专利名称：一种妥曲珠利可溶性粉的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种妥曲珠利可溶性粉的制备方法，属于兽药制剂领域。
背景技术：
妥曲珠利(Toltrazuril)属于三嗪酮类生物，是德国拜耳公司开发的抗球虫药 物，由于生物半衰期长，可有效杀灭包括球虫在内的多种原虫，毒性低，不易产生耐药性，被 广泛用于鸡、兔、鸽、仔猪等畜禽的球虫感染治疗，上市的产品以粉剂和溶液剂居多。妥曲珠 利难溶于水，采用现有工艺制备的粉剂难以明显提高妥曲珠利的溶解性，在临床应用上效 果不理想，另外其稳定性不好，易变色和出现沉淀，贮藏条件也很苛刻，其疗效也比较差，在 使用上受到极大的限制。 固体分散体(SD)是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在 的分散系统，主要用于加速和增加难溶性药物的溶出，提高其生物利用度。该技术在医药制 剂中广泛应用，国内兽药制剂起步比较晚，目前很少应用。因此，在兽医临床上大力推广应 用固体分散体方法制备可溶性粉，对于提高我国兽药制剂水平具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是弥补现有妥曲珠利可溶性粉制备技术的不足，提供一种溶解度
高、稳定性好、应用面广的妥曲珠利可溶性粉的制备方法。 本发明的目的是这样实现的 —种妥曲珠利可溶性粉的制备方法，该方法是以妥曲珠利为主药，聚乙二醇和 L-精氨酸为辅料，它们分别占三种物质总重量的百分比为妥曲珠利9.0 11.0%、聚乙二 醇60. 0 70. 0%、余量为L-精氨酸，采用以下工艺制备将聚乙二醇于80 IO(TC熔化， 然后将妥曲珠利溶解于该聚乙二醇中，再加入L-精氨酸搅拌均匀后，将混合物降温使其 固化，室温下干燥，粉碎，过筛，即得到妥曲珠利可溶性粉；所述聚乙二醇为聚乙二醇4000、 6000、8000或10000。 所述妥曲珠利、聚乙二醇和L-精氨酸分别占三种物质总重量的百分比为妥曲珠 利10. 0%、聚乙二醇65. 0%和L-精氨酸25. 0%。 本发明中聚乙二醇是作为固体分散物的载体，优选聚乙二醇6000、8000或10000， 使所得妥曲珠利可溶性粉在水中的溶解度较高，最优选择为聚乙二醇6000，使企业生产成 本与选用聚乙二醇8000或10000相比更低。
上述制备方法中最好是将混合物降温至-io ot:下使其固化，在此温度下固化
速度较快，减少了固化物的吸湿。 由上述技术方案可知，本发明方法是以妥曲珠利作为主料，聚二乙醇(聚乙二醇 4000、6000、8000或10000)和L-精氨酸作为辅料，使妥曲珠利分散在聚乙二醇中，再加入 L-精氨酸可起到调节体系酸碱度的作用，然后将混合物降温使其固化，室温下干燥，粉碎， 过筛，最终得到妥曲珠利可溶性粉的固体分散技术。采用本发明方法能明显提高妥曲珠利
3在水中的溶解度，溶解迅速，使用方便，应用前景更加广泛；另外，与将妥曲珠利分散在液体 载体中的方法相比，本发明方法可有效地提高体系的稳定性，不容易出现沉淀或变色；从健 康角度来看，所采用的辅料无毒，动物使用后残留低，对人体也无危害，具有安全环保的特 点。
因此，本发明具有的优点如下 本发明方法简单易行，能显著提高妥曲珠利在水中的溶解度，使制备出的妥曲珠 利可溶性粉稳定好，具有良好的水溶性，方便动物的使用且残留低，具有优异的经济效益和 社会效益。
