专利名称：茚满基化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有钙感应受体(CaSR，下文简称为钙受体)拮抗活性的化合物。
背景技术：
骨骼已知为动态器官，其通过持续地重复形成和吸收而实现骨重建以为了骨骼本身的形态变化或为了保持血液中的钙浓度。在正常骨骼中，通过造骨细胞的骨生成和通过破骨细胞的骨吸收具有平衡关系，从而保持恒定状态的骨质量。然而，当骨生成和骨吸收之间的平衡关系被破坏时，引起诸如骨质疏松症的代谢性骨疾病(非专利文献1和2)。已报道了作为骨代谢调节因子的许多类型的全身激素或局部细胞因子，且骨生成和骨维持由这些因子之间的相互作用进行管理(非专利文献1和幻。骨质疏松症的发生广泛被认为是骨组织中的与年龄相关的变化。然而，由于骨质疏松症的发作机理涉及许多方面，包括降低的性激素分泌或其受体中的异常、局部骨中细胞因子表达的变化、衰老基因表达，和破骨细胞或造骨细胞的变异或受损功能等，难以将其理解为随衰老而发生的简单的生理现象。主要的骨质疏松症主要分为由于降低的雌性激素分泌而导致的绝经后骨质疏松症以及由于衰老而导致的高龄骨质疏松症。为了发作机理的说明和其治疗剂的开发，骨吸收和骨生成的调节机理的基础研究的发展是重要的。破骨细胞为源自造血干细胞的多核细胞，通过将氯离子和氢离子释放至它们结合至骨头的侧面，它们酸化细胞与骨头的粘合侧之间的裂缝，并同时分泌作为酸性蛋白酶的组织细胞酶K(非专利文献4)。作为结果，导致骨基质蛋白质和磷酸钙的降解，从而产生钙补充至血液。健康哺乳动物的血清钙浓度严格保持在约9-10mg/dl (约2. 5mM)(即钙稳态)。甲状旁腺素(PTH)为在保持钙稳态中起到关键作用的激素，当血液中的Ca2+浓度减少时，PTH 从甲状旁腺分泌立即提高。在骨骼中，分泌的PTH通过促进骨吸收而相应地将Ca2+补充至血液，在肾脏中，分泌的PTH促进Ca2+再吸收至远曲小管，由此起到增加血液中Ca2+浓度的作用。由于已知当将PTH间歇给药至人类或动物时，其可增加骨质量，因此已将PTH作为骨质疏松症的治疗剂而进行临床应用。此外，根据动物试验，已报道通过将牛ΡΤΗ(1-84) 连续给药至以去除甲状腺/甲状旁腺的大鼠，股骨松质骨的骨生成和骨吸收均得以提高， 因此导致骨质量的实际减小。然而，其皮下间歇给药不导致骨吸收的提高，而仅导致骨生成的提高，从而导致骨质量的增加(非专利文献幻。此外，当自卵巢切除4周起将人类 PTH(1-34)间歇给药至大鼠15周时，在开始给药之后第5周至第10周的时间过程中观察到骨生成的提高和骨吸收的抑制，显示了约两倍于假手术组的骨质量的增加的骨质量(非专利文献6)。该报道表明PTH不仅防止骨质疏松症模型中骨质量的减小，甚至在已遭受骨质量的显著减小的动物中还具有骨质量恢复效果。尽管PTH制剂为用于骨质疏松症的治疗剂，根据遭受绝经后骨质疏松症的患者的临床试验，其显示了已证实的降低骨折率的显著效果，但作为生物制剂，它们也具有缺点。特别地，注射已作为给药方式采用，因此存在患者可能遭受与此相关的疼痛的问题。因此， 期待可间歇提高血液中的PTH浓度并可口服给药的药物制剂的开发。钙受体为主要在甲状旁腺细胞中表达的G蛋白偶联受体，其通过感应血液中的 Ca2+浓度而调节PTH分泌(非专利文献7)。人类钙受体由1，078个氨基酸组成，经报道，人类钙受体在肾脏、甲状腺C细胞、大脑、骨髓细胞等中，以及在甲状旁腺中表达。通过作为配体结合Ca2+，钙受体通过偶联至G蛋白质而活化磷脂酶C，导致肌醇三磷酸的产生和细胞内 Ca2+浓度的增加，并因此抑制PTH的分泌(非专利文献8)。因此，预期抑制钙受体的活化的药物试剂(即拮抗钙受体的药物试剂)促进PTH从甲状旁腺细胞分泌，并增加生物体血液中的PTH浓度。就此而言，若血液PTH浓度的增加为短暂的而不是连续的，则预期获得与通过PTH的间歇给药而提供的效果相同的骨质量增加效果。同时，作为含茚满基的混合物，专利文献1中公开的化合物是已知的。然而，尽管因为它们含茚满基而与本发明的化合物类似，它们另一端的结构等是不同的。引文列表非专利文献非专利文献1 Endocrinological Review, (1992) 13，ρ 66-80非专利文献2 Principles of Bone Biology,Academic Press,New York, (1996) ρ 87-102非专利文献3 Endocrinological Review, (1996) 17，ρ 308-332非专利文献4 :American Journal of Physiology, (1991)260, C1315-C1324非专利文献5 Endocrinology，1982，110,506-512非专利文献6 Endocrinology，1993，132,823-831非专禾丨J 文献 7 Brown, Ε. Μ. , " Homeostatic mechanisms regulating extracellular and intracellular calcium metabolism in the parathyroids" , (US), Raven press,1994,19非专利文献8 :Nature，1993，366，575-580专利文献专利文献1 :W0 2004/047751 (US 2006058391)
