专利名称：包含具有低水溶解度的活性物质的组合物的制作方法
包含具有低水溶解度的活性物 质的组合物本发明旨在提供适合于活性成分(缩写为“PA”，prinCipe(S)aCtif(S))，尤其是具有低水溶解度的活性成分的配制的组合物。本发明还旨在提供对于一般而言增加任何活性成分的水溶解来说有效的配制方式。如下面所描述的，许多可能为治疗性、预防性或美容性的活性物质可能从估计为不足的水溶解度来看在配制方面产生问题。特别地，以与通过口服途径的施用相容的形式来配制低水溶性活性物质经证实是非常困难的，所述口服途径是对于施用活性物质来说特别受到好评的途径，尤其是在其对于患者而言的舒适性和其与多种多样的配制剂的相容性方面。因此，生物药物分类的2类或4类活性成分总的来说具有被其低溶解度所限制的口服生物利用率。特别地，广泛用于肿瘤治疗的紫杉醇(一种天然的紫杉烷)是这类低水溶性活性物质的代表。该化合物的非常低的溶解度(小于1 μ g/ml)致使其配制变得困难。在这种背景下，开发使得能够增加活性成分的水溶解度的添加剂具有重大的益处。理想地，增溶添加剂应当具有几个基本的特点。首先，由于明显的原因，它应当具有高的增溶能力。因此，必需的是，该聚合物使足够大的量的PA溶解。这具有两个优点。该能力使得能够最小化添加剂的量，这对于在肠胃外形式的情况下的耐受性可以是关键性的。此外，高溶解度允许使得单位剂量在患者中可容易地施用，不论其通过口服途径还是通过肠胃外途径。此外，如此的增溶添加剂以及被选定用于与所考虑的活性成分相结合的配制方案不应当使活性物质降解。因此，活性物质和增溶添加剂的不同配制步骤不导致活性物质的部分降解是决定性的。潜在的降解可以例如在温度升高时，通过使用表面活性剂，通过使活性物质与有机溶剂相接触，或由于高剪切力而产生。然而，某些活性物质，特别是肽和蛋白质，对这类降解方式特别敏感。因此，特别重要的是，可以在不需要过高温度、表面活性剂和有机溶剂的水性方法中使用增溶添加剂。另一方面，有利的是，具有增溶添加剂的活性物质制剂具有低的粘度。因此，对于用于肠胃外施用的活性成分，包含活性物质和增溶剂的悬浮液的粘度应当足够低以便允许通过小直径的针头(例如27至31号的针头)容易地进行注射。实际上，甚至在口服施用包含在片剂中的PA的情况下，使活性物质增溶的悬浮液的低粘度对于制备微颗粒、片剂或任何其他本领域技术人员已知的药物剂型的步骤来说仍是决定性的优点。该低粘度要求是特别强制的，因为它限制了增溶添加剂的可接受的量并且排除了非常水溶性的但具有高粘度的高分子质量聚合物类型的添加剂的使用。最后，从肠胃外施用的角度来看，希望的是，增溶添加剂是完全耐受的并且快速 (即在几天至几周的时间范围内)降解。还优选的是，该添加剂的量是尽可能受限的。允许活性成分以足够高的浓度溶解并且同时符合前面所概括的所有标准的增溶添加剂的开发是棘手的，并且就本发明人所知，至今尚未达到。已经提出了数种备选方法来用于尝试弥补低水溶性活性物质的生物利用率不足。其中，一个特别令人感兴趣的备选办法使用胶束溶液。如此，知晓由两亲性共聚物(例如 PLGA-PEG 二嵌段共聚物)形成的聚合物胶束。在该配制方式中，将活性成分溶解在胶束的 PLGA疏水核心中。
然而，该方法尤其具有两个限制一方面，中等可溶的PA例如具有中等溶解度的肽可以难以溶解在疏水核心中，和另一方面，纳米颗粒的制备方法包含将PLGA溶解在疏水溶剂中的步骤，这是对于某些脆弱的PA来说应当避免的步骤。准确地，本发明旨在提供从具有低水溶解度的活性物质来看特别有利的新型组合物，在它们使得能够对于前述所有要求给予满足的情况下。因此，根据其第一个方面，本发明涉及组合物，其包含至少一种具有低水溶解度 (特别是小于ig/ι纯水)的活性物质，所述活性物质在该组合物中以与纳米颗粒非共价地相结合的形式存在，所述纳米颗粒由至少一种下面所定义的式(I)的聚合物POM或其药学上可接受的盐形成，并且其中所述活性物质按照至少5 μ mol/g聚合物POM而存在。根据其另一个方面，组合物，其包含至少一种具有中等水溶解度(特别是lg/Ι至 30g/l纯水)的活性物质，所述活性物质在该组合物中以与纳米颗粒非共价地相结合的形式存在，所述纳米颗粒由至少一种下面所定义式(I)的聚合物POM或其药学上可接受的盐形成，并且其中所述活性物质按照至少5 μ mol/g聚合物POM而存在。根据其另一个方面，本发明还涉及与活性物质非共价地相结合的、如前面所定义的至少一种聚合物POM的纳米颗粒用于增加所述活性物质的水溶解的用途。