-烯-3，4-二基)双咪唑-1-基)甲基)苯酚)；gg) (Z)和(E)-5, 5'-(乙烯-1，2-二基)双(2-((IH-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；hh) (Z)和(E)-4,4' -( 丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((1Η-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；ii)4,4'-(己-3-烯-3，4-二基)双((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚) ’及jj) (Z)和(E)-4,4' _(乙烯-1，2-二基)双(2-((1Η-咪唑-1-基)甲基)苯酚)； 或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。
17.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自1)(Z)和(E) -4,4'2)(Z)和(E) -4,4'3)(Z)和(E)-5，5'4)(Z)和(E)-5,5'5)(Z)和(E)-5，5'6)(Z)和(E)-5，5'7)(Z)和(E)-5,5'8)(Z)和(E)-5,5 酚).2HC1 ；9)(Z)和(E)-5,5-(乙烯-1，2-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚)； -(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚) -(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚) -(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(( 二甲基氨基)甲基)苯酚) -(乙烯-1，2-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚)； -(乙烯-1，2-二基)双(2-(( 二甲基氨基)甲基)苯酚)； -(乙烯-1，2-二基)双O-(哌啶-1-基甲基)苯酚)； -(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(( 二甲基氨基)甲基)苯酚).2HC1 ；10)Z)和(E)--5,5_(乙烯_1,2-“-_基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚).2HC111)Z)和(E)-5,5_(乙烯_1,2-“-~.基)双(2-(( 二甲基氨基)甲基)苯酚).2HC112)5,5/ __(乙烯_1，2_ 二基)双-(哌啶-ι-基甲基)苯酚)；13)Z)和(E)-4,4_( 丁-2-_烯_-2，3-二基)双(2-(( 二甲基氨基)甲基)苯酚)14)Z)和(E)-5,5_(乙烯--1,2-——二基)双吡咯烷-ι-基甲基)苯酚)；15)Z)和(E)-4,4_(乙烯--1,2-——二基)双(2-(( 二甲基氨基)甲基)苯酚)；16)Z)和(E)-5,5--(丁-2-烯-2，3-二基)双(哌啶-ι-基甲基)苯酚)；17)Z)和(E)-5,5_( 丁-2-_烯_-2，3-二基)双(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)18)Z)和(E)-5,5_(乙烯--1,2-——二基)双吗啉代甲基)苯酚)；19)Z)和(E)-5,5_( 丁-2-_烯_-2，3-二基)双吗啉代甲基)苯酚)；20)Z)和(E)-4,4_(乙烯--1,2-——二基)双(哌啶-ι-基甲基)苯酚)；21)Z)和(E)-4,4_(乙烯--1,2-——二基)双吡咯烷-ι-基甲基)苯酚)；22)Z)和(E)-4,4_(乙烯--1,2-——二基)双吗啉代甲基)苯酚)；23)Z)和(E)-4,4-(己-3-_烯_-3，4-二基)双(2-(( 二甲基氨基)甲基)苯酚)24)Z)和(E)-4,4-(己-3-_烯_-3，4-二基)双(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)25)Z)和(E)-4,4-(己-3-_烯_-3，4-二基)双(哌啶-1-基甲基)苯酚)；26)Z)和(E)-4,4-(己-3-_烯_-3，4-二基)双吗啉代甲基)苯酚)；27)Z)和(E)-4,4_( 丁-2-_烯_-2，3-二基)双(哌啶-1-基甲基)苯酚)；28)Z)和(E)-4,4_( 丁-2--烯--2，3-二基)双(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)29) (Z)和(E)-2-(( 二乙基氨基)甲基)-444-(4-羟基苯基)己_3_烯-3-基)苯酚；30)(Z)和(E)-4，431)(Z)和(E)-4，432)(Z)和(E)-3，333)(Z)和(E)-3，334)(Z)和(E)-4，4-(己-3-烯-3，4-二基)二苯酚； -(丁-2-烯-2，3-二基)二苯酚； -(乙烯-1，2-二基)二苯酚； -(丁-2-烯-2，3-二基)二苯酚；及 -(乙烯-1，2-二基)二苯酚；或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。
18.一种在受试者中治疗或预防Jak-2介导的疾病或病症的方法，所述方法包括对受试者施用有效量的权利要求1所述的化合物。
19.如权利要求18所述的方法，其中对所述受试者施用额外的治疗药物。