发明内容
本发明待解决的问题本发明的一个目的是提供新型低分子化合物，其显示对钙受体的拮抗活性，并且是高度安全且可口服给药的。解决问题的方法预期抑制钙受体的活化的药物制剂(即拮抗钙受体的药物制剂)促进PTH从甲状旁腺细胞分泌，由此导致生物体中血液PTH浓度的增加。就此而言，若血液PTH浓度的增加为短暂的而不是连续的，则预期获得与通过PTH的间歇给药而提供的效果相同的骨质量增加效果。本发明的茚满基化合物为具有钙受体拮抗活性的化合物。表述“具有钙受体拮抗活性”意指由细胞外Ca2+引起的一种或多种钙受体活性被抑制。
权利要求
1.一种具有下式(I)的化合物或其药物可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R1表示氢原子或甲基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R2a和R2b彼此相同或不同，并表示氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R3a和R3b,彼此相同或不同，代表氢原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R4和R5代表甲基。
6.根据权利要求1至4任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R4和R5代表亚乙基。
7.根据权利要求1至6任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中m为O或1。
8.根据权利要求1至6任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中m为2-4。
9.根据权利要求1至8任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中A为单键。
10.根据权利要求1至9任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中D为单键。
11.根据权利要求1至10任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中Z为羧基。
12.根据权利要求1至11任一项所述的化合物或其药物可接受的盐，其中R6代表甲基或乙基。
13.选自如下化合物组的化合物或其药物可接受的盐3-{2- [ (IR)-1-{(2R) -3- {[1- O，3- 二氢-IH-茚 _2_ 基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2_羟丙基]氧基}乙基]苯基}丙酸，4-{2- [ (IR)-1-{(2R) -3- {[1- O，3- 二氢-IH-茚 _2_ 基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2_羟丙基]氧基}乙基]苯基} 丁酸，2’ -[(lR)-l-{(2R)-3-{[l-(2,3- 二氢-IH-茚-2-基)_2_ 甲基丙烷 _2_ 基]氨基}-2-羟丙基]氧基}乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，3- {2- [ (IR)-1-{(2R) -3- {[1- O，3- 二氢-IH-茚 _2_ 基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基} -2-羟丙基]氧基}乙基]-6-甲基苯基}丙酸，3- {2- [ (IR)-1-{(2R) -3- {[1- O，3- 二氢-IH-茚 _2_ 基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基} -2-羟丙基]氧基}乙基]-5-甲基苯基}丙酸，3- {2- [ (IR)-1-{(2R) -3- {[1- O，3- 二氢-IH-茚 _2_ 基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基} -2-羟丙基]氧基}乙基]-4-甲基苯基}丙酸，3- {2- [ (IR)-1-{(2R) -3- {[1- O，3- 二氢-IH-茚 _2_ 基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基} -2-羟丙基]氧基}乙基]-6-氟苯基}丙酸，3- {2- [ (IR)-1-{(2R) -3- {[1- O，3- 二氢-IH-茚 _2_ 基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基} -2-羟丙基]氧基}乙基]-5-氟苯基}丙酸，3- {2- [ (IR)-1-{(2R) -3- {[1- O，3- 二氢-IH-茚 _2_ 