有利地，本发明的组合物使得能够将所考虑的活性物质溶解成具有低粘度的、稳定的、可容易地操作的和/或通过小直径针头可注射的液体形式。此外，它还具有这样的优点是生物相容的；并且为了使用，不需要变性配制的步骤，不需要使用有机溶剂或表面活性剂。的确，已经提出将聚合物的纳米颗粒作为各种活性物质的通过肠胃外途径的施用方式。因此，在Flamel Technologies公司的文献W096/29991和WO 03/104303中提出了包含疏水基团和亲水基团的共聚氨基酸的纳米颗粒。更特别地，文献WO 03/104303公开了包含天冬氨酸类残基和/或谷氨酸类残基的聚氨基酸类型的聚合物，其中这些残基中的至少一部分包含至少一个α-生育酚基序。这些“疏水的经修饰的”同聚氨基酸在水中自发地形成纳米颗粒的胶态悬浮体，所述纳米颗粒能够在PH 7. 4的水性悬浮液中容易地与至少一种活性蛋白质相结合。至于申请WO 2005/051416，它提供了可生物降解的聚氨基酸，其可转变为运载用胶态纳米颗粒或微颗粒，所述纳米颗粒或微颗粒能够与活性成分可逆地相结合和确保所述活性成分的延长的释放。然而，这些文献丝毫没有涉及某些活性物质所存在的水溶解度不足的问题。而且， 它们的教导不能指导本领域技术人员去选择特殊的聚合物结构以回答该问题。因此，本发明尤其由于本发明人的下述发现而产生，即携带疏水基团的特定两亲性聚合物(尤其是携带悬挂型维生素E基序的聚谷氨酸盐家族的那些)的增溶能力，异乎寻常地取决于疏水基团的取代度。更准确地，本发明人注意到，增溶能力不与由聚合物所携带的疏水基团的比率成正比。增溶能力首先随疏水基团的比率而快速增加，然后到达平台， 甚至穿过最大值，然后缓慢下降。不希望被该理论所束缚，可以假定增溶能力由于一方面疏水基团的丰富和另一方面它们的可接近性之间的折衷而产生。
如前面所指出的，增溶能力并不是为了允许最佳施用而考虑的唯一参数。因此，本发明人此外还注意到，为了降低悬浮液的粘度，恰当的是增加疏水基团的比例和优先考虑低聚合度。在此再一次地，不希望被该理论所束缚，可以假定被疏水基团高度取代的小尺寸的聚合物自动结合成具有更大密度的颗粒。因此，本发明人发现，可能大大地改善活性成分，特别是低或中等水溶性 的活性物质的水溶解，以达到所溶解的活性成分的足够的浓度，以便尤其是允许它们以对于患者而言可接受的大小的单位剂量进行施用，这通过使用至少一种后面所定义的式(I)的聚合物 POM的纳米颗粒来达到，所述聚合物POM特别地具有25至250，更特别地40至100的聚合度，和从4至25摩尔％，甚至从5至22摩尔％变动的疏水基团的接枝率。有利地，根据本发明所考虑的制剂此外还可以能够确保该活性物质的按照时间而调节的释放特性。在本发明的一个优选的实施方案中，本发明人发现，有利地，聚合物的聚合度应当为25至100，并且疏水基团的接枝率应当为5至25%。不希望被该理论所束缚，看起来过低的聚合度不允许容易地控制疏水基团接枝物的数目/链。相反地，过大的聚合度，特别是严格地大于100的聚合度，导致得到其粘度变得很大(甚至对于有限的浓度而言)的胶态悬浮液，这对于产品的肠胃外施用来说应当是避免的。关于接枝率，本发明人的功劳是注意到，当它从5至25%变动时，这样的比率使得能够达到相应的聚合物POM的最佳增溶能力。因此，本发明人注意到，过大的接枝率，特别是严格地大于25%，甚至大于22%的接枝率，导致得到在6.0至7. 2的pH范围(这是最经常用于药物剂型的pH范围)内具有有限的胶态稳定性的聚合物POM的纳米颗粒。活性成分如前面所提及的，一般地，本发明旨在以足够的浓度溶解具有低或中等水溶解度的活性物质，和/或增加活性成分的水溶解。因此，本发明对于低水溶性活性物质而言显得十分特别有利。在本发明的范围内，具有低水溶解度的活性物质为具有在纯水中的小于lg/Ι，尤其是小于0. lg/Ι的溶解度的化合物，所述溶解度是在环境温度，即大约25°C下测量的。在本发明的范围内，纯水为具有接近中性的pH(pH 5至pH 8)并且没有本领域技术人员已知的任何其他增溶化合物(例如表面活性剂或聚合物(PVP，PEG))的水。有利地，根据本发明所考虑的活性成分为具有生物学活性并且可以向动物或人生物体进行施用的化合物。根据实施方案的一个变化形式，这些活性成分是非肽性的。通常，根据本发明的活性物质可以是具有治疗、美容、预防或成像益处的任何分子。有利地，根据本发明的活性物质为小尺寸的活性物质。“小尺寸的活性物质”是指具有小于2000Da，特别地小于IOOODa的质量的有机分子。