20.如权利要求18所述的方法，其中如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物以及所述的额外的治疗药物同时或先后给药。
21.如权利要求18所述的方法，其中所述Jak2介导的疾病或病症是真性红细胞增多症、特发性血小板增多症或血管生成髓样化生。
22.如权利要求18所述的方法，其中如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物是Jak2-V617F突变体的抑制剂。
23.如权利要求18所述的方法，其中权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物抑制c-Src或Tyk2自磷酸化不如抑制Jak2自磷酸化有效。
24.如权利要求18所述的方法，其中所述Jak2介导的病症是心脏疾病或病症。
25.如权利要求M所述的方法，其中所述心脏疾病或病症选自心脏肥大、心肌缺血-再灌注和心力衰竭。
26.如权利要求18所述的方法，其中权利要求1所述的化合物选自4， 4' _(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚)；4，4'-(乙烯_1，2_ 二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚)；4，4' -( 丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚)；5，5' -( 丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚)；5，5' _( 丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(( 二甲基氨基)甲基)苯酚)；5，5'-(乙烯-1，2-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚)；5，5' _(乙烯-1，2-二基)双 (2-(( 二甲基氨基)甲基)苯酚)；5，5'-(乙烯-1，2-二基)双O-(哌啶-1-基甲基)苯酚)；5，5' -( 丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚).2HC1 ； 5,5' -( 丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(( 二甲基氨基)甲基)苯酚).2HC1 ;5，5'-(乙烯-1，2-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚).2HC1 ；5,5'-(乙烯_1，2_ 二基)双 (2-(( 二甲基氨基)甲基)苯酚).2HC1 ；5, 5'-(乙烯-1，2-二基)双(哌啶-1-基甲基)苯酚).2HC1 ；5, 5' -( 丁-2-烯-2，3-二基)双(2_(( 二甲基氨基)甲基)苯酚)；5， 5' _(乙烯-1，2-二基)双0-(( 二甲基氨基)甲基)苯酚)；4，4' -( 丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(( 二甲基氨基)甲基)苯酚)；5，5' -( 丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚)；5，5' _(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚)； 5,5' _(乙烯-1，2-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚)；4，4' -( 丁-2-烯-2， 3-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚)；5，5' -( 丁-2-烯-2，3-二基)双(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；5，5' _(己-3-烯-3，4_ 二基)双吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；5，5' _(乙烯-1，2-二基)双(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；4，4' -( 丁-2-烯-2， 3-二基)双吡咯烷-I-基甲基)苯酚)；4，4' _(己-3-烯-3，4-二基)双O-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；5，5' -( 丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(( 二异丙基氨基)甲基)苯酚)；5，5' _(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(( 二异丙基氨基)甲基)苯酚)；5，5'-(乙烯-1，2-二基)双(2-(( 二异丙基氨基)甲基)苯酚)；4，4' -( 丁-2-烯-2，3-二基)双 (2-(( 二异丙基氨基)甲基)苯酚)；4，4' -( 丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(( 二异丙基氨基)甲基)苯酚)；4，4' _(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(( 二异丙基氨基)甲基)苯酚)； 4,4' _(乙烯-1，2-二基)双(2-(( 二异丙基氨基)甲基)苯酚)；5，5' -( 丁-2-烯-2，3-二基)双咪唑-1-基)甲基)苯酚)；5，5'-(己-3-烯-3，4-二基)双 (2-((1!1-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；5，5'-(乙烯-1，2-二基)双((1H-咪唑-1-基) 甲基)苯酚)；4，4' -( 丁-2-烯-2，3-二基)双咪唑-1-基)甲基)苯酚)；4， 4' _(己-3-烯-3，4-二基)双咪唑-1-基)甲基)苯酚)；4，4'-(乙烯_1，2_二基)双咪唑-1-基)甲基)苯酚)；5，5' _(己-3-烯-3，4-二基)双(2_(( 二甲基氨基)甲基)苯酚)；4，4' _(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(( 二甲基氨基)甲基)苯酚)；4，4' _(乙烯-1，2-二基)双0-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；4，4' _(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；4，4' _(乙烯-1，2-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚)；及4，4' _(乙烯-1，2-二基)双吡咯烷-1-基甲基)苯酚)； 或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。
27.如权利要求18所述的方法，其中权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、 酯、水合物或溶剂合物对受试者以约0. 001mg/Kg/天至约200mg/Kg/天的剂量给药。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物对受试者以约0. lmg/Kg/天至约10mg/Kg/天的剂量给药。
29.如权利要求观所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物对受试者以约lmg/Kg/天的剂量给药。
30.一种在受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括对受试者施用有效量的如权利要求1所述的化合物。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述癌症选自白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和实体瘤。
32.如权利要求30所述的方法，其中所述癌症选自慢性髓细胞白血病(CML)、急性髓细胞白血病(AML)和急性早幼粒细胞性白血病(APL)。
33.一种用于减少Jak2依赖性细胞生长的方法，所述方法包括使细胞与Jak-2抑制剂接触，其中所述抑制剂是权利要求1所述的化合物。
34.一种在鉴定为需要治疗的受试者中抑制Jak2的方法，所述方法包括对受试者施用权利要求1所述的化合物，以使Jak2在受试者中受到抑制。
35.一种在受试者中治疗血液疾病或病症的方法，所述方法包括对受试者施用有效量的权利要求1所述的化合物。
36.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物、连同药学上可接受的载体。
37.一种用于在受试者中治疗Jak2相关的疾病或病症的试剂盒，所述试剂盒包括权利要求1所述的化合物、以及用于治疗所述疾病或病症的说明书。
38.如权利要求36所述的试剂盒，其中所述疾病或病症选自癌症、血液病症和心脏病症。
39.一种式(III)的化合物、或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物
40.如权利要求1所述的化合物，其选自基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚)； 3-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚) 3-二基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯酚) 3-二基)双(2-(( 二甲基氨基)甲基)苯酚)1) (Z)和(E)--4,4'_(乙烯_1,2-2) (Z)和(E)--4,4'_( 丁-2-烯-3) (Z)和(E)--5,5'_( 丁-2-烯-4) (Z)和(E)--5,5'_( 丁-2-烯-5) (Z)和(E)--5,5'_(乙烯_1,2-6) (Z)和(E)--5,5'_(乙烯_1,2-7) (Z)和(E)--5,5'_(乙烯_1,2-8) (Z)和(E)--5,5 ‘_( 丁-2-烯酚)· 2HC1 ；9) (Z)和(E)--5,5 ‘_( 丁-2-烯酚)· 2HC1 ；10) (Z)和(E)-5,5'_(乙烯-1,2-11) (Z)和(E)-5,5'_(乙烯-1,2-{ (2-(( 二甲基氨基)甲基)苯酚)； I O-(哌啶-ι-基甲基)苯酚)； 基)双(2-(( 二乙基氨基)甲基)苯及12)5,5'-(乙烯-1，2-二基)双O-(哌啶-1-基甲基)苯酚)或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。
全文摘要
本公开涉及能够调控Jak2激酶活性的新的化合物、在治疗或预防患有或易患有Jak2介导的疾病或病症的受试者中具有治疗用途的化合物、和使用方法及其组合物。
文档编号A61K31/137GK102395557SQ200980156474
公开日2012年3月28日 申请日期2009年12月9日 优先权日2008年12月9日
发明者G·M·凯西鲁, K·比什特, P·P·塞耶斯奇 申请人:佛罗里达大学研究基金会公司, 南佛罗里达大学