具体实施例方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不局限于以
下实施例。 实施例1
将60g聚乙二醇4000于8(TC搅拌直至其完全熔化，得到透明状液体，再将9g妥曲 珠利加入液体聚乙二醇4000中搅拌直至妥曲珠利均匀分散。然后将31g L-精氨酸加到上
述混合液中搅拌均匀，再将此混合物迅速降温至ot:使其固化，将固化物室温下干燥后粉碎
过40目筛网，一般过40 60目筛网均可，即得到妥曲珠利可溶性粉。 采用比较法研究本工艺对妥曲珠利在水中的增溶效果，具体方法为取0. 3g本实
施例制备的妥曲珠利可溶性粉加入到25t:的100ml水中搅拌10min，然后静置30min观察，
结果发现妥曲珠利可溶性粉在水中完全溶解无不溶物。由此可计算出纯妥曲珠利在水中的
溶解度至少达到了 270mg/L，而文献报道妥曲珠利的溶解度为0. 4mg/L，因此本实施例制备
的可溶性粉所含的纯妥曲珠利在水中的溶解度至少为文献报道的675倍。 实施例2 将60g聚乙二醇6000于8(TC搅拌直至其完全熔化，得到透明状液体，再将10g妥 曲珠利加入液体聚乙二醇6000中搅拌直至妥曲珠利均匀分散。然后将30g L-精氨酸加到
上述混合液中搅拌均匀，再将此混合物迅速降温至ot:使其固化，将固化物室温下干燥后粉
碎过40目筛网，即得到妥曲珠利可溶性粉。 采用与实施例1相同的方法研究本工艺对妥曲珠利在水中的增溶效果，计算出纯 妥曲珠利在水中的溶解度至少达到了 300mg/L，至少为文献报道的750倍。
实施例3 将65g聚乙二醇6000于IO(TC搅拌直至其完全熔化，得到透明状液体，再将llg妥 曲珠利加入液体聚乙二醇6000中搅拌直至妥曲珠利均匀分散。然后将24g L-精氨酸加到 上述混合液中搅拌均匀，再将此混合物迅速降温至-51:使其固化，将固化物室温下干燥后 粉碎后过40目筛网，即得到妥曲珠利可溶性粉。 采用与实施例1相同的方法研究本工艺对妥曲珠利在水中的增溶效果，计算出纯 妥曲珠利在水中的溶解度至少达到了 330mg/L，至少为文献报道的825倍。
实施例4 将65g聚乙二醇6000于10(TC搅拌直至其完全熔化，得到透明状液体，再将10g妥 曲珠利加入液体聚乙二醇6000中搅拌直至妥曲珠利均匀分散。然后将25g L-精氨酸加到上述的混合液中搅拌均匀，再将此混合物迅速降温至-l(TC使其固化，将固化物室温下干燥 后粉碎过60目筛网，即得到妥曲珠利可溶性粉。 采用与实施例1相同的方法研究本工艺对妥曲珠利在水中的增溶效果，不同之处 在于妥曲珠利可溶性粉的用量为0. 4g，同样发现妥曲珠利可溶性粉在水中完全溶解无不溶 物。计算出纯妥曲珠利在水中的溶解度至少达到了 400mg/L，至少为文献报道的1000倍。
实施例5 将70g聚乙二醇6000于IO(TC搅拌直至其完全熔化，得到透明状液体，再将10g妥 曲珠利加入液体聚乙二醇6000中搅拌直至妥曲珠利均匀分散。然后将20g L-精氨酸加到 上述的混合液中搅拌均匀，再将此混合物迅速降温至-l(TC使其固化，将固化物室温下干燥 后粉碎过60目筛网，即得到妥曲珠利可溶性粉。 采用与实施例1相同的方法研究本工艺对妥曲珠利在水中的增溶效果，同样发现 妥曲珠利可溶性粉在水中完全溶解无不溶物。计算出纯妥曲珠利在水中的溶解度至少达到 了 330mg/L，至少为文献报道的825倍。