因此，在药学领域中，根据本发明的具有低水溶解度的活性物质可以尤其选自抗癌剂、抗真菌剂、类固醇、抗炎剂、性激素、免疫抑制剂、抗病毒剂、麻醉剂、止吐药和抗组胺剂。更特别地，作为具有低水溶解度的特定活性物质的代表，可以提及紫杉烷衍生物例如紫杉醇、硝苯地平、卡维地洛、喜树碱、多柔比星、顺钼、5-氟尿嘧啶、环孢菌素A、PSC 833、两性霉素B、伊曲康唑、酮康唑、倍他米松、吲哚美辛、睾酮、雌二醇、地塞米松、泼尼松龙、曲安奈德、制霉菌素、地西泮、胺碘酮、维拉帕米、辛伐他汀、雷帕霉素和依托泊苷。
根据一个特别的实施方案。根据本发明所考虑的活性物质为具有治疗益处的活性物质。根据另一个特别的实施方案，所述活性物质可以选自紫杉醇、卡维地洛碱、辛伐他汀、硝苯地平、酮康唑和环孢菌素-A。根据本发明的一个实施方案，所述活性物质可以是具有中等水溶解度的分子，其溶解度可以通过根据本发明的组合物而增加。“具有中等水溶解度的分子”是指这样的分子，所述分子在纯水中的溶解度为 l-30g/l纯水，特别地2-20g/l纯水，该溶解度是如前所示在环境温度下测量的。作为其溶解度可被增加的根据本发明的活性物质的举例说明而非限制，可以尤其提及〇蛋白质或糖蛋白，尤其是白细胞介素、促红细胞生成素或细胞因子，〇与一个或多个聚烷撑二醇链[优选地，聚乙二醇(PEG) :“PEG化的蛋白质”]相连接的蛋白质；〇月太；〇多糖；〇脂多糖；〇寡核苷酸，多核苷酸；〇及其混合物。根据本发明，所述活性成分按照至少5 μ mol/g聚合物Ρ0Μ，更特别地按照至少 10 μ mol/g POM,更特别地按照至少20 μ mol/g POM,和更加特别地按照至少100 μ mol/g POM而存在于本发明的组合物中。纳米颗粒如前面所描述的活性成分至少部分地以与纳米颗粒非共价地相结合的形式存在于根据本发明的组合物中，所述纳米颗粒由至少一种下述式(I)的聚合物POM或其药学上可接受的盐形成
权利要求
1.组合物，其包含至少一种具有小于ig/ι纯水的低水溶解度的活性物质，所述活性物质在该组合物中以与纳米颗粒非共价地相结合的形式存在，所述纳米颗粒由至少一种下述式(I)的聚合物POM或其药学上可接受的盐形成
2.组合物，其包含至少一种具有lg/Ι至30g/l纯水的中等水溶解度的活性物质，所述活性物质在该组合物中以与纳米颗粒非共价地相结合的形式存在，所述纳米颗粒由至少一种下述式(I)的聚合物POM或其药学上可接受的盐形成
3.根据权利要求1或2的组合物，其中所述疏水基团中的至少一个，优选地所有所述疏水基团表现为生育酚基氧基。
4.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述聚合物POM具有下述式(II)或者为其药学上可接受的盐，
5.根据前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于，所述POM另外还携带至少一个与谷氨酸盐单元相连的聚烷撑二醇类型的接枝物。
6.根据前一项权利要求的组合物，其中所述聚烷撑二醇为聚乙二醇，并且更特别地以 1至30%的聚乙二醇接枝摩尔百分比进行使用。
7.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中纳米颗粒的尺寸从1至lOOOnm，特别地从5至500nm，尤其是从10至300nm，和更特别地从10至IOOnm变动。
8.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述活性物质具有小于2000Da的质量。
9.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述活性物质是非肽性的。
10.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述活性物质为具有治疗、美容、预防或成像益处的分子。
11.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述活性物质为治疗活性物质，并且尤其是选自紫杉醇、卡维地洛碱、辛伐他汀、硝苯地平、酮康唑和环孢菌素-A。
12.根据前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物能够确保所述活性物质的按照时间而调节的释放特性。
13.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述纳米颗粒聚结成微颗粒的形式。