基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基} -2-羟丙基]氧基}乙基]-4-氟苯基}丙酸，3- {2- [ (IR)-1-{(2R) -3- {[1- O，3- 二氢-IH-茚 _2_ 基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2_羟丙基]氧基}乙基]-6-(三氟甲基)苯基}丙酸，3- {2- [ (IR)-1-{[ (2R) -3- {[1- (2，3- 二氢-IH-茚 _2_ 基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2_羟丙基]氧基}乙基]-5-(三氟甲基)苯基}丙酸，2' -[(lR)-l-{[(2R)-3-{[l-(2，3-二氢-IH-茚-2-基甲基)环丙基]氨基}_2_ 羟丙基]氧基}乙基]-3-甲基联苯基-4-羧酸，5-{2- [ (IR)-1-{[ (2R) -3- {[1- (2，3- 二氢-IH-茚 _2_ 基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基}-2_羟丙基]氧基}乙基]苯基}戊酸，3-{2-[(IR)-I-{[(2R)-3-{[1-(2，3-二氢-IH-茚-2-基甲基)环丙基]氨基}_2_ 羟丙基]氧基}乙基]苯基}丙酸，3- {2- [ (IR)-1-{[ (2R) -3- {[1- (2，3- 二氢-IH-茚 _2_ 基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基} -2-羟丙基]氧基}乙基]-6-甲基苯基}丙酸，3- {2- [ (IR)-1-{[ (2R) -3- {[1- (2，3- 二氢-IH-茚 _2_ 基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基} -2-羟丙基]氧基}乙基]-5-氟苯基}丙酸，3- {2- [ (IR)-1-{[ (2R) -3- {[1- (2，3- 二氢-IH-茚 _2_ 基)-2-甲基丙烷-2-基]氨基} -2-羟丙基]氧基}乙基]-6-氟苯基}丙酸，3- {2-氯-6- [ (IR)-1-{[ (2R) -3- {[1-(2,3- 二氢-IH-茚 _2_ 基)-2-甲基丙烷 _2_ 基] 氨基}-2_羟丙基]氧基}乙基]苯基}丙酸，3- {2- [ (IR) -1- {[ (2R) -3- {[2- (2, 3- 二氢-IH-茚-2-基)-1，1- 二甲基乙基]氨基} -2-羟丙基]氧基}丙基]-6-甲氧基苯基}丙酸，3- {2- [ (IR) -1- {[ (2R) -3- {[2- (2, 3- 二氢-IH-茚-2-基)-1，1- 二甲基乙基]氨基} -2-羟丙基]氧基}乙基]-6-乙氧基苯基}丙酸，3-{2-[(m)-l-{K2R)-3-{[2-(2，3-二氢-IH-茚-2-基)-1，1_ 二甲基乙基]氨基} -2-羟丙基]氧基}乙基]-4-氟-6-甲氧基苯基}丙酸
14.根据权利要求1至13任一项所述的化合物或其药物可接受的盐用作钙受体拮抗剂的用途。
15.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至13任一项所述的化合物或其药物可接受的盐作为有效组分。
16.如权利要求15所述的药物组合物用作钙受体拮抗剂的用途。
17.如权利要求15所述的药物组合物用于治疗或预防与异常骨或矿物质稳态相关的疾病的用途。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述与异常骨或矿物质稳态相关的疾病为甲状旁腺功能减退症、骨肉瘤、牙周炎、骨折愈合、变形性关节炎、风湿性关节炎、佩吉特氏病、与恶性肿瘤和骨折愈合相关的体液高钙学综合症，或骨质疏松症。
19.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述与异常骨或矿物质稳态下相关的疾病为骨质疏松症。
20.一种提高骨代谢的方法，其特征在于将有效量的如权利要求15所述的药物组合物给药至哺乳动物。
21.一种预防或治疗骨质疏松症的方法，其特征在于将有效量的如权利要求15所述的药物组合物给药至哺乳动物。
全文摘要
待解决的问题是提供新型低分子化合物，该化合物显示钙受体拮抗活性，并且是高度安全且可口服给药的。提供具有式(I)的化合物或其药物可接受的盐作为解决所述问题的方法。[在式中，每个取代基团如下定义。A单键等；D单键等；R2a和R2b彼此相同或不同，氢原子、卤素原子等；R3a和R3b彼此相同或不同，氢原子、卤素原子等；R4和R5彼此相同或不同，氢原子、卤素原子等；R6甲基、乙基等；m0-6的整数等；Z羧基等]。
文档编号A61K31/195GK102307847SQ20098015649
公开日2012年1月4日 申请日期2009年12月22日 优先权日2008年12月24日
发明者中尾彰, 五反田建德, 平野慎平, 昼间由晴, 椎木刚史, 青木一真 申请人:第一三共株式会社