实施例6 将70g聚乙二醇8000于IO(TC搅拌直至其完全熔化，得到透明状液体，再将10g妥 曲珠利加入液体聚乙二醇8000中搅拌直至妥曲珠利均匀分散。然后将20g L-精氨酸加到 上述的混合液中搅拌均匀，再将此混合物迅速降温至-l(TC使其固化，将固化物室温下干燥 后粉碎过60目筛网，即得到妥曲珠利可溶性粉。 采用与实施例1相同的方法研究本工艺对妥曲珠利在水中的增溶效果，同样发现 妥曲珠利可溶性粉在水中完全溶解无不溶物。计算出纯妥曲珠利在水中的溶解度至少达到 了 330mg/L，至少为文献报道的825倍。
实施例7 将70g聚乙二醇10000于IO(TC搅拌直至其完全熔化，得到透明状液体，再将10g 妥曲珠利加入液体聚乙二醇10000中搅拌直至妥曲珠利均匀分散。然后将20g L-精氨酸
加到上述的混合液中搅拌均匀，再将此混合物迅速降温至-51:使其固化，将固化物室温下
干燥后粉碎过60目筛网，即得到妥曲珠利可溶性粉。 采用与实施例1相同的方法研究本工艺对妥曲珠利在水中的增溶效果，同样发现 妥曲珠利可溶性粉在水中完全溶解无不溶物。计算出纯妥曲珠利在水中的溶解度至少达到 了 330mg/L，至少为文献报道的825倍。 以上实施例是通过比较法来研究制备工艺对妥曲珠利在水中的增溶效果，由此计 算出纯妥曲珠利在水中的溶解度至少达到了 270mg/L 400mg/L，与文献报道的数据相比，
其溶解度显著提高。
权利要求
一种妥曲珠利可溶性粉的制备方法，其特征在于该方法是以妥曲珠利为主药，聚乙二醇和L-精氨酸为辅料，它们分别占三种物质总重量的百分比为妥曲珠利9.0～11.0％、聚乙二醇60.0～70.0％、余量为L-精氨酸，采用以下工艺制备将聚乙二醇于80～100℃熔化，然后将妥曲珠利溶解于该聚乙二醇中，再加入L-精氨酸搅拌均匀后，将混合物降温使其固化，室温下干燥，粉碎，过筛，即得到妥曲珠利可溶性粉；所述聚乙二醇为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000或聚乙二醇10000。
2. 根据权利要求1所述的妥曲珠利可溶性粉的制备方法，其特征在于所述妥曲珠 利、聚乙二醇和L-精氨酸分别占三种物质总重量的百分比为妥曲珠利10.0%、聚乙二醇 65. 0%和L-精氨酸25. 0%。
3. 根据权利要求1所述的妥曲珠利可溶性粉的制备方法，其特征在于所述聚乙二醇 为聚乙二醇6000、聚乙二醇8000或聚乙二醇10000。
4. 根据权利要求1或3所述的妥曲珠利可溶性粉的制备方法，其特征在于所述聚乙 二醇为聚乙二醇6000。
5. 根据权利要求1所述的妥曲珠利可溶性粉的制备方法，其特征在于是将混合物降温至-io or下使其固化。
全文摘要
本发明公开了一种妥曲珠利可溶性粉的制备方法，该方法是以妥曲珠利为主药，聚乙二醇和L-精氨酸为辅料，按照一定用量配比采用以下工艺制备将聚乙二醇熔化，然后将妥曲珠利溶解于该聚乙二醇中，再加入L-精氨酸搅拌均匀后，将混合物降温使其固化，室温下干燥，粉碎，过筛，即得到妥曲珠利可溶性粉；所述聚乙二醇为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000或聚乙二醇10000。本发明方法简单易行，能显著提高妥曲珠利在水中的溶解度，所得可溶性粉稳定性较好，方便动物的使用且残留低，具有优异的经济效益和社会效益。
文档编号A61K47/16GK101773474SQ20101011617
公开日2010年7月14日 申请日期2010年2月26日 优先权日2010年2月26日
发明者汪敦辉, 王铭宏 申请人:湖北龙翔药业有限公司