14.根据权利要求1至12中任一项的组合物，其中以经支持的形式来使用与所述活性成分非共价地相结合的所述纳米颗粒。
15.根据权利要求1至12中任一项的组合物，其中以微颗粒的形式来使用所述纳米颗粒，所述微颗粒具有包含所述纳米颗粒的核心和至少一个决定所述活性成分的按照PH而调节的释放特性的包衣层，所述包衣层由包含至少一种聚合物A以及与之相联合的至少一种疏水化合物B的材料形成，所述聚合物A具有包括在5至7的pH范围内的溶解pH值。
16.根据前一项权利要求的组合物，其中所述聚合物A选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，纤维素衍生物例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，紫胶，聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯及其混合物。
17.根据权利要求15或16的组合物，其中与所述活性成分相结合的纳米颗粒的包衣包含相对于其总重量而言25至90重量％，尤其是30重量％至80重量％，特别地35重量％ 至70重量％，甚至40至60重量％的聚合物A。
18.根据权利要求15至17中任一项的组合物，其中所述疏水化合物B选自固体状态的结晶产物，其具有Tfb彡40°C，优选地Tfb彡50°C，和更优选地40°C ( Tfb ( 90°C的熔化温度。
19.根据前一项权利要求的组合物，其中所述化合物B选自-植物蜡；-呈现为单独的或彼此相混合的形式的氢化植物油，其优选地选自氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化棕榈油；-甘油和至少一种脂肪酸的单酯和/或二酯和/或三酯，其呈现为单独的形式，所述脂肪酸优选地为山嵛酸；-及其混合物。
20.根据权利要求15至17中任一项的组合物，其中所述化合物B是在胃肠液中不溶的聚合物。
21.根据前一项权利要求的组合物，其中所述化合物B选自-纤维素的非水溶性衍生物，更特别地，乙酸丁酸纤维素、乙酸纤维素，-(甲基)丙烯酸系(共)聚合物的非水溶性衍生物，更特别地，铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物，“A”型或“B”型的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯的共聚物，和聚(甲基)丙烯酸的酯。
22.根据权利要求13至21中任一项的组合物，其中微颗粒的尺寸小于2000μ m，特别地从100至1000 μ m,特别地从100至800 μ m,和尤其是从100至500 μ m变动。
23.根据前述权利要求中任一项的组合物，其包含至少两种类型的纳米颗粒，所述纳米颗粒在活性成分和/或与所述活性成分相结合的POM的性质方面相异。
24.根据权利要求13至23中任一项的组合物，其同时具有至少两种类型的微颗粒，所述微颗粒在其包衣层和/或其所包括的活性成分的性质方面相互不同。
25.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中以粉末、悬浮液的状态，或者以片剂或明胶胶囊的形式来配制所述组合物。
26.根据前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于，所述组合物用于制备药物。
27.根据权利要求13至26中任一项的组合物，其适宜于在第一阶段释放与聚合物POM 的纳米颗粒相结合的活性成分，然后在第二阶段从所述纳米颗粒上解离下活性成分。
28.与活性物质非共价地相结合的、根据权利要求1至7和13至24中任一项所定义的至少一种聚合物POM的纳米颗粒用于增加所述活性物质的水溶解的用途。
全文摘要
本发明涉及组合物，其包含至少一种具有低水溶解度的活性物质，所述活性物质在该组合物中以与由至少一种式(I)的聚合物POM形成的纳米颗粒非共价地相结合的形式存在，并且其中所述活性物质按照至少5μmol/g POM而存在。此外，本发明还旨在与活性物质非共价地相结合的此类纳米颗粒用于增加所述活性物质的水溶解的用途。
文档编号A61K9/51GK102316859SQ200980156523
公开日2012年1月11日 申请日期2009年12月18日 优先权日2008年12月31日
发明者G·伯利群, O·布雷内, R·乔达, R·梅路易克斯, Y-P·陈 申请人:弗拉梅